Ceftolozane/Tazobactam (Systemic)

Classe del farmaco: Agenti antineoplastici

Utilizzo di Ceftolozane/Tazobactam (Systemic)

Infezioni intra-addominali

Trattamento di infezioni intra-addominali complicate causate da Enterobacter colacae sensibile, EscheriChia coli, Klebsiella oxytoca, K. pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, S constellatus, o S. salivarius; utilizzato in combinazione con metronidazolo.

Infezioni del tratto urinario

Trattamento di infezioni complicate del tratto urinario, inclusa la pielonefrite, causate da E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis o Ps. aeruginosa.

Mettere in relazione i farmaci

Come usare Ceftolozane/Tazobactam (Systemic)

Amministrazione

Somministrare mediante infusione endovenosa.

Somministrazione endovenosa

Non mescolare o aggiungere a soluzioni contenenti altri farmaci.

Ricostituzione

Ricostituire fiale monodose di ceftolozano e tazobactam etichettati come contenenti 1,5 g (ceftolozano 1 g e tazobactam 0,5 g) aggiungendo 10 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili o cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili al flaconcino; agitare delicatamente fino alla dissoluzione del contenuto.

Diluizione

Prima dell'infusione endovenosa, la soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita.

Per preparare la dose indicata, prelevare il volume appropriato di soluzione ricostituita dal flaconcino e aggiungerlo al 100 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% o di destrosio al 5%. (Vedere Tabella 1.) La soluzione deve apparire limpida e da incolore a leggermente gialla.

Tabella 1. Diluizione di ceftolozano e tazobactam ricostituiti1

Dose raccomandata di ceftolozano e tazobactam

Volume da prelevare dalla soluzione ricostituita Flaconcino per ulteriore diluizione

1,5 g (ceftolozano 1 g e tazobactam 0,5 g)

11,4 mL (intero contenuto)

750 mg (ceftolozano 500 mg e tazobactam 250mg)

5,7 ml

375 mg (ceftolozano 250 mg e tazobactam 125 mg)

2,9 ml

150 mg (ceftolozano 100 mg e tazobactam 50 mg)

1,2 ml

Velocità di somministrazione

Somministrare mediante infusione endovenosa nell'arco di 1 ora.

Precauzioni per la dispensazione e il dosaggio e la somministrazione

La FDA ha allertato gli operatori sanitari sul rischio di errori terapeutici con ceftolozano e tazobactam. Si sono verificati errori durante la preparazione delle soluzioni per l'infusione endovenosa, che hanno portato alla somministrazione di un dosaggio errato (in alcuni casi un sovradosaggio del 50%) e sono dovuti a confusione su come viene espresso il dosaggio della combinazione fissa (totale del dosaggio di ciascuno dei 2 principi attivi componenti) e come il dosaggio del farmaco veniva visualizzato sulle etichette delle fiale e sulla confezione di cartone. Per evitare tali errori, le etichette delle fiale e la confezione in cartone sono state riviste per indicare la forza della combinazione fissa come il totale dei 2 componenti attivi.

Tenere presente che il dosaggio di ceftolozano e tazobactam è espresso come totale (somma) del dosaggio di ciascuno dei 2 componenti attivi (cioè dosaggio di ceftolozano più dosaggio di tazobactam). Considerare questa convenzione di dosaggio quando si prescrive, prepara e distribuisce ceftolozano e tazobactam. La FDA esorta gli operatori sanitari e i pazienti a segnalare gli errori terapeutici e gli effetti avversi che coinvolgono il farmaco al programma MedWatch della FDA.

Dosaggio

Disponibile come combinazione fissa contenente un rapporto 2:1 tra ceftolozano e tazobactam .

Componente ceftolozano fornito come ceftolozano solfato (dosaggio di questo componente espresso in termini di ceftolozano); componente di tazobactam fornito come tazobactam sodico (dosaggio di questo componente espresso in termini di tazobactam).

Dosaggio della combinazione fissa di ceftolozano e tazobactam espresso in termini di contenuto totale di ceftolozano e tazobactam.

Ogni flaconcino monodose contiene un totale di 1,5 g (ovvero, 1 g di ceftolozano e 0,5 g di tazobactam).

