Entrectinib (Systemic)

Marchi: Rozlytrek
Classe del farmaco: Agenti antineoplastici

Utilizzo di Entrectinib (Systemic)

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Trattamento del NSCLC metastatico ROS-positivo (basato su un tasso di risposta obiettiva del 78% in una coorte di pazienti con ROS-1-positivo localmente NSCLC avanzato o metastatico).

Designato farmaco orfano dalla FDA per il trattamento del NSCLC positivo per TrkA, positivo per TrkB, positivo per TrkC, positivo per ROS-1 e positivo per ALK.

Conferma di ROS Prima di iniziare la terapia è necessaria una fusione -1 mediante un test approvato dalla FDA. Negli studi clinici, la presenza della fusione ROS-1 è stata determinata mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH) o sequenziamento di nuova generazione (NGS).

Tumori solidi con fusione genica del recettore neurotrofico tirosina chinasi (NTRK)

Trattamento di tumori solidi che ospitano una fusione genetica NTRK (senza una mutazione acquisita nota per la resistenza) in pazienti con malattia metastatica o che potrebbero manifestare grave morbilità dopo resezione chirurgica e la cui malattia è progredita dopo una precedente terapia o coloro che non sono candidati ad altre opzioni di trattamento.

Approvazione accelerata in base al tasso di risposta oggettiva e alla durata della risposta. Il proseguimento dell'approvazione può essere subordinato alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

Designato farmaco orfano dalla FDA per il trattamento di tumori solidi che ospitano la fusione del gene NTRK.

Conferma della fusione NTRK con un test approvato dalla FDA è necessario prima di iniziare la terapia. Negli studi clinici, la presenza dello stato di fusione NTRK è stata determinata mediante NGS o altri test basati sugli acidi nucleici.

Mettere in relazione i farmaci

Come usare Entrectinib (Systemic)

Generale

Screening pretrattamento

  • Confermare la presenza di fusione ROS-1 con un test approvato dalla FDA in pazienti con NSCLC metastatico prima dell'inizio della terapia.
  • Confermare la presenza di fusione NTRK con un test FDA- test approvato prima dell'inizio della terapia per il trattamento di tumori solidi localmente avanzati o metastatici.
  • LVEF in pazienti con sintomi o fattori di rischio noti per insufficienza cardiaca.
  • Livelli di acido urico nel siero.
  • Intervallo QT e concentrazioni di elettroliti nel siero.
  • Verificare stato di gravidanza nelle donne potenzialmente riproduttive.

    • Monitoraggio del paziente

  • Monitoraggio di segni e sintomi di insufficienza cardiaca (ad es. dispnea , edema).
  • Monitorare i test di funzionalità epatica (ad es. ALT, AST) ogni 2 settimane durante il primo mese di terapia, successivamente mensilmente e come clinicamente indicato.

  • Valutare periodicamente i livelli sierici di acido urico durante la terapia.
  • Monitorare segni e sintomi di iperuricemia.
  • Monitorare periodicamente l'intervallo QT e le concentrazioni di elettroliti sierici durante la terapia. Può essere necessario un monitoraggio più frequente nei pazienti con preesistente prolungamento dell'intervallo QTc o fattori di rischio per lo sviluppo di un prolungamento dell'intervallo QTc (ad es. sindrome del QT lungo, bradiaritmia clinicamente importante, insufficienza cardiaca grave o non controllata, anomalie elettrolitiche, uso concomitante di farmaci noti per prolungare intervallo QT).

    • Precauzioni per la dispensazione e la somministrazione

  • Sulla base dell'Institute for Safe Medication Practices (ISMP), entrectinib è un farmaco ad alto rischio che presenta un rischio maggiore di causare danni significativi al paziente se utilizzato per errore.

    • Somministrazione

    Somministrazione orale

    Somministrare per via orale una volta al giorno indipendentemente dal cibo.

    Deglutire le capsule intere; non aprire, frantumare, masticare o sciogliere.

