Elexacaftor, Tezacaftor, And Ivacaftor

Marchi: Trikafta
Classe del farmaco: Agenti antineoplastici

Utilizzo di Elexacaftor, Tezacaftor, And Ivacaftor

Fibrosi cistica

Terapia di combinazione Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor: trattamento della fibrosi cistica in pazienti di età ≥ 6 anni che hanno almeno una mUTAzione F508del nel gene CFTR o che hanno almeno una mutazione nel gene CFTR il gene CFTR che risponde al regime farmacologico di combinazione sulla base di dati in vitro.

Designato farmaco orfano dalla FDA per questo uso.

Se il genotipo del paziente è sconosciuto, utilizzare il test di mutazione della fibrosi cistica approvato dalla FDA per confermare la presenza di almeno una mutazione F508del o una mutazione che è reattivo sulla base dei dati in vitro.

Esistono diverse terapie approvate per specifiche sottopopolazioni di pazienti con fibrosi cistica; tuttavia, l’effetto del trattamento in alcune mutazioni (ad esempio F508del omozigote) è modesto. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor fornisce una nuova opzione terapeutica per i pazienti con mutazioni non coperte da altri modulatori CFTR approvati.

Le linee guida polmonari della Cystic Fibrosis Foundation del 2018 affrontano specificamente l'uso dei modulatori CFTR nei pazienti affetti da fibrosi cistica. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor è stato approvato dopo la pubblicazione della linea guida e pertanto non viene affrontato.

Mettere in relazione i farmaci

Come usare Elexacaftor, Tezacaftor, And Ivacaftor

Generale

Screening pretrattamento

  • Ottenere un esame oftalmologico di base nei pazienti pediatrici.
  • Ottenere test di funzionalità epatica prima di iniziare la terapia.

    • Monitoraggio del paziente

  • Eseguire esami oftalmologici di follow-up nei pazienti pediatrici.
  • Monitorare i test di funzionalità epatica ogni 3 mesi durante i primi anno di terapia e successivamente ogni anno.

    • Somministrazione

    Somministrazione orale

    Somministrare per via orale con alimenti contenenti grassi (ad es. uova , formaggio, noci, latte intero, carne, cibi preparati con burro o oli) per aumentare l'assorbimento sistemico del farmaco.

    Deglutire le compresse intere.

    Se una dose di elexacaftor/tezacaftor /ivacaftor viene saltata la terapia di associazione per ≤ 6 ore, la dose deve essere assunta non appena se ne ricorda e si deve riprendere lo schema posologico originale.

    Se si salta una dose mattutina per > 6 ore, il la dose deve essere assunta il prima possibile e la dose serale di ivacaftor in singola entità deve essere omessa; la dose mattutina in combinazione fissa del giorno successivo deve essere assunta all'orario regolarmente programmato.

    Se si salta una dose serale di ivacaftor a entità singola entro >6 ore, la dose serale deve essere omessa e il La dose di combinazione fissa del mattino successivo deve essere assunta all'orario regolarmente programmato.

    Non assumere le dosi del mattino e della sera allo stesso tempo.

    Dosaggio

    Disponibile come kit composto da 4 blister settimanali da 14 compresse contenenti compresse a combinazione fissa di elexacaftor 100 mg, tezacaftor 50 mg e ivacaftor 75 mg confezionati insieme a 7 compresse contenenti 150 mg di ivacaftor a entità singola.

    Disponibile anche come kit composto da 4 blister settimanali da 14 compresse contenenti compresse in combinazione fissa di elexacaftor 50 mg, tezacaftor 25 mg e ivacaftor 37,5 mg confezionati insieme a 7 compresse contenenti 75 mg di ivacaftor a entità singola.

    Pazienti pediatrici

    Fibrosi cistica orale

    Bambini da 6 a <12 anni di età: il dosaggio raccomandato è basato sul peso. Per i pazienti < 30 kg, la dose raccomandata è elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg (somministrate come 2 compresse a combinazione fissa contenenti ciascuna elexacaftor 50 mg, tezacaftor 25 mg e ivacaftor 37,5 mg) una volta al giorno al mattino e ivacaftor 75 mg (somministrati come compressa singola) una volta al giorno la sera a circa 12 ore di distanza. Per i pazienti di peso ≥ 30 kg, la dose raccomandata è la stessa per i bambini di età ≥ 12 anni e per gli adulti.

    Bambini di età ≥ 12 anni: Elexacaftor 200 mg/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg (somministrati in 2 compresse a combinazione fissa contenenti ciascuna elexacaftor 100 mg, tezacaftor 50 mg e ivacaftor 75 mg) una volta al giorno al mattino e ivacaftor 150 mg (somministrato come compressa singola) una volta al giorno alla sera a circa 12 ore di distanza.