Adulti

Infezioni intra-addominali IV

1,5 g (ceftolozano 1 g e tazobactam 0,5 g) ogni 8 ore somministrato in associazione con metronidazolo (500 mg IV ogni 8 ore ore).

La durata consigliata del trattamento è di 4-14 giorni. La durata dipende dal sito e dalla gravità dell'infezione e dal progresso clinico e batteriologico del paziente.

Infezioni del tratto urinario IV

1,5 g (ceftolozano 1 g e tazobactam 0,5 g) ogni 8 ore.

Trattamento raccomandato la durata è di 7 giorni. La durata dipende dalla sede e dalla gravità dell'infezione e dal progresso clinico e batteriologico del paziente.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Aggiustamenti della dose non necessari negli adulti con compromissione epatica.

Danno renale

Aggiustare il dosaggio negli adulti con Clcr ≤50 ml/minuto, compresi quelli sottoposti a emodialisi. (Vedere Tabella 2.)

Monitorare la Clcr almeno una volta al giorno nei pazienti con funzionalità renale alterata; aggiustare il dosaggio di conseguenza.

Nei giorni di emodialisi, somministrare la dose il prima possibile dopo la dialisi.

Tabella 2. Dosaggio di ceftolozano e tazobactam per adulti con insufficienza renale1

Clcr stimato (mL/minuto)

Dose consigliata

30–50

750 mg (ceftolozano 500 mg e tazobactam 250 mg) ogni 8 ore

15–29

375 mg (ceftolozano 250 mg e tazobactam 125 mg) ogni 8 ore

Malattia renale allo stadio terminale in emodialisi

Dose di carico singola di 750 mg (ceftolozano 500 mg e tazobactam 250 mg) seguita da una dose di mantenimento di 150 mg (ceftolozano 100 mg e tazobactam 50 mg) ogni 8 ore

Pazienti geriatrici

Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio basati esclusivamente sull'età. Selezionare il dosaggio con cautela e monitorare la funzionalità renale poiché i pazienti geriatrici hanno maggiori probabilità di avere una funzionalità renale ridotta rispetto agli adulti più giovani.

Avvertenze

Controindicazioni
  • Ipersensibilità grave nota al ceftolozano e/o al tazobactam, alla combinazione fissa di piperacillina e tazobactam o ad altri β-lattamici.

    • Avvertenze/Precauzioni

    Reazioni di sensibilità

    Reazioni di ipersensibilità (anafilattiche) gravi e occasionalmente fatali riportate in pazienti in trattamento con antibatterici β-lattamici. Prima di iniziare la terapia, informarsi attentamente sulle precedenti reazioni di ipersensibilità del paziente ad altre cefalosporine, penicilline o altri β-lattamici.

    Usare con cautela nei pazienti allergici alle cefalosporine, penicilline o altri β-lattamici; stabilita sensibilità crociata tra i β-lattamici.

    Se si verifica una reazione anafilattica, interrompere ceftolozano e tazobactam e iniziare una terapia appropriata.

    Efficacia ridotta nei pazienti con insufficienza renale moderata

    In un'analisi di sottogruppi di pazienti con infezioni intra-addominali complicate in uno studio clinico di fase 3, il tasso di guarigione clinica in pazienti con insufficienza renale moderata (Clcr basale di 30-50 ml/minuto) trattati con ceftolozano e tazobactam in associazione con metronidazolo è stato del 47,8% rispetto a un tasso di guarigione clinica dell’85,2% nei soggetti con funzionalità renale normale o solo con insufficienza renale lieve (Clcr ≥ 50 ml/minuto). Una tendenza simile è stata osservata anche in uno studio clinico che ha valutato ceftolozano e tazobactam per le infezioni complicate del tratto urinario.

    Monitorare Clcr almeno una volta al giorno nei pazienti con funzionalità renale alterata; aggiustare il dosaggio di conseguenza. (Vedere Insufficienza renale nella sezione Avvertenze.)

    Superinfezione/Diarrea e colite associate a Clostridium difficile (CDAD)

    Possibile comparsa e crescita eccessiva di batteri o funghi non sensibili. Monitorare attentamente e istituire una terapia adeguata in caso di superinfezione.