    Dosaggio

    Pazienti pediatrici

    Tumori solidi con fusione orale NTRK

    Adolescenti di età ≥12 anni con superficie corporea area (BSA) >1,5 m2: 600 mg una volta al giorno. Se non è possibile evitare l’uso concomitante con inibitori moderati o potenti del CYP3A, aggiustare il dosaggio di entrectinib.

    Adolescenti di età ≥12 anni con BSA di 1,11–1,5 m2: 500 mg una volta al giorno.

    Adolescenti di età ≥12 anni con BSA di 0,91–1,1 m2: 400 mg una volta ogni giorno.

    Continuare la terapia fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

    Modifica del dosaggio in caso di tossicità orale

    Possono essere necessarie l'interruzione temporanea della terapia, la riduzione del dosaggio e/o l'interruzione permanente del farmaco ( vedere la tabella 2). Quando è necessaria una modifica della dose nei pazienti pediatrici, ridurre il dosaggio di entrectinib come descritto.

    Tabella 1: Riduzione della dose per la tossicità di Entrectinib nei pazienti pediatrici

    Livello di riduzione della dose

    Dosaggio raccomandato in pazienti pediatrici di età ≥12 anni con BSA >1,5 m2

    Dosaggio raccomandato in pazienti pediatrici di età ≥12 anni con BSA da 1,11 a 1,5 m2

    Dose raccomandata in pazienti pediatrici di età ≥12 anni con BSA da 0,91 a 1,1 m2

    Prima riduzione della dose

    400 mg una volta al giorno

    400 mg una volta al giorno

    300 mg una volta al giorno

    Seconda riduzione della dose

    200 mg una volta al giorno

    200 mg una volta al giorno

    200 mg una volta al giorno

    Modifiche successive

    Interrompere definitivamente la terapia

    Interrompere permanentemente la terapia

    Interrompere permanentemente la terapia

    Se si verifica una reazione avversa, modificare il trattamento di conseguenza (vedere Tabella 2).

    Tabella 2. Modifica del dosaggio per la tossicità di Entrectinib

    Reazione avversa e gravità

    Modifica

    Insufficienza cardiaca

    Grado 2 o 3

    Sospendere la terapia; quando la tossicità si risolve al grado 1 o inferiore, riprendere a dosaggio ridotto

    Grado 4

    Interrompere definitivamente la terapia

    Effetti sul sistema nervoso centrale

    Grado 2 (intollerabile)

    Sospendere la terapia; quando la tossicità ritorna al basale o al grado 1 o inferiore, riprendere allo stesso dosaggio o a un dosaggio ridotto

    Grado 3

    Sospendere la terapia; quando la tossicità ritorna al basale o al grado 1 o inferiore, riprendere a dosaggio ridotto

    Grado 4

    Interrompere definitivamente la terapia

    Epatotossicità

    Grado 3

    Sospendere la terapia. Se la tossicità ritorna al basale o al grado 1 o inferiore entro 4 settimane, riprendere allo stesso dosaggio; se la tossicità non si risolve entro 4 settimane, interrompere definitivamente la terapia

    Riprendere a una dose ridotta per eventi ricorrenti di grado 3 che si risolvono entro 4 settimane

    Grado 4

    Sospendere la terapia. Se la tossicità ritorna al basale o al grado 1 o meno entro 4 settimane, riprendere a dosaggio ridotto; se la tossicità non si risolve entro 4 settimane, interrompere definitivamente la terapia

    Interrompere permanentemente la terapia per eventi ricorrenti di grado 4

    Concentrazioni di ALT o AST elevate >3 volte l'ULN con concomitanti concentrazioni di bilirubina totale > 1,5 volte l'ULN in assenza di colestasi o emolisi

    Interrompere definitivamente la terapia

    Iperuricemia

    Sintomatico

    Sospendere la terapia e iniziare una terapia ipouricemica; quando la tossicità migliora, riprendere allo stesso dosaggio o a un dosaggio ridotto

