CycloSPORINE (Systemic)

Classe del farmaco: Agenti antineoplastici

Utilizzo di CycloSPORINE (Systemic)

Allotrapianto renale, epatico e cardiaco

Prevenzione del rigetto dell'allotrapianto in pazienti sottoposti a trapianto di rene, fegato o cuore.

Trattamento del rigetto cronico di allotrapianto in pazienti precedentemente trattati con altri agenti immunosoppressori (ad es. azatioprina).

I produttori affermano che la terapia corticosteroidea deve essere utilizzata in concomitanza con ciclosporina IV e farmaci convenzionali (non modificati) formulazioni orali (Sandimmune) e essere somministrati in concomitanza, almeno inizialmente, con formulazioni orali modificate (Gengraf o Neoral). In alternativa, alcuni medici ritengono che l'uso concomitante di routine di corticosteroidi durante la terapia con ciclosporina non sia necessario e che il loro uso dovrebbe essere riservato ai periodi acuti di rigetto dell'allotrapianto.

Allotrapianto di midollo osseo

Prevenzione della malattia acuta del trapianto contro l'ospite in seguito a trapianto di midollo osseo† [off-label].

È stato utilizzato per il trattamento della malattia del trapianto contro l'ospite acuta, da moderata a grave† [off-label] a seguito di trapianto di midollo osseo.

Artrite reumatoide

Gestione dello stadio attivo dell'artrite reumatoide grave in adulti selezionati che hanno una risposta inadeguata al metotrexato; può essere utilizzato in combinazione con metotrexato in coloro che non rispondono adeguatamente alla monoterapia con metotrexato.

Trattamento dell'artrite reumatoide negli adulti che hanno avuto una risposta insufficiente o non hanno tollerato i FANS† [off-label] e altri DMARD† [off-label].

Psoriasi

Trattamento di adulti immunocompetenti con psoriasi a placche recalcitrante grave (cioè estesa e/o invalidante) che non risponde adeguatamente a ≥1 terapia sistemica (ad es. retinoidi, metotrexato, PUVA) o nei pazienti per i quali altre terapie sistemiche sono controindicate o non possono essere tollerate.

Morbo di Crohn

È stato utilizzato con un certo successo nella gestione della malattia di Crohn infiammatoria refrattaria, fistolizzante e cronicamente attiva† [off-label].

Mettere in relazione i farmaci

Come usare CycloSPORINE (Systemic)

Generale

Pazienti sottoposti a trapianto

  • I pazienti devono essere gestiti utilizzando un centro esperto nell'uso e nell'interpretazione delle concentrazioni di ciclosporina e nella loro applicazione all'aggiustamento del dosaggio; tuttavia, se la gestione con un centro di questo tipo non è possibile, consultare riferimenti specializzati per il monitoraggio generale e le linee guida sul dosaggio.
  • La frequenza del monitoraggio delle concentrazioni di ciclosporina nel sangue dipende in parte dal tempo trascorso trascorso dal trapianto, malattie intercorrenti e farmaci concomitanti. Monitorare le concentrazioni ogni volta che le manifestazioni cliniche suggeriscono che potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.
  • Alcuni medici monitorano frequentemente le concentrazioni di ciclosporina (ad esempio, da 3 o 4 volte alla settimana a ogni giorno) durante il periodo post-trapianto, riducendo il monitoraggio a una volta al mese entro 6-12 mesi dopo il trapianto. (Vedere Monitoraggio delle concentrazioni di ciclosporina nella sezione Avvertenze.)

    • Artrite reumatoide

  • La risposta terapeutica generalmente è evidente dopo 4-8 settimane della terapia con ciclosporina. Se il beneficio non è evidente entro la settimana 16, interrompere il farmaco.
  • Prima di iniziare la terapia con ciclosporina, eseguire un attento esame fisico del paziente, inclusa la misurazione della pressione arteriosa in ≥ 2 occasioni e determinazione di Scr due volte per una linea di base.
  • Monitorare BP e Scr ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di terapia; successivamente, monitorare mensilmente la PA e la Scr nei pazienti stabili. Monitorare sempre la Scr e la pressione arteriosa in seguito a modifiche della terapia concomitante con FANS, o a un aumento del dosaggio o all'inizio di nuovi FANS.
  • Monitorare l'emocromo e la funzionalità epatica almeno una volta al mese nei pazienti che ricevono ciclosporina e metotressato in concomitanza.
  • Esperienza limitata con la terapia a lungo termine con ciclosporina per l'artrite reumatoide. Dopo la sospensione del farmaco, il controllo della malattia solitamente diminuisce entro 4 settimane.

    • Psoriasi

  • Qualche miglioramento nelle manifestazioni cliniche generalmente si osserva dopo 2 settimane. Un controllo soddisfacente e la stabilizzazione della psoriasi possono richiedere 12-16 settimane di terapia.
  • Prima di iniziare la terapia con ciclosporina, eseguire un attento esame dermatologico e fisico del paziente, inclusa la misurazione della pressione arteriosa. in ≥2 occasioni. Ottenere misurazioni basali di Scr (in 2 occasioni), BUN, CBC e concentrazioni sieriche di magnesio, potassio, acido urico e lipidi.
  • Valutare la pressione arteriosa ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di terapia; successivamente, valutare la pressione arteriosa mensilmente nei pazienti stabili o più frequentemente se il dosaggio viene aggiustato.
  • Monitorare Scr e BUN ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di terapia; successivamente, monitorare questi valori mensilmente nei pazienti stabili.
  • Monitorare l'emocromo e le concentrazioni sieriche di magnesio, potassio, acido urico e lipidi ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di terapia; successivamente, monitorare questi valori mensilmente nei pazienti stabili o più frequentemente se il dosaggio viene aggiustato.
  • L'interruzione generalmente provoca una ricaduta entro diverse settimane.

    • Somministrazione

    Somministrare per via orale come formulazioni convenzionali (non modificate) o modificate o mediante infusione endovenosa.