    Il trattamento con antinfettivi altera la normale flora del colon e può consentire la crescita eccessiva di Clostridium difficile. Infezione da C. difficile (CDI) e diarrea e colite associate a C. difficile (CDAD; nota anche come diarrea e colite associata agli antibiotici o colite pseudomembranosa) segnalate con quasi tutti gli antinfettivi, inclusi ceftolozano e tazobactam, e possono variare in termini di gravità dalla diarrea lieve alla colite fatale. C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo della CDAD; I ceppi di C. difficile produttori di ipertossine sono associati ad un aumento della morbilità e della mortalità poiché possono essere refrattari agli antinfettivi e può essere necessaria la colectomia.

    Considerare la CDAD se si sviluppa diarrea durante o dopo la terapia e gestire di conseguenza. Ottenere un'accurata anamnesi medica poiché la CDAD può verificarsi anche ≥ 2 mesi dopo l'interruzione della terapia anti-infettiva.

    Se la CDAD viene sospettata o confermata, interrompere gli anti-infettivi non diretti contro C. difficile quando possibile. Avviare un'appropriata terapia di supporto (ad es. gestione dei liquidi e degli elettroliti, integrazione proteica), terapia anti-infettiva diretta contro C. difficile (ad es. metronidazolo, vancomicina) e valutazione chirurgica come clinicamente indicato.

    Selezione e uso di antinfettivi

    Per ridurre lo sviluppo di batteri resistenti ai farmaci e mantenere l'efficacia di ceftolozano, tazobactam e altri antibatterici, utilizzare solo per il trattamento o la prevenzione di infezioni di cui è stata dimostrata o fortemente sospettata l'esistenza causata da batteri sensibili.

    Quando si seleziona o si modifica la terapia antinfettiva, utilizzare i risultati della coltura e dei test di sensibilità in vitro. In assenza di tali dati, considerare l'epidemiologia locale e i modelli di suscettibilità quando si selezionano gli antinfettivi per la terapia empirica.

    Uso di combinazioni fisse

    Considerare precauzioni, controindicazioni e interazioni farmacologiche associate ad entrambi i farmaci nella combinazione fissa. Considerare informazioni cautelative applicabili a popolazioni specifiche (ad esempio, donne incinte o che allattano, individui con insufficienza epatica o renale, pazienti geriatrici) per entrambi i farmaci.

    Quando si prescrive, prepara e distribuisce ceftolozano e tazobactam, considerare quel dosaggio della combinazione fissa è espressa come il totale (somma) del dosaggio di ciascuno dei 2 componenti attivi (cioè dosaggio di ceftolozano più dosaggio di tazobactam). (Vedere Precauzioni per la dispensazione e il dosaggio e la somministrazione in Dosaggio e somministrazione.)

    Popolazioni specifiche

    Gravidanza

    Categoria B.

    Utilizzare durante la gravidanza solo se i potenziali benefici per la donna giustificano i potenziali rischi per il feto.

    Non adeguato e in buona salute studi controllati su donne in gravidanza. Negli animali, nessuna evidenza di tossicità fetale con i dosaggi di ceftolozano o tazobactam testati; ceftolozano associato a diminuzione della risposta uditiva di allarme nei cuccioli maschi di 60 giorni dopo la nascita; tazobactam è associato a una diminuzione del consumo alimentare materno e ad un aumento di peso corporeo alla fine della gestazione e ad un aumento dell'incidenza di nati morti.

    Allattamento

    Non è noto se ceftolozano o tazobactam siano distribuiti nel latte umano.

    Usare con cautela nelle donne che allattano.

    Uso pediatrico

    Sicurezza ed efficacia non stabilite nei pazienti di età <18 anni.

    Uso geriatrico

    Incidenza di effetti avversi maggiore nei pazienti di età ≥65 anni rispetto a quelli più giovani adulti.

    Il tasso di guarigione clinica nei pazienti geriatrici trattati con ceftolozano e tazobactam in associazione con metronidazolo per infezioni intra-addominali complicate è stato del 69% rispetto al tasso di guarigione dell'82,4% nel gruppo di confronto. Differenze nei tassi di guarigione tra il regime di ceftolozano e tazobactam e il regime di confronto non osservate nei pazienti geriatrici con infezioni complicate del tratto urinario.