    Grado 4

    Sospendere la terapia e iniziare una terapia per ridurre l'uricemia; quando la tossicità migliora, riprendere con la stessa dose o con una dose ridotta

    Prolungamento dell'intervallo QT

    Intervallo QTc >500 msec

    Se altra eziologia se è presente un prolungamento dell’intervallo QT: sospendere la terapia e correggere altre cause di prolungamento dell’intervallo QT; riprendere allo stesso dosaggio quando la tossicità ritorna al basale

    Se non è presente altra eziologia di prolungamento dell'intervallo QT: sospendere la terapia; riprendere a dosaggio ridotto quando la tossicità ritorna al basale

    Torsioni di punta, tachicardia ventricolare polimorfica o segni e/o sintomi di aritmia grave

    Interrompere definitivamente la terapia

    Disturbi visivi

    Nuovi sintomi visivi, inclusi cambiamenti che interferiscono con le attività della vita quotidiana

    Sospendere la terapia; quando la tossicità migliora o si stabilizza, riprendere allo stesso dosaggio o a un dosaggio ridotto

    Grado 2 o superiore

    Sospendere la terapia; quando la tossicità migliora o si stabilizza, riprendere al dosaggio uguale o ridotto

    Tossicità ematologica

    Anemia o neutropenia di grado 3 o 4

    Sospendere terapia; quando la tossicità migliora al grado 2 o inferiore, riprendere al dosaggio uguale o ridotto

    Altra tossicità

    Grado 3 o 4 (clinicamente significativo)

    Sospendere la terapia; se la tossicità ritorna al basale o al grado 1 entro 4 settimane, riprendere allo stesso dosaggio o a un dosaggio ridotto; se la tossicità non si risolve entro 4 settimane, interrompere definitivamente la terapia

    Interrompere permanentemente per eventi ricorrenti di grado 4

    Adulti

    NSCLC Orale

    600 mg una volta al giorno. Continuare la terapia fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

    Se non è possibile evitare l'uso concomitante con inibitori moderati o potenti del CYP3A, aggiustare il dosaggio di entrectinib.

    Tumori solidi con NTRK Fusion Oral

    600 mg una volta al giorno. Continuare la terapia fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

    Se non è possibile evitare l'uso concomitante con inibitori moderati o potenti del CYP3A, aggiustare il dosaggio di entrectinib.

    Modifica della dose per tossicità orale

    Interruzione temporanea di può essere necessaria una terapia, una riduzione del dosaggio e/o la sospensione permanente del farmaco. Le raccomandazioni per la modifica del dosaggio a causa della tossicità nei pazienti pediatrici si applicano anche agli adulti (vedere Tabella 2). Quando è necessaria una modifica della dose negli adulti, ridurre il dosaggio di entrectinib come descritto nella Tabella 3.

    Tabella 3. Riduzione della dose per la tossicità di Entrectinib negli adulti.1

    Livello di riduzione della dose

    Dose consigliata

    Prima riduzione della dose

    400 mg una volta al giorno

    Seconda riduzione della dose

    200 mg una volta al giorno

    Modifica successiva

    Interrompere definitivamente entrectinib

    Popolazioni speciali

    Compromissione epatica

    Compromissione epatica lieve (concentrazione di bilirubina totale ≤1,5 ​​volte l'ULN): non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

    Compromissione renale

    Insufficienza renale lieve o moderata (Clcr da 30 a <90 ml/minuto): non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio.

    Pazienti geriatrici

    Nessuna raccomandazione posologica specifica.

    Avvertenze

    Controindicazioni
  • Dichiarazioni del produttore: nessuna nota.
    • Avvertenze/Precauzioni

    Insufficienza cardiaca

    Insufficienza cardiaca segnalata; il tempo mediano di insorgenza è di 2 mesi. Si risolve nel 75% dei pazienti dopo l'inizio di un trattamento appropriato per l'insufficienza cardiaca e l'interruzione o la sospensione del farmaco.