    Somministrazione orale

    Le formulazioni modificate di ciclosporina (Gengraf, Neoral), sia come soluzione che nelle capsule riempite di liquido, hanno una maggiore biodisponibilità orale rispetto alla soluzione orale convenzionale e al liquido -capsule riempite del farmaco (Sandimmune); le formulazioni convenzionali (non modificate) e modificate non sono bioequivalenti. (Vedi Farmacocinetica.) Qualsiasi modifica nella formulazione della ciclosporina deve essere eseguita con cautela e sotto la supervisione di un medico poiché potrebbe essere necessario un aggiustamento del dosaggio.

    Le capsule convenzionali (non modificate) di Sandimmune sono bioequivalenti alla soluzione orale di Sandimmune.

    Le capsule orali modificate di Neoral sono bioequivalenti alla soluzione orale di Neoral. Le capsule orali modificate di Gengraf sono bioequivalenti alla soluzione orale di Gengraf. Le formulazioni orali modificate Neoral e Gengraf sono bioequivalenti tra loro.

    Capsule convenzionali (non modificate) (Sandimmune)

    Somministrare per via orale una volta al giorno secondo un programma coerente per quanto riguarda l'ora del giorno e in relazione ai pasti.

    Capsule modificate (Gengraf e Neoral)

    Somministrare per via orale due volte al giorno secondo un programma coerente per quanto riguarda l'ora del giorno e in relazione ai pasti.

    Soluzione orale convenzionale (non modificata) (Sandimmune)

    Somministrare per via orale una volta al giorno secondo un programma coerente per quanto riguarda l'ora del giorno e in relazione ai pasti.

    Misurare attentamente la dose con la siringa dosatrice graduata fornita dal produttore. Rimuovere il cappuccio protettivo della siringa dosatrice, prelevare la dose prescritta dal flacone e trasferirla in un contenitore di vetro (non di plastica) contenente una bevanda adatta. L'uso di un contenitore di vetro può ridurre al minimo l'aderenza del farmaco alle pareti del contenitore. Non utilizzare contenitori di polistirolo; sono porosi e possono assorbire il farmaco.

    Per aumentare l'appetibilità, mescolare la dose misurata con latte, latte al cioccolato o succo d'arancia, preferibilmente a temperatura ambiente ma non caldo. Evitare cambi frequenti della bevanda diluente. Mescolare bene e somministrare immediatamente. Dopo che è stata somministrata la soluzione diluita iniziale, sciacquare il contenitore con ulteriore diluente (ad esempio succo) e somministrare la miscela rimanente per garantire che sia stata somministrata l'intera dose.

    Dopo l'uso, asciugare l'esterno della siringa dosatrice con un panno pulito e asciutto e rimettere il coperchio protettivo. Non sciacquare la siringa dosatrice con acqua, alcool o altri detergenti. Se è necessario pulire la siringa, lasciarla asciugare completamente prima di riutilizzarla, poiché l'introduzione di acqua nel prodotto causerà una variazione nella dose.

    Soluzione orale modificata (Gengraf e Neoral)

    Somministrare per via orale due volte al giorno secondo un programma coerente per quanto riguarda l’orario della giornata e in relazione ai pasti.

    Preparare e somministrare la soluzione orale modificata Gengraf o Neoral in modo simile alla soluzione orale convenzionale (non modificata); tuttavia, la siringa dosatrice per Gengraf non ha un cappuccio protettivo.

    Per aumentare l'appetibilità, mescolare la dose misurata con succo di arancia o di mela a temperatura ambiente; non utilizzare latte per diluire, poiché la miscela risultante può risultare sgradevole.

    Dopo l'uso della soluzione orale Gengraf, asciugare l'esterno della siringa dosatrice con un panno pulito e conservare la siringa in un luogo pulito e asciutto.

    Somministrazione IV

    Per informazioni sulla compatibilità della soluzione e del farmaco, vedere Compatibilità in Stabilità.

    Riservare la somministrazione IV per i pazienti in cui la somministrazione orale non è tollerata o è controindicata (a causa del rischio di anafilassi con la somministrazione IV).

    Passare i pazienti a una formulazione orale il prima possibile dopo l'intervento chirurgico.

    La ciclosporina concentrata per iniezione deve essere diluita prima dell'infusione endovenosa.

    Diluizione

    Diluire ogni mL del concentrato per iniezione in 20-100 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% o di destrosio al 5% immediatamente prima della somministrazione. (Vedere Parenterale nella sezione Conservazione.)

    Velocità di somministrazione

    Pazienti sottoposti a trapianto: infondere per 2-6 ore.

    Morbo di Crohn: infondere nell'arco di 24 ore.

    Dosaggio

    Individualizzare il dosaggio della ciclosporina.

    Pazienti pediatrici

    Destinatari di trapianto Capsule convenzionali e soluzione orale (Sandimmune) Orale

    Inizialmente, 15 mg/kg somministrati come dose singola 4-12 ore prima del trapianto. Per l'allotrapianto renale possono essere preferiti dosaggi iniziali più bassi (ad esempio 10-14 mg/kg al giorno).

    Dopo l'intervento, continuare la dose iniziale una volta al giorno per 1-2 settimane; quindi, ridurre gradualmente del 5% a settimana (nell'arco di circa 6-8 settimane) fino a un dosaggio di mantenimento di 5-10 mg/kg al giorno. I dosaggi di mantenimento sono stati ridotti gradualmente fino a 3 mg/kg al giorno in pazienti selezionati sottoposti a trapianto renale senza un apparente aumento del tasso di rigetto del trapianto.

    In diversi studi, i pazienti pediatrici hanno richiesto e tollerato dosaggi più elevati.

    Capsule modificate e soluzione orale (Gengraf e Neoral) Orale

    I pazienti appena trapiantati possono ricevere la formulazione orale modificata alla stessa dose iniziale della formulazione orale convenzionale (non modificata).