    È necessario un aggiustamento della dose in caso di uso concomitante con inibitori moderati o forti del CYP3A. (Vedere Farmaci che influenzano o metabolizzano gli enzimi microsomiali epatici nella sezione Interazioni.)

    Adulti

    Fibrosi cistica orale

    Elexacaftor 200 mg/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg (somministrato in 2 combinazioni fisse compresse contenenti ciascuna elexacaftor 100 mg, tezacaftor 50 mg e ivacaftor 75 mg) una volta al giorno al mattino e ivacaftor 150 mg (somministrato come compressa singola) una volta al giorno alla sera a circa 12 ore di distanza.

    Aggiustamento della dose necessario quando usato in concomitanza con inibitori moderati o forti del CYP3A. (Vedere Farmaci che influenzano o metabolizzano gli enzimi microsomiali epatici nella sezione Interazioni.)

    Popolazioni speciali

    Compromissione epatica

    Compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A): Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

    Compromissione epatica moderata (classe Child-Pugh B): usare con cautela a un dosaggio ridotto di 2 compresse a combinazione fissa al mattino il giorno 1 e una compressa a combinazione fissa al mattino. mattina del giorno 2; continuare la somministrazione con 2 compresse di elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor e una compressa di ivacaftor a giorni alterni al mattino. Non somministrare la dose serale di ivacaftor a tali pazienti.

    Compromissione epatica grave (classe Child-Pugh C): uso non raccomandato.

    Compromissione renale

    Danno renale da lieve a moderato: aggiustamento del dosaggio non necessario.

    Danno renale grave (eGFR <30 mL/minuto per 1,73 m2) o malattia renale allo stadio terminale (ESRD): si consiglia cautela.

    Pazienti geriatrici

    Al momento non esistono raccomandazioni specifiche sul dosaggio.

    Avvertenze

    Controindicazioni
  • Dichiarazioni del produttore: nessuna nota.
    • Avvertenze/Precauzioni

    Effetti epatici

    Concentrazioni elevate di aminotransferasi (ALT o AST) e bilirubina riportate.

    Valutare le concentrazioni sieriche di ALT, AST e bilirubina prima di iniziare la terapia, ogni 3 mesi durante il primo anno di terapia e successivamente ogni anno. Nei pazienti con anamnesi di malattia epatobiliare o aumento dei test di funzionalità epatica, prendere in considerazione un monitoraggio più frequente.

    Interrompere la terapia nei pazienti con aumenti di ALT o AST >5 volte l'ULN o in quelli con aumenti di ALT o AST >3 volte l'ULN quando associato a concentrazioni elevate di bilirubina > 2 volte l'ULN; monitorare attentamente i pazienti fino alla risoluzione delle anomalie. Una volta risolto l'aumento dei test di funzionalità epatica, considerare i benefici e i rischi della ripresa della terapia.

    Interazioni con induttori del CYP3A

    L'uso concomitante di elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor e potenti induttori del CYP3A (ad es. rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) diminuisce sostanzialmente esposizione sistemica a ivacaftor e può ridurre l’esposizione a elexacaftor e tezacaftor; una diminuzione delle esposizioni può ridurre l’efficacia terapeutica. L'uso concomitante con potenti induttori del CYP3A non è raccomandato.

    Interazioni con inibitori del CYP3A

    L'uso concomitante di elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor e inibitori forti o moderati del CYP3A (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, claritromicina, fluconazolo, eritromicina) aumenta l'esposizione sistemica di elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor. Ridurre il dosaggio di elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor quando usato in concomitanza con inibitori moderati o forti del CYP3A.

    Effetti oculari

    Opacità del cristallino oculare (di natura non congenita) segnalate in pazienti pediatrici che ricevevano regimi farmacologici contenenti ivacaftor. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (ad es. uso di corticosteroidi, esposizione a radiazioni), non è possibile escludere un possibile rischio attribuibile alla terapia con ivacaftor. Esami oftalmologici di base e di follow-up raccomandati nei pazienti pediatrici.

    Popolazioni specifiche

    Gravidanza

    Dati disponibili limitati riguardanti l'uso della terapia di combinazione elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor o dei suoi singoli componenti nelle donne in gravidanza. Evidenza di teratogenicità o effetti avversi sullo sviluppo fetale non osservati negli animali trattati con elexacaftor, tezacaftor o ivacaftor. Non sono disponibili dati sugli animali con l’uso concomitante di elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor. Trasferimento placentare di singoli componenti osservato negli animali.

    Allattamento

    Distribuito nel latte dei ratti; non è noto se sia distribuito nel latte umano. Considerare i benefici per lo sviluppo e la salute derivanti dall’allattamento al seno e l’importanza clinica della terapia per la donna al momento di decidere se usare cautela o interrompere l’allattamento. Effetti di elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor sui lattanti o sulla produzione di latte non noti.