    Valutare la LVEF prima di iniziare la terapia in pazienti con sintomi o fattori di rischio noti per l'insufficienza cardiaca. Monitorare segni e sintomi di insufficienza cardiaca (ad es. dispnea, edema). Per i pazienti con miocardite con o senza frazione di eiezione ridotta, la diagnosi può richiedere la risonanza magnetica (MRI) o la biopsia cardiaca. Se si verifica una nuova insorgenza o un peggioramento dell'insufficienza cardiaca, interrompere la terapia, avviare una terapia appropriata per l'insufficienza cardiaca e rivalutare la LVEF; può essere necessaria una riduzione della dose o l’interruzione permanente della terapia. e

    Effetti sul sistema nervoso centrale

    Entrectinib può causare una serie di effetti avversi sul sistema nervoso centrale tra cui deterioramento cognitivo, disturbi dell'umore, vertigini e disturbi del sonno.

    Informare i pazienti e chi si prende cura di loro del rischio di effetti avversi sul sistema nervoso centrale. Consigliare ai pazienti di non guidare o utilizzare macchinari pericolosi se si verificano effetti avversi sul sistema nervoso centrale. Se si verificano effetti avversi sul sistema nervoso centrale, può essere necessaria l’interruzione della terapia, la riduzione del dosaggio o la sospensione permanente della terapia.

    Fratture

    Fratture riportate, che coinvolgono principalmente l'estremità inferiore (ad es. anca, diafisi femorale o tibiale). Talvolta associato a trauma (ad es. caduta) negli adulti e a trauma minimo o assente nei pazienti pediatrici. Anomalie radiografiche che potrebbero indicare metastasi ossee riportate in alcuni pazienti.

    Valutare tempestivamente i pazienti con segni o sintomi di frattura (ad es. dolore, cambiamenti nella mobilità, deformità). L'effetto sulla guarigione di fratture note o sul rischio di fratture a lungo termine non è noto.

    Epatotossicità

    Epatotossicità segnalata; il tempo mediano all'insorgenza di concentrazioni elevate di AST o ALT è di 2 settimane.

    Monitorare i test di funzionalità epatica (ad es. ALT, AST), ogni 2 settimane durante il primo mese di terapia, successivamente mensilmente e come clinicamente indicato . Se si verifica epatotossicità, può essere necessaria l’interruzione della terapia, la riduzione del dosaggio o la sospensione permanente della terapia.

    Iperuricemia

    Riportata iperuricemia, talvolta sintomatica. L'iperuricemia di grado 4 (associata alla sindrome da lisi tumorale) ha provocato la morte in un paziente.

    Valutare i livelli sierici di acido urico prima di iniziare entrectinib e poi periodicamente durante la terapia. Monitorare i pazienti per segni e sintomi di iperuricemia. Nei pazienti che manifestano segni o sintomi di iperuricemia, iniziare una terapia ipouricemizzante come clinicamente indicato e interrompere la terapia con entrectinib; potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio.

    Prolungamento dell'intervallo QT

    Prolungamento dell'intervallo QTc segnalato.

    Monitorare l'intervallo QT e le concentrazioni di elettroliti al basale e periodicamente durante la terapia. Può essere necessario un monitoraggio più frequente nei pazienti con preesistente prolungamento dell'intervallo QTc o fattori di rischio per lo sviluppo di un prolungamento dell'intervallo QTc (ad es. sindrome del QT lungo, bradiaritmia clinicamente importante, insufficienza cardiaca grave o non controllata, anomalie elettrolitiche, uso concomitante di farmaci noti per prolungare intervallo QT). Se si verifica un prolungamento dell’intervallo QTc, può essere necessaria l’interruzione temporanea della terapia con entrectinib, la riduzione del dosaggio o l’interruzione permanente della terapia.

    Disturbi visivi

    Disturbi visivi segnalati (ad esempio visione offuscata, fotofobia, diplopia, deficit visivo, fotopsia, cataratta, corpi volanti vitreali).