    Dosaggi iniziali suggeriti (basati su un'indagine del 1994 sui dosaggi medi delle formulazioni convenzionali): 9 mg/kg per i destinatari di allotrapianto renale, 8 mg/kg per i destinatari di allotrapianto epatico e 7 mg/kg per i destinatari di allotrapianto cardiaco somministrati in 2 dosi giornaliere equamente divise. Somministrare la dose iniziale 4-12 ore prima del trapianto o dopo l'intervento.

    Regolare il dosaggio per raggiungere una concentrazione di ciclosporina nel sangue predefinita. Titolare il dosaggio in base alla valutazione clinica del rigetto e della tollerabilità del paziente. Con le formulazioni orali modificate possono essere possibili dosaggi di mantenimento inferiori rispetto alle formulazioni convenzionali (non modificate).

    Conversione da formulazioni orali convenzionali (Sandimmune) a formulazioni orali modificate (Gengraf, Neoral) Orale

    Il dosaggio iniziale della formulazione modificata deve essere lo stesso del dosaggio precedente della formulazione orale convenzionale (non modificata) (1: 1 conversione). Aggiustare il dosaggio per raggiungere concentrazioni ematiche minime simili a quelle ottenute con la formulazione orale convenzionale; tuttavia, il raggiungimento delle concentrazioni terapeutiche minime comporterà una maggiore esposizione (AUC) alla ciclosporina rispetto a quella che si avrebbe con la formulazione orale convenzionale.

    Monitorare le concentrazioni ematiche di ciclosporina ogni 4-7 giorni fino a quando non saranno le stesse della formulazione orale convenzionale (non modificata). Monitorare la sicurezza del paziente determinando Scr e BP ogni 2 settimane per i primi 2 mesi dopo la conversione. Aggiustare il dosaggio se le concentrazioni ematiche minime sono al di fuori dell'intervallo desiderato e/o le misure di sicurezza peggiorano. La titolazione del dosaggio deve essere guidata dalle concentrazioni ematiche minime, dalla tollerabilità e dalla risposta clinica.

    Monitorare attentamente le concentrazioni ematiche di valle dopo la conversione da formulazioni orali convenzionali (non modificate) a formulazioni orali modificate in pazienti con sospetto scarso assorbimento di ciclosporina dalle formulazioni convenzionali. Misurare le concentrazioni ematiche minime in questi pazienti almeno due volte a settimana (una volta al giorno nei pazienti che ricevono >10 mg/kg al giorno) fino a quando la concentrazione ematica minima di ciclosporina viene mantenuta nell'intervallo desiderato, poiché una maggiore biodisponibilità dalle formulazioni orali modificate può comportare concentrazioni minime eccessive. dopo la conversione a questa formulazione. Usare cautela con dosaggi convertizionali >10 mg/kg al giorno.

    Concentrato per iniezione IV

    Inizialmente, 5–6 mg/kg in dose singola 4–12 ore prima del trapianto. Nel postoperatorio, 5-6 mg/kg una volta al giorno finché il paziente non è in grado di tollerare la somministrazione orale. I pazienti pediatrici possono richiedere dosaggi più elevati.

    Nei pazienti che non possono assumere la ciclosporina per via orale, è possibile somministrare il farmaco mediante infusione endovenosa a circa un terzo della dose orale raccomandata.

    Adulti

    Destinatari del trapianto Capsule convenzionali e soluzione orale (Sandimmune) Orale

    Inizialmente, 15 mg/kg somministrati in dose singola 4-12 ore prima del trapianto. Per l'allotrapianto renale possono essere preferiti dosaggi iniziali più bassi (ad esempio 10-14 mg/kg al giorno).

    Dopo l'intervento, continuare la dose iniziale una volta al giorno per 1-2 settimane; quindi, ridurre gradualmente del 5% a settimana (nell'arco di circa 6-8 settimane) fino a un dosaggio di mantenimento di 5-10 mg/kg al giorno. I dosaggi di mantenimento sono stati ridotti gradualmente fino a 3 mg/kg al giorno in pazienti selezionati sottoposti a trapianto renale senza un apparente aumento del tasso di rigetto del trapianto.

    Capsule modificate e soluzione orale (Gengrafand Neoral) Orale

    I pazienti appena trapiantati possono ricevere la formulazione orale modificata alla stessa dose iniziale della formulazione orale convenzionale (non modificata).

    Dosaggi iniziali suggeriti (basati su un'indagine del 1994 sui dosaggi medi delle formulazioni convenzionali): 9 mg/kg per i destinatari di allotrapianto renale, 8 mg/kg per i destinatari di allotrapianto epatico e 7 mg/kg per i destinatari di allotrapianto cardiaco somministrati in 2 dosi giornaliere equamente divise. Somministrare la dose iniziale 4-12 ore prima del trapianto o dopo l'intervento.

    Regolare il dosaggio per raggiungere una concentrazione di ciclosporina nel sangue predefinita. Titolare il dosaggio in base alla valutazione clinica del rigetto e della tollerabilità del paziente. Con le formulazioni orali modificate possono essere possibili dosaggi di mantenimento inferiori rispetto alle formulazioni convenzionali (non modificate).

    Conversione da formulazioni orali convenzionali (Sandimmune) a formulazioni orali modificate (Gengraf, Neoral) Orale

    Il dosaggio iniziale della formulazione orale modificata deve essere lo stesso del dosaggio precedente della formulazione orale convenzionale (non modificata) (1 :1 conversione). Aggiustare il dosaggio per raggiungere concentrazioni ematiche minime simili a quelle ottenute con la formulazione orale convenzionale; tuttavia, il raggiungimento delle concentrazioni terapeutiche minime comporterà una maggiore esposizione (AUC) alla ciclosporina rispetto a quella che si verificherebbe con la formulazione orale convenzionale.

    Monitorare le concentrazioni ematiche di ciclosporina ogni 4-7 giorni fino a quando non saranno le stesse della formulazione orale convenzionale (non modificata). Monitorare la sicurezza del paziente determinando Scr e BP ogni 2 settimane per i primi 2 mesi dopo la conversione. Aggiustare il dosaggio se le concentrazioni ematiche minime sono al di fuori dell'intervallo desiderato e/o le misure di sicurezza peggiorano. La titolazione del dosaggio deve essere guidata dalle concentrazioni ematiche minime, dalla tollerabilità e dalla risposta clinica.