    Ceftolozano e tazobactam sostanzialmente eliminati dai reni; il rischio di effetti avversi può essere maggiore nei soggetti con funzionalità renale compromessa. Poiché i pazienti geriatrici hanno maggiori probabilità di avere una funzionalità renale ridotta, selezionare il dosaggio con cautela e considerare il monitoraggio della funzionalità renale. Aggiustare il dosaggio nei pazienti geriatrici in base alla funzionalità renale.

    Compromissione epatica

    Ceftolozano e tazobactam non subiscono il metabolismo epatico; Non si prevede che l'insufficienza epatica influenzi la clearance sistemica.

    Danno renale

    Ceftolozano, tazobactam e il metabolita M1 del tazobactam vengono eliminati dai reni.

    Aggiustare il dosaggio negli adulti con insufficienza renale moderata o grave (Clcr ≤50 ml/minuto), compresi quelli sottoposti a emodialisi. Monitorare la Clcr almeno una volta al giorno nei pazienti con funzionalità renale alterata; aggiustare il dosaggio di conseguenza. (Vedere Danno renale in Dosaggio e somministrazione.)

    Effetti avversi comuni

    Effetti gastrointestinali (nausea, diarrea), mal di testa, piressia.

    Quali altri farmaci influenzeranno Ceftolozane/Tazobactam (Systemic)

    Ceftolozano, tazobactam e il metabolita M1 del tazobactam non inibiscono il CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 e non inducono il CYP1A2, 2B6 o 3A4 in vitro. In vitro, ceftolozano, tazobactam e M1 hanno diminuito l’attività degli enzimi CYP1A2 e 2B6 e i livelli di mRNA negli epatociti umani. Ceftolozano, tazobactam e M1 hanno diminuito i livelli di mRNA del CYP3A4 in vitro a concentrazioni plasmatiche sovraterapeutiche; M1 ha ridotto l'attività del CYP3A4 a concentrazioni plasmatiche sovraterapeutiche.

    Tazobactam è un substrato del trasportatore di anioni organici (OAT) 1 e OAT3.

    Tazobactam inibisce OAT1 e OAT3 in vitro; ceftolozano non inibisce OAT1 o OAT3.

    Ceftolozano e tazobactam non sono substrati o inibitori della glicoproteina P (P-gp) o della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP); il tazobactam non è un substrato del trasportatore di cationi organici (OCT) 2.

    Ceftolozano e tazobactam non inibiscono il polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 o 1B3, o OCT1 o OCT2, o la pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP) a concentrazioni plasmatiche terapeutiche.

    Ceftolozano non inibisce la proteina associata alla resistenza multifarmaco (MRP) o l'estrusione multifarmaco e tossina (MATE) 1 o 2-K.

    Le seguenti interazioni farmacologiche sono sulla base di studi che utilizzano ceftolozano e tazobactam, ceftolozano da solo o tazobactam da solo. Quando si utilizzano ceftolozano e tazobactam, considerare le interazioni associate con entrambi i farmaci nella combinazione fissa.

    Farmaci che influenzano o metabolizzano gli enzimi microsomiali epatici

    Inibitori o induttori dell'enzima CYP: interazioni farmacologiche non previste.

    Farmaci che influenzano o influenzano i trasportatori di anioni organici

    Inibitori di OAT1 e/o OAT3: possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di tazobactam.

    Substrati di OAT1 o OAT3: interazioni clinicamente importanti non previsto.

    Farmaci specifici

    Farmaco

    Interazione

    Metronidazolo

    Nessuna evidenza in vitro di effetti antibatterici antagonisti

    Altri antinfettivi (amikacina, aztreonam , daptomicina, levofloxacina, linezolid, meropenem, rifampicina, tigeciclina, vancomicina)

    Nessuna evidenza in vitro di effetti antagonisti

    Probenecid

    Uso concomitante di probenecid (OAT1 /inibitore OAT3) e tazobactam prolunga l'emivita del tazobactam del 71%

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