    Nei pazienti che riferiscono nuovi sintomi visivi , compresi i cambiamenti che interferiscono con le attività della vita quotidiana, interrompono temporaneamente la terapia con entrectinib ed eseguono una valutazione oftalmologica come clinicamente appropriato; potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio.

    Morbilità e mortalità fetale/neonatale

    Può causare danni al feto. Teratogenicità e tossicità embriofetale (ovvero, ridotto peso fetale, ridotta ossificazione scheletrica) dimostrate negli animali.

    Report in letteratura in soggetti con mutazioni congenite nella via del recettore della tropomiosina chinasi (Trk) suggeriscono che una diminuzione della segnalazione mediata da Trk potrebbe essere associato a obesità, ritardi dello sviluppo, deterioramento cognitivo, insensibilità al dolore e anidrosi.

    Evitare la gravidanza durante la terapia. Eseguire un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con entrectinib nelle donne con potenziale riproduttivo. Le donne in età riproduttiva devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con il farmaco e per ≥ 5 settimane dopo l'ultima dose. Gli uomini che sono partner di queste donne devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con il farmaco e per 3 mesi dopo l'ultima dose. Se utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta, informarla del potenziale pericolo per il feto.

    Popolazioni specifiche

    Gravidanza

    Può causare danni al feto.

    Allattamento

    Non è noto se entrectinib o i suoi metaboliti si distribuiscano nel latte umano o influenzino la produzione di latte o i lattanti.

    Interrompere l'allattamento durante la terapia e per 1 settimana dopo l'ultima dose.

    Uso pediatrico

    Sicurezza ed efficacia non stabilite nei pazienti pediatrici con NSCLC.

    Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici ≥12 anni di età con tumori solidi che ospitano la fusione del gene NTRK sono supportati dall’estrapolazione di dati provenienti da 3 studi non comparativi condotti negli adulti e da dati limitati sulla sicurezza in 30 pazienti pediatrici. Neutropenia di grado 3 o 4, fratture, aumento di peso, trombocitopenia, linfopenia, aumenti delle concentrazioni di γ-glutamiltransferasi (GGT, γ-glutamiltranspeptidasi, GGTP) e infezioni correlate al dispositivo si sono verificati più frequentemente nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.

    Uso geriatrico

    Esperienza insufficiente in pazienti di età ≥65 anni per determinare se l'efficacia e la sicurezza sono simili a quelle degli adulti più giovani.

    Compromissione epatica

    Compromissione epatica lieve (concentrazione di bilirubina totale ≤1,5 volte l'ULN): nessun effetto clinicamente importante sulla farmacocinetica.

    Effetto di insufficienza epatica moderata (bilirubina totale > 1,5 – 3 volte ULN con qualsiasi aspartatoaminotransferasi) o insufficienza epatica grave (bilirubina totale > 3 volte ULN con qualsiasi aspartato aminotransferasi) sulla farmacocinetica non stabilita.

    Considerare il profilo rischio/beneficio nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave. Monitorare con maggiore frequenza le reazioni avverse in questi pazienti poiché potrebbero essere a maggior rischio di reazioni avverse.

    Danno renale

    Danno renale da lieve a moderato (Clcr da 30 a <90 mL/minuto): nessun effetto clinicamente importante su farmacocinetica.

    L'effetto della grave insufficienza renale (Clcr <30 ml/minuto) sulla farmacocinetica non è stato stabilito.

    Effetti avversi comuni

    Effetti avversi (≥20%): affaticamento, costipazione, disgeusia, edema, vertigini, diarrea, nausea, disestesia, dispnea, mialgia, deterioramento cognitivo, aumento di peso, tosse , vomito, piressia, artralgia e disturbi della vista.

    Quali altri farmaci influenzeranno Entrectinib (Systemic)

    Metabolizzato principalmente dal CYP3A4 per formare M5 (principale metabolita attivo) e in misura minore dagli isoenzimi CYP 2C9 e 1C19.

    Entrectinib non è un substrato della glicoproteina P (P-gp) o proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), ma M5 è un substrato sia di P-gp che di BCRP.