    Monitorare attentamente le concentrazioni ematiche di valle dopo la conversione da formulazioni orali convenzionali (non modificate) a formulazioni orali modificate in pazienti con sospetto scarso assorbimento di ciclosporina dalle formulazioni convenzionali. Misurare le concentrazioni ematiche minime in questi pazienti almeno due volte a settimana (una volta al giorno nei pazienti che ricevono >10 mg/kg al giorno) fino a quando la concentrazione ematica minima di ciclosporina viene mantenuta nell'intervallo desiderato, poiché una maggiore biodisponibilità dalle formulazioni orali modificate può comportare concentrazioni minime eccessive. dopo la conversione a questa formulazione. Usare cautela con dosaggi convertizionali >10 mg/kg al giorno.

    Concentrato per iniezione IV

    Inizialmente, 5–6 mg/kg in dose singola 4–12 ore prima del trapianto. Nel postoperatorio, 5-6 mg/kg una volta al giorno finché il paziente non è in grado di tollerare la somministrazione orale.

    Nei pazienti che non possono assumere la ciclosporina per via orale, è possibile somministrare il farmaco mediante infusione endovenosa a circa un terzo della dose orale raccomandata.

    Capsule modificate per l'artrite reumatoide e soluzione orale (Gengraf e Neoral) Orale

    Inizialmente, 2,5 mg/kg al giorno in 2 dosi frazionate. Se la risposta è insufficiente ma la tolleranza al farmaco è buona (inclusa Scr <30% sopra il basale), è possibile aumentare il dosaggio di 0,5-0,75 mg/kg al giorno dopo 8 settimane e, nuovamente, dopo 12 settimane (massimo 4 mg/kg al giorno) .

    Ridurre il dosaggio del 25–50% per controllare gli effetti avversi che si verificano (ad esempio, ipertensione, anomalie di laboratorio clinicamente importanti). Gestire l’ipertensione persistente riducendo ulteriormente il dosaggio della ciclosporina o utilizzando agenti antipertensivi. Interrompere se gli effetti avversi sono gravi o non rispondono alla riduzione del dosaggio.

    Capsule modificate per la psoriasi e soluzione orale (Gengraf e Neoral) Orale

    Inizialmente, 1,25 mg/kg due volte al giorno. Continuare per ≥4 settimane a meno che non sia impedito da effetti avversi. Se il dosaggio iniziale non produce un miglioramento clinico sostanziale entro 4 settimane, aumentare il dosaggio di circa 0,5 mg/kg al giorno una volta ogni 2 settimane (massimo 4 mg/kg al giorno) in base alla tolleranza e alla risposta del paziente.

    Utilizzare il dosaggio più basso in grado di mantenere una risposta adeguata (non necessariamente la completa eliminazione della psoriasi). Dosaggi <2,5 mg/kg al giorno possono essere ugualmente efficaci.

    Diminuire il dosaggio del 25-50% per controllare gli effetti avversi che si verificano (ad esempio, ipertensione, anomalie dei test di laboratorio clinicamente importanti). Interrompere se gli effetti avversi sono gravi o non rispondono alla riduzione del dosaggio.

    Capsule convenzionali (non modificate) per la malattia di Crohn (Sandimmune) Orale

    Sono stati utilizzati 3,8–8 mg/kg al giorno.

    Concentrato per iniezione IV

    Inizialmente, 4 mg/kg al giorno per circa 2 –Sono stati utilizzati 10 giorni. I pazienti che rispondono al regime endovenoso iniziale possono essere passati alla terapia orale.

    Limiti di prescrizione

    Adulti

    Capsule modificate per artrite reumatoide e soluzione orale (Gengraf e Neoral) Orale

    Massimo 4 mg/kg al giorno.

    Capsule modificate per la psoriasi e soluzione orale (Gengraf e Neoral) Orale

    Massimo 4 mg/kg al giorno.

    Popolazioni speciali

    Danno renale

    Monitorare attentamente la funzionalità renale; possono essere necessari frequenti aggiustamenti del dosaggio.

    Controindicato nei pazienti con artrite reumatoide o psoriasi con funzionalità renale anormale.

    Avvertenze

    Controindicazioni
  • Ipersensibilità nota alla ciclosporina o a qualsiasi ingrediente della formulazione.
  • Pazienti con artrite reumatoide o psoriasi con funzionalità renale anormale, ipertensione non controllata o tumori maligni.
  • Terapia concomitante con metotrexato o altri agenti immunosoppressori, catrame di carbone, PUVA, UVB o altre radiazioni nella gestione della psoriasi.
    • Avvertenze/Precauzioni

    Avvertenze

    Effetti renali

    Possibile nefrotossicità; gli aumenti di BUN e Scr sembrano essere correlati alla dose, possono essere associati a concentrazioni minime elevate del farmaco e solitamente sono reversibili con la sospensione del farmaco.

    Nei pazienti affetti da psoriasi, può verificarsi nefrotossicità ai dosaggi raccomandati, con un rischio crescente all'aumentare del dosaggio e della durata della terapia.

    Il rischio di nefrotossicità può aumentare nei pazienti che ricevono altri agenti potenzialmente nefrotossici . (Vedi Interazioni.)

    Monitorare attentamente la funzionalità renale. Potenziale danno renale strutturale e disfunzione renale permanente in assenza di un adeguato monitoraggio e aggiustamento del dosaggio.

    Valutare attentamente i destinatari di allotrapianto renale che sviluppano un aumento di BUN e Scr prima di aggiustare il dosaggio della ciclosporina; questi aumenti non indicano necessariamente il verificarsi di rigetto d'organo. Se gli aumenti di BUN e Scr sono persistentemente elevati e non rispondono all’aggiustamento del dosaggio della ciclosporina, considerare il passaggio ad un’altra terapia immunosoppressiva. Se si verifica un rigetto grave e intrattabile dell’allotrapianto renale che non risponde alla terapia di salvataggio con corticosteroidi e anticorpi monoclonali, può essere preferibile passare a una terapia immunosoppressiva alternativa o consentire il rigetto e l’asportazione del rene piuttosto che aumentare il dosaggio della ciclosporina a un livello livello eccessivo nel tentativo di invertire l’episodio di rigetto.