    Uso pediatrico

    La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite nei pazienti pediatrici <6 anni di età.

    Uso geriatrico

    Gli studi clinici hanno dimostrato non includere pazienti di età ≥65 anni.

    Compromissione epatica

    Compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A): aggiustamento della dose non necessario. Monitorare attentamente i test di funzionalità epatica.

    Compromissione epatica moderata (classe Child-Pugh B): esposizione aumentata; utilizzare con cautela e a dosaggio ridotto dopo aver valutato i rischi e i benefici della terapia. Monitorare attentamente i test di funzionalità epatica. In uno studio clinico su 11 soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B), un soggetto ha sviluppato aumenti della bilirubina totale e diretta >2 volte l'ULN e un soggetto ha sviluppato un aumento della bilirubina diretta >4,5 volte l'ULN.

    Compromissione epatica grave (Child-Pugh classe C): effetto sulla farmacocinetica non studiato, ma è previsto un aumento dell'esposizione. Uso non raccomandato.

    Danno renale

    Danno renale lieve o moderato: aggiustamento del dosaggio non necessario.

    Danno renale grave (eGFR <30 mL/minuto per 1,73 m2) o ESRD: usare con cautela.

    Disfunzione polmonare grave

    La sicurezza e l'efficacia in 18 pazienti con FEV1 al basale <40% del previsto che ricevevano la terapia di combinazione elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in uno dei principali studi sull'efficacia erano paragonabili alla popolazione complessiva dello studio.

    p>Effetti avversi comuni

    Effetti avversi che si verificano in ≥ 5% dei pazienti: mal di testa, infezione del tratto respiratorio superiore, dolore addominale, diarrea, eruzione cutanea, aumento delle concentrazioni di ALT, congestione nasale, aumento delle concentrazioni di CK, aumento delle concentrazioni di AST, rinorrea, rinite, influenza, sinusite, aumento delle concentrazioni di bilirubina.

    Quali altri farmaci influenzeranno Elexacaftor, Tezacaftor, And Ivacaftor

    Elexacaftor è un substrato degli isoenzimi CYP3A (ad es. CYP3A4, 3A5) e del trasporto della glicoproteina P (P-gp). In vitro, elexacaftor ha mostrato un basso potenziale di inibizione del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 e P-gp. In vitro, elexacaftor e il suo metabolita M23 inibiscono l'assorbimento del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 e 1B3.

    Tezacaftor è un substrato degli isoenzimi CYP3A (ad es. CYP3A4, 3A5), trasporto P-gp, proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) e OATP1B1. In vitro, tezacaftor ha mostrato un basso potenziale di inibizione di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, P-gp, BCRP, trasportatore di cationi organici (OCT) 2, trasportatore di anioni organici (OAT) 1 e OAT3.

    Ivacaftor è un substrato sensibile del CYP3A (ad es. CYP3A4, 3A5). In vitro, ivacaftor ha dimostrato di poter inibire il CYP3A e la P-gp e può anche inibire il CYP2C8 e il CYP2C9.

    Farmaci che influenzano o metabolizzano gli enzimi microsomiali epatici

    Forti inibitori del CYP3A (ad es. , claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, telitromicina, voriconazolo): possibile aumento dell'esposizione a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor. Si consiglia un dosaggio ridotto. Somministrare la dose appropriata di combinazione fissa di elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (come 2 compresse di combinazione fissa) una volta al giorno al mattino due volte a settimana (a circa 3-4 giorni di distanza). Non somministrare la dose serale di ivacaftor a entità singola.

    Inibitori moderati del CYP3A (ad es. fluconazolo, eritromicina): possibile aumento dell'esposizione a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor. Si consiglia un dosaggio ridotto. Somministrare la dose appropriata di combinazione fissa di elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (come 2 compresse di combinazione fissa) una volta al giorno al mattino il giorno 1 e la dose appropriata di ivacaftor (somministrata come compressa singola) una volta al giorno al mattino il giorno 2 ; successivamente, continuare la somministrazione con 2 compresse di elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor e una compressa di ivacaftor a giorni alterni. Non somministrare la dose serale di ivacaftor a entità singola.

    Forti induttori del CYP3A: possibile diminuzione dell'esposizione a ivacaftor; prevista una diminuzione dell’esposizione a elexacaftor e tezacaftor. Uso concomitante non raccomandato.

    Farmaci influenzati dal trasporto della glicoproteina P

    Substrati della P-gp: possibile aumento dell'esposizione, effetto terapeutico prolungato o aumento del rischio di effetti avversi del farmaco substrato. Utilizzare substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto in concomitanza con cautela; monitorare i pazienti in modo appropriato.