    Né entrectinib né M5 sono un substrato della proteina di trasporto degli anioni organici (OATP) 1B1 o 1B3.

    Farmaci e alimenti che influiscono sugli enzimi microsomiali epatici

    Potenti inibitori del CYP3A: possibile aumento dell'esposizione sistemica e aumento della tossicità di entrectinib. Evitare l'uso concomitante. Se l’uso concomitante non può essere evitato negli adulti e nei pazienti pediatrici di età ≥ 12 anni con superficie corporea > 1,5 m2, ridurre la dose di entrectinib a 100 mg una volta al giorno. Quando l'uso concomitante del potente inibitore del CYP3A viene interrotto, riportare il dosaggio di entrectinib (dopo 3-5 emivite di eliminazione dell'inibitore del CYP3A) al dosaggio utilizzato prima dell'inizio del potente inibitore del CYP3A.

    Inibitori moderati di CYP3A: possibile aumento dell’esposizione sistemica e aumento della tossicità di entrectinib. Evitare l'uso concomitante. Se l’uso concomitante non può essere evitato negli adulti e nei pazienti pediatrici di età ≥ 12 anni con BSA > 1,5 m2, ridurre la dose di entrectinib a 200 mg una volta al giorno. Quando l'uso concomitante dell'inibitore moderato del CYP3A viene interrotto, riportare il dosaggio di entrectinib (dopo 3-5 emivite di eliminazione dell'inibitore del CYP3A) al dosaggio utilizzato prima dell'inizio dell'inibitore moderato del CYP3A.

    Induttori del CYP3A : Possibile diminuzione dell'esposizione sistemica a entrectinib e diminuzione dell'efficacia terapeutica di entrectinib. Evitare l'uso concomitante.

    Farmaci che prolungano l'intervallo QT

    Poiché entrectinib è stato associato al prolungamento dell'intervallo QT, evitare l'uso concomitante con altri farmaci con noto potenziale di prolungare l'intervallo QT.

    Farmaci e alimenti specifici

    Farmaci o alimenti

    Interazione

    Commenti

    Digossina

    Le concentrazioni di picco e l'AUC della digossina sono aumentate rispettivamente del 28 e del 18%,

    Efavirenz

    Diminuzione dell'esposizione sistemica di entrectinib prevista

    Evitare l'uso concomitante

    Eritromicina

    Atteso aumento dell'esposizione sistemica di entrectinib

    Evitare l'uso concomitante; se l'uso concomitante non può essere evitato negli adulti e nei pazienti pediatrici di età ≥ 12 anni con superficie corporea > 1,5 m2, ridurre la dose di entrectinib a 200 mg una volta al giorno

    Quando l'eritromicina viene sospesa, ripristinare la dose di entrectinib (dopo 3-5 (emivita di eliminazione dell'eritromicina) al dosaggio precedente

    Succo di pompelmo

    Possibile aumento dell'esposizione sistemica di entrectinib

    Evitare l'uso concomitante

    Itraconazolo

    Aumento della concentrazione plasmatica di picco e dell'AUC di entrectinib rispettivamente di 1,7 e 6 volte

    Evitare l'uso concomitante; se l'uso concomitante non può essere evitato negli adulti e nei pazienti pediatrici di età ≥ 12 anni con superficie corporea > 1,5 m2, ridurre la dose di entrectinib a 100 mg una volta al giorno

    Quando itraconazolo viene interrotto, ripristinare la dose di entrectinib (dopo 3-5 (emivita di eliminazione dell'itraconazolo) al dosaggio precedente

    Lansoprazolo

    Le concentrazioni di picco di entrectinib e l'AUC sono diminuite rispettivamente del 23 e del 25%,

    Midazolam

    Le concentrazioni massime di midazolam sono diminuite del 21% e l'AUC è aumentata del 50%

    Rifampicina

    Le concentrazioni massime di entrectinib e l'AUC sono diminuite rispettivamente del 56 e del 77%

    Evitare l'uso concomitante

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