    Possibile iperkaliemia (può essere associata ad acidosi metabolica ipercloremica), ipomagnesiemia, diminuzione della concentrazione di bicarbonato sierico e iperuricemia.

    Monitoraggio delle concentrazioni di ciclosporina

    I risultati ottenuti con vari metodi di analisi e fluidi biologici (sangue rispetto a plasma o siero) non sono intercambiabili; consultare i riferimenti specializzati e/o l'etichettatura del produttore del test per le linee guida interpretative.

    Monitorare le concentrazioni minime (predose) di ciclosporina. Standardizzare il tempo di campionamento per ciascun paziente; considerare l'effetto della somministrazione una volta o due volte al giorno e il tempo necessario per il riequilibrio farmacocinetico allo stato stazionario in seguito a modifiche del dosaggio.

    Monitorare periodicamente le concentrazioni di ciclosporina pre-dose nei pazienti che ricevono formulazioni orali convenzionali (non modificate) (capsule o soluzione Sandimmune ), poiché, secondo quanto riferito, l'assorbimento è irregolare durante la terapia a lungo termine.

    Il monitoraggio può essere particolarmente importante nei pazienti sottoposti a trapianto epatico, poiché l'assorbimento del farmaco in questi pazienti può essere irregolare, soprattutto durante le prime settimane successive al trapianto (a causa delle tecniche chirurgiche [ad es., gestione del dotto biliare] o disfunzione epatica indotta chirurgicamente).

    Monitorare regolarmente le concentrazioni nel sangue o nel plasma nei riceventi l'allotrapianto che ricevono le formulazioni orali modificate (Gengraf, Neoral) e periodicamente nei pazienti con artrite reumatoide trattati con queste preparazioni (per evitare tossicità secondaria a elevate concentrazioni di ciclosporina). Negli studi condotti su pazienti affetti da psoriasi, le concentrazioni di ciclosporina non correlavano bene con il miglioramento clinico o gli effetti avversi.

    Monitorare attentamente le concentrazioni di ciclosporina dopo la conversione da formulazioni orali convenzionali (non modificate) a formulazioni modificate. (Vedere Conversione da formulazioni orali convenzionali [Sandimmune] a formulazioni orali modificate [Gengraf, Neoral)] in Dosaggio e somministrazione.)

    Regolare il dosaggio per evitare la tossicità derivante da elevate concentrazioni nel sangue o nel plasma del farmaco o per prevenire il possibile rigetto d'organo derivante da basse concentrazioni.

    Effetti epatici

    Epatotossicità segnalata in pazienti con allotrapianti di rene, cuore o fegato, solitamente durante il primo mese di terapia quando vengono utilizzati dosaggi più elevati. Di solito reversibile dopo la riduzione del dosaggio.

    Linfomi e altre neoplasie

    Possibile aumento dello sviluppo di linfoma.

    Il produttore avverte che, sebbene la ciclosporina debba essere somministrata con corticosteroidi, le formulazioni orali convenzionali (non modificate) del farmaco (Sandimmune) e il concentrato iniettabile non devono essere somministrate in concomitanza con altri agenti immunosoppressori, poiché aumenta il rischio di linfoma può risultare. Tuttavia, i produttori affermano che le formulazioni orali modificate di ciclosporina (Gengraf e Neoral) possono essere somministrate con altri agenti immunosoppressori, sebbene il grado di immunosoppressione prodotto possa comportare un aumento del rischio di linfoma e altre neoplasie.

    Valutare attentamente i pazienti per la presenza di tumori maligni prima di iniziare la terapia con ciclosporina per l'artrite reumatoide, nonché durante il ciclo di trattamento. L'uso concomitante di ciclosporina e altri agenti immunosoppressori può aumentare il rischio di tumori maligni attraverso l'induzione di un'eccessiva immunosoppressione.

    Possibile aumento del rischio di sviluppare tumori maligni della pelle e disturbi linfoproliferativi nei pazienti che ricevono ciclosporina per trattare la psoriasi. Valutare attentamente tali pazienti prima di iniziare la terapia con ciclosporina, così come durante il ciclo di trattamento, per la presenza di tumori maligni; considerare che le placche psoriasiche possono nascondere lesioni maligne. Evitare la terapia concomitante con metotrexato o altri agenti immunosoppressori, catrame di carbone, PUVA, UVB o altre radiazioni, a causa del rischio di eccessiva immunosoppressione e di aumento del rischio di tumori maligni. Limitare l'esposizione alla luce solare o ad altri raggi UV durante la terapia con ciclosporina.

    Complicazioni infettive

    Possibile maggiore suscettibilità alle infezioni.

    Valutare i pazienti affetti da psoriasi per la presenza di infezioni occulte prima e durante la terapia.

    Il produttore avverte che, sebbene la ciclosporina debba essere somministrata con corticosteroidi, le formulazioni orali convenzionali (non modificate) del farmaco (Sandimmune ) e il concentrato iniettabile non devono essere somministrati in concomitanza con altri agenti immunosoppressori, poiché potrebbe verificarsi un aumento della suscettibilità alle infezioni. Tuttavia, i produttori affermano che le formulazioni orali modificate (Gengraf e Neoral) possono essere somministrate con altri immunosoppressori, sebbene il grado di immunosoppressione prodotto possa comportare un aumento della suscettibilità alle infezioni.