    Farmaci influenzati dal polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 e 1B3

    Substrati di OATP1B1 e 1B3: possibile aumento dell'esposizione, effetto terapeutico prolungato o aumento del rischio di effetti avversi di il farmaco substrato. Usare substrati di questi trasportatori in concomitanza con cautela; monitorare i pazienti in modo appropriato.

    Farmaci specifici

    Farmaco

    Interazione

    Commenti

    Anticonvulsivanti (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina)

    Possibile diminuzione dell'esposizione a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor e ridotta efficacia di elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

    Uso concomitante non raccomandato

    Agenti antidiabetici, sulfoniluree (Glimepiride, Glipizide, gliburide, Nateglinide, repaglinide)

    Possibile aumento dell'esposizione a glimepiride, glipizide, gliburide, nateglinide, repaglinide

    Usare in concomitanza con cautela e monitorare i pazienti in modo appropriato

    Antifungini, azoli (fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo)

    Itraconazolo: l'uso concomitante con tezacaftor/ivacaftor comporta Le AUC di tezacaftor e ivacaftor sono aumentate rispettivamente di 4 e 15,6 volte; l'uso concomitante con dosi singole di elexacaftor e tezacaftor ha aumentato le AUC di elexacaftor e tezacaftor rispettivamente di 2,8 e da 4 a 4,5 volte

    Ketoconazolo: l'uso concomitante con una singola dose di ivacaftor da 150 mg ha prodotto risultati di 8,5 -aumento dell'AUC di ivacaftor

    Fluconazolo: l'uso concomitante con ivacaftor determina un aumento dell'AUC di ivacaftor di 2,9 volte; l'uso concomitante con elexacaftor e tezacaftor può aumentare l'AUC di elexacaftor e tezacaftor rispettivamente da 1,9 a 2,3 e 2,1 volte

    Itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo: raccomandato un dosaggio ridotto di elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor ( Vedere Farmaci che influenzano o metabolizzano gli enzimi microsomiali epatici nella sezione Interazioni.)

    Agenti antinfettivi, macrolidi (claritromicina, eritromicina)

    Possibile aumento dell'esposizione a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor

    Claritromicina, eritromicina, telitromicina: si raccomanda un dosaggio ridotto di elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (vedere Farmaci che influenzano o metabolizzano gli enzimi microsomiali epatici nella sezione Interazioni.)

    Agenti antilipemici, idrossimetilglutaril-CoA (HMG-CoA) ) inibitori della reduttasi (ad esempio statine)

    Possibile aumento dell'esposizione alle statine

    Usare in concomitanza con cautela e monitorare i pazienti in modo appropriato

    Antimicobatterici (rifabutina, rifampicina)

    Rifabutina: possibile diminuzione dell'esposizione a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor e ridotta efficacia di elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

    Rifampicina: è prevista una diminuzione dell'esposizione a ivacaftor dell'89% e una diminuzione dell'esposizione a elexacaftor e tezacaftor; possibile riduzione dell'efficacia di elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

    Uso concomitante non raccomandato

    Ciprofloxacina

    Non si prevede alcun effetto clinicamente importante sulle esposizioni a elexacaftor, tezacaftor o ivacaftor

    Aggiustamento del dosaggio non necessario

    Digossina

    Aumento dell'esposizione alla digossina; possibile effetto terapeutico prolungato della digossina o aumento del rischio di effetti avversi associati alla digossina

    Usare in concomitanza con cautela e monitorare adeguatamente

    Estrogeni e progestinici

    Etinilestradiolo e levonorgestrel : Nessun effetto sostanziale sull'esposizione all'etinilestradiolo o al levonorgestrel

    Contraccettivi ormonali: non si prevede che l'uso concomitante influenzi l'efficacia dei contraccettivi ormonali

    I contraccettivi ormonali concomitanti possono avere un ruolo nell'eruzione cutanea associata alla terapia con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

    Considerare l'interruzione di elexacaftor /tezacaftor/ivacaftor in pazienti che assumono contraccettivi ormonali che sviluppano un'eruzione cutanea; una volta risolta l’eruzione cutanea, considerare la ripresa del trattamento con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor senza il contraccettivo ormonale; se l'eruzione cutanea non si ripresenta, considerare la ripresa del contraccettivo ormonale

    Pompelmo o succo di pompelmo

    Possibile aumento dell'esposizione a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor

    Evitare l'uso concomitante

    Immunosoppressori (ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus)

    Possibile aumento dell'esposizione agli immunosoppressori, effetto terapeutico prolungato o aumento del rischio di effetti avversi associati agli immunosoppressori

    Utilizzare in concomitanza con cautela ; monitorare i pazienti in modo appropriato

    St. Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

    Possibile diminuzione dell'esposizione a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor e ridotta efficacia di elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

    Uso concomitante non raccomandato

    Warfarin

    Possibile aumento di warfarin esposizione

    Monitora l'INR e aggiusta la dose di warfarin se necessario

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