    Infezioni virali latenti

    Aumento del rischio di riattivazione di infezioni virali latenti, inclusa la nefropatia associata al virus BK (BKVN). Osservato principalmente nei pazienti sottoposti a trapianto renale (di solito entro il primo anno dopo il trapianto); può provocare una grave disfunzione dell’allotrapianto e/o la perdita dell’innesto. Il rischio sembra essere correlato al grado di immunosoppressione complessiva piuttosto che all’uso di immunosoppressori specifici. Monitorare attentamente i segni di BKVN (ad esempio, deterioramento della funzionalità renale); se si sviluppa la BKVN, istituire un trattamento precoce e prendere in considerazione la riduzione della terapia immunosoppressiva.

    Bioequivalenza delle formulazioni

    Le formulazioni orali modificate di ciclosporina (capsule e soluzione riempite di liquido Gengraf e Neoral) hanno aumentato la biodisponibilità orale rispetto alle formulazioni orali convenzionali (non modificate) (capsule e soluzione riempite di liquido Sandimmune); pertanto, le formulazioni modificate e convenzionali (non modificate) non sono bioequivalenti e non possono essere utilizzate in modo intercambiabile senza un'adeguata supervisione medica. (Vedere Conversione da formulazioni orali convenzionali [Sandimmune] a formulazioni orali modificate [Gengraf, Neoral] in Dosaggio e somministrazione.)

    Per una data concentrazione minima, l'esposizione alla ciclosporina sarà maggiore con i preparati Gengraf e Neoral rispetto a quelli con Preparazioni Sandimmune.

    La conversione dai preparati Gengraf o Neoral a Sandimmune utilizzando un rapporto 1:1 può comportare concentrazioni ematiche inferiori; aumentare il monitoraggio per evitare il rischio di sottodosaggio.

    Effetti ematologici

    Possibile leucopenia, anemia e trombocitopenia.

    Rischio di sviluppare sindrome di trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica (patologicamente simile alla sindrome emolitico uremica); può provocare il fallimento dell'innesto. Le manifestazioni comprendono trombosi del microcircolo renale con trombi piastrinici-fibrinosi che occludono i capillari glomerulari e le arteriole afferenti, anemia emolitica microangiopatica, trombocitopenia e ridotta funzionalità renale. Tali risultati sono generalizzabili ad altri agenti immunosoppressori utilizzati dopo il trapianto. Né la patogenesi né la gestione ottimale sono chiare.

    Effetti sul sistema nervoso centrale

    Potenziale rischio di convulsioni, in particolare se usato in combinazione con corticosteroidi ad alte dosi.

    Encefalopatia, manifestata da disturbi della coscienza, convulsioni, alterazioni visive (ad es. cecità), perdita della funzione motoria, disturbi del movimento e disturbi psichiatrici, descritti in pazienti trattati con ciclosporina; in molti casi tali manifestazioni sono accompagnate da cambiamenti della sostanza bianca. Può essere associato ad elevate concentrazioni ematiche o plasmatiche del farmaco, a terapia concomitante con corticosteroidi ad alte dosi, ipertensione e/o ipomagnesiemia. Può essere reversibile con la sospensione del farmaco o in seguito alla riduzione del dosaggio.

    Edema del disco ottico con possibile compromissione della vista riportato raramente; si è verificato più frequentemente nei riceventi un trapianto.

    Reazioni di sensibilità

    Anafilassi

    Rischio di anafilassi con ciclosporina IV; riserva per i pazienti che non tollerano le formulazioni orali del farmaco.

    Osservare continuamente i pazienti per ≥ 30 minuti dopo l'inizio dell'infusione IV; monitorare attentamente a intervalli frequenti le possibili manifestazioni allergiche. Dovrebbero essere prontamente disponibili attrezzature adeguate per il mantenimento di vie aeree adeguate e altre misure di supporto e agenti per il trattamento delle reazioni anafilattiche (ad es. epinefrina, ossigeno).

    Se si verifica anafilassi, interrompere immediatamente l'infusione endovenosa e somministrare la terapia appropriata (ad esempio, epinefrina, ossigeno) come indicato.

    Precauzioni generali

    Ipertensione

    L'ipertensione da lieve a moderata si verifica in circa il 50% dei pazienti sottoposti a trapianto renale e nella maggior parte dei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco che ricevono il farmaco. Ipertensione riportata in circa il 28% dei pazienti affetti da psoriasi e ipertensione sistolica riportata in circa il 33% dei pazienti con artrite reumatoide che ricevono il farmaco.

    Generalmente si sviluppa entro poche settimane dall'inizio della terapia con ciclosporina e colpisce sia la PAS che la PAD.

    Può rispondere alla riduzione del dosaggio e/o alla terapia antipertensiva, ma la risposta alla terapia antipertensiva può essere variabile. Una pressione diastolica elevata può essere più resistente al trattamento rispetto a una pressione sistolica elevata.

    Controindicato nei pazienti con artrite reumatoide e psoriasi con ipertensione non controllata.

    Sindromi da malassorbimento

    I pazienti con malassorbimento possono avere difficoltà a raggiungere concentrazioni terapeutiche di ciclosporina con formulazioni orali convenzionali (non modificate) (Sandimmune).

    Popolazioni specifiche

    Gravidanza

    Categoria C.

    Allattamento

    Distribuito nel latte; le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con il farmaco.

    Uso pediatrico

    Ad oggi non esistono studi adeguati e controllati; tuttavia, la ciclosporina è stata utilizzata nei bambini di età ≥ 6 mesi senza effetti avversi insoliti. Formulazioni orali modificate (Gengraf e Neoral) utilizzate nei bambini di età ≥ 1 anno.

    Considerare la possibilità che possano verificarsi gravi nefrotossicità, ipertensione e/o convulsioni.

    La sicurezza e l'efficacia della ciclosporina per la gestione dell'artrite reumatoide giovanile o della psoriasi nei bambini di età <18 anni non sono state stabilite.

    Uso geriatrico

    Valutare la funzionalità renale con particolare attenzione, a causa della maggiore frequenza di diminuzione della funzionalità renale osservata nei pazienti geriatrici.

    I pazienti di età ≥ 65 anni avevano maggiori probabilità di sviluppare ipertensione sistolica mentre trattati con ciclosporina per il trattamento dell'artrite reumatoide negli studi clinici e avevano anche maggiori probabilità di avere aumenti della Scr ≥50% rispetto al basale dopo 3-4 mesi di terapia.

    Compromissione renale

    Usare con cautela; valutare la funzionalità renale prima e periodicamente durante la terapia prolungata. Potrebbe essere necessario un aggiustamento del dosaggio in base al grado di compromissione renale.

    Valutare attentamente i pazienti sottoposti a trapianto renale che sviluppano un aumento di BUN e Scr prima di iniziare l'aggiustamento del dosaggio della ciclosporina, poiché questi aumenti non indicano necessariamente il verificarsi di rigetto d'organo.

    Controindicato nei pazienti con artrite reumatoide o psoriasi con funzionalità renale anormale.

    Effetti avversi comuni

    Destinatari di trapianto: insufficienza renale, tremore, irsutismo, ipertensione, iperplasia gengivale.

    Artrite reumatoide: insufficienza renale, ipertensione, mal di testa, disturbi gastrointestinali, irsutismo/ipertricosi.

    Psoriasi: insufficienza renale, mal di testa, ipertensione, ipertrigliceridemia, irsutismo/ipertricosi, parestesia o iperestesia, sintomi simil-influenzali, nausea/vomito, diarrea, disturbi addominali, letargia, dolori muscoloscheletrici o articolari.

    Quali altri farmaci influenzeranno CycloSPORINE (Systemic)

    Ampiamente metabolizzato dal CYP3A.

    Farmaci che influenzano gli enzimi microsomiali epatici

    Inibitori del CYP3A: potenziale interazione farmacocinetica (aumento delle concentrazioni di ciclosporina nel fluido biologico).

    Induttori del CYP3A: potenziale interazione farmacocinetica (diminuzione delle concentrazioni di ciclosporina nel fluido biologico).

    Farmaci nefrotossici

    Potenziamento della disfunzione renale ben documentato; può essere correlato al potenziale nefrotossico del farmaco interagente o all’accumulo di ciclosporina indotto dal farmaco interagente. Usare con cautela.

    Farmaci e alimenti specifici

    Farmaci o alimenti

    Interazione

    Commenti

    ACE inibitori

    Possibile iperkaliemia

    Si consiglia cautela e si raccomanda il controllo delle concentrazioni di potassio

    Allopurinolo

    Aumento delle concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina

    Monitorare la concentrazione di ciclosporina; regolare di conseguenza il dosaggio della ciclosporina

    Amiodarone

    Aumento delle concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina

    Monitorare la concentrazione di ciclosporina; aggiustare di conseguenza il dosaggio della ciclosporina

    Aminoglicosidi (gentamicina, tobramicina)

    Possibili effetti nefrotossici additivi

    Possibile aumento del rischio di necrosi tubulare acuta nei pazienti sottoposti a trapianto renale

    Utilizzare con cautela

    Evitare l'uso concomitante in pazienti sottoposti a trapianto renale allotrapiantato

    Amfotericina B

    Possibili effetti nefrotossici additivi

    Se è necessaria una terapia concomitante, sospendere temporaneamente la ciclosporina fino al raggiungimento del livello di ciclosporina sierica. la concentrazione (determinata dal RIA) è <150 ng/mL; aggiustare di conseguenza il dosaggio successivo

    Bloccanti del recettore dell'angiotensina II

    Possibile iperkaliemia

    Si consiglia cautela e si raccomanda il controllo delle concentrazioni di potassio

    Anticonvulsivanti (carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina)

    Diminuzione delle concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina

    Monitorare la concentrazione di ciclosporina; aggiustare di conseguenza il dosaggio della ciclosporina

    Antifungini, azoli (fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo)

    Aumento delle concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina

    Monitorare attentamente la concentrazione di ciclosporina; aggiustare di conseguenza il dosaggio della ciclosporina

    Bosentan

    Diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina; aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan

    Uso concomitante controindicato

    Bromocriptina

    Aumento delle concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina

    Monitorare la concentrazione di ciclosporina; aggiustare di conseguenza il dosaggio della ciclosporina

    agenti bloccanti i canali del calcio

    Diltiazem, nicardipina, verapamil: aumento delle concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina

    Nifedipina: frequente iperplasia gengivale

    Diltiazem, nicardipina, verapamil: monitorare la concentrazione di ciclosporina; regolare di conseguenza il dosaggio della ciclosporina

    Ciprofloxacina

    Possibili effetti nefrotossici additivi

    Usare con cautela

    Colchicina

    Possibile additivo effetti nefrotossici; aumento delle concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina

    Possibile diminuzione della clearance della colchicina che aumenta il potenziale di aumento della tossicità della colchicina (miopatia, neuropatia)

    Monitorare la concentrazione di ciclosporina; aggiustare di conseguenza il dosaggio della ciclosporina

    Monitorare attentamente la tossicità della colchicina; aggiustare il dosaggio della colchicina o interrompere il farmaco come indicato

    Contraccettivi orali

    Aumento delle concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina

    Monitorare la concentrazione di ciclosporina; adattare di conseguenza il dosaggio della ciclosporina

    Corticosteroidi (metilprednisolone, prednisolone)

    Aumento delle concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina; possibile diminuzione della clearance del prednisolone; convulsioni segnalate con ciclosporina combinata e terapia corticosteroidea ad alte dosi

    Monitorare la concentrazione di ciclosporina; regolare di conseguenza il dosaggio della ciclosporina

    Co-trimossazolo

    Possibili effetti nefrotossici additivi

    Usare con cautela

    Danazolo

    Aumento delle concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina

    Monitorare la concentrazione di ciclosporina; aggiustare di conseguenza il dosaggio della ciclosporina

    Digossina

    Possibile diminuzione del volume di distribuzione e della clearance della digossina; tossicità segnalata da digossina

    Monitorare attentamente la tossicità della digossina; adattare di conseguenza il dosaggio della digossina

    Diuretici, risparmiatori di potassio

    Possibile iperkaliemia

    Uso concomitante non raccomandato

    Derivati ​​dell'acido fibroso

    Possibili effetti nefrotossici additivi

    Usare con cautela

    Succo di pompelmo

    Aumento della biodisponibilità orale della ciclosporina

    Evitare l'uso concomitante

    Antagonisti del recettore H2 dell'istamina (cimetidina, ranitidina)

    Possibili effetti nefrotossici additivi

    Inibitori della proteasi dell'HIV (indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir)

    Possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina

    Evitare l'uso concomitante

    Usare in concomitanza con cautela

    Inibitori della HMG CoA reduttasi (statine) (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina)

    Clearance della statina diminuita; possibile miosite, miolisi o rabdomiolisi

    Ridurre il dosaggio della statina; sospendere o interrompere temporaneamente la terapia con statine nei soggetti con segni/sintomi di miopatia o fattori di rischio che predispongono a grave danno renale secondario a rabdomiolisi

    Imatinib

    Aumento delle concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina

    Monitorare la concentrazione di ciclosporina; aggiustare di conseguenza il dosaggio della ciclosporina

    Agenti immunosoppressori

    Aumento del rischio di linfoma e suscettibilità alle infezioni

    Evitare l'uso concomitante di formulazioni orali convenzionali (non modificate) o del concentrato iniettabile con altri agenti immunosoppressori (ad eccezione dei corticosteroidi)

    Le formulazioni orali modificate (Gengraf, Neoral) possono essere somministrate con altri immunosoppressori, sebbene il grado di immunosoppressione prodotto possa comportare un aumento del rischio di linfoma e altre neoplasie e di suscettibilità alle infezioni

    Pazienti con psoriasi non deve ricevere ciclosporina in concomitanza con altri agenti immunosoppressori poiché potrebbe verificarsi un'eccessiva immunosoppressione

    Macrolidi (azitromicina, claritromicina, eritromicina)

    Aumento delle concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina

    Monitorare la concentrazione di ciclosporina; aggiustare di conseguenza il dosaggio della ciclosporina

    Melfalan

    Possibili effetti nefrotossici additivi

    Usare con cautela

    Metoclopramide

    Aumento plasmatico o concentrazioni ematiche di ciclosporina

    Monitorare la concentrazione di ciclosporina; aggiustare di conseguenza il dosaggio della ciclosporina

    Metotrexato

    Possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di metotrexato e diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di 7-idrossimetotrexato; nessun effetto apparente sulle concentrazioni ematiche di ciclosporina

    Iniziare la ciclosporina allo stesso dosaggio iniziale e intervallo di aggiustamento di quando somministrata da sola

    Generalmente somministrare formulazioni modificate di ciclosporina (Gengraf, Neoral) a ≤3 mg/kg al giorno in pazienti che ricevono metotrexato ≤15 mg a settimana

    Nafcillina

    Diminuzione delle concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina

    Monitorare la concentrazione di ciclosporina; aggiustare di conseguenza il dosaggio della ciclosporina

    NSAIA (diclofenac, naprossene, sulindac)

    Possibili effetti nefrotossici additivi; possibile aumento della pressione arteriosa e/o delle concentrazioni sieriche di potassio

    Aumento dell'AUC del diclofenac

    Monitorare la Scr in seguito a modifica della terapia concomitante con NSAIA (aumento del dosaggio di NSAIA o inizio di un nuovo NSAIA)

    Selezionare il dosaggio di diclofenac al limite inferiore dell'intervallo di dosaggio raccomandato

    Octreotide

    Diminuzione delle concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina

    Monitorare la concentrazione di ciclosporina; aggiustare il dosaggio della ciclosporina di conseguenza

    Orlistat

    Diminuzione dell'assorbimento di ciclosporina

    Evitare l'uso concomitante

    Farmaci risparmiatori o contenenti potassio

    Possibile iperkaliemia

    Si consiglia cautela; si raccomanda il controllo delle concentrazioni di potassio

    Quinupristin/dalfopristin

    Aumento delle concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina

    Monitorare la concentrazione di ciclosporina; adattare di conseguenza il dosaggio della ciclosporina

    Rifabutina

    Possibile aumento del metabolismo della ciclosporina

    Usare con cautela

    Rifampicina

    Diminuire concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina

    Monitorare la concentrazione di ciclosporina; aggiustare di conseguenza il dosaggio della ciclosporina

    St. Erba di San Giovanni

    Marcata diminuzione delle concentrazioni ematiche di ciclosporina, con conseguenti livelli subterapeutici, rigetto degli organi trapiantati e perdita del trapianto

    Evitare l'uso concomitante

    Sirolimus

    Aumento della Scr con terapia concomitante con sirolimus e ciclosporina a dose piena

    Aumento delle concentrazioni ematiche di sirolimus con somministrazione concomitante

    L'aumento della Scr è generalmente reversibile con la riduzione del dosaggio di ciclosporina

    Somministrare sirolimus 4 ore dopo la ciclosporina per ridurre al minimo l'effetto sulle concentrazioni di sirolimus

    Sulfinpirazone

    Diminuzione delle concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina

    Monitorare la concentrazione di ciclosporina; aggiustare di conseguenza il dosaggio della ciclosporina

    Tacrolimus

    Possibili effetti nefrotossici additivi

    Evitare l'uso concomitante

    Terbinafina

    Diminuzione del plasma o concentrazioni ematiche di ciclosporina

    Monitorare la concentrazione di ciclosporina; aggiustare il dosaggio della ciclosporina di conseguenza

    Ticlopidina

    Diminuzione delle concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina

    Monitorare la concentrazione di ciclosporina; aggiustare di conseguenza il dosaggio della ciclosporina

    Vaccini

    Possibile diminuzione della risposta immunitaria alla vaccinazione

    Evitare la somministrazione di vaccini vivi durante la terapia con ciclosporina

    Vancomicina

    Possibili effetti nefrotossici additivi

    Usare con cautela

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