Entrectinib (Systemic)

ブランド名： Rozlytrek
薬物クラス: 抗悪性腫瘍剤

の使用法 Entrectinib (Systemic)

非小細胞肺がん (NSCLC)

ROS-1 陽性転移性 NSCLC の治療 (局所 ROS-1 陽性患者コホートにおける客観的奏効率 78% に基づく)進行性または転移性NSCLC）。

TrkA 陽性、TrkB 陽性、TrkC 陽性、ROS-1 陽性、および ALK 陽性 NSCLC の治療薬として FDA により希少疾病用医薬品に指定されました。

ROS の確認-治療開始前に、FDA承認の検査による1回の固定が必要です。臨床研究では、ROS-1 融合の存在は、蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) または次世代シーケンシング (NGS) によって判定されました。

神経栄養受容体チロシンキナーゼ (NTRK) 遺伝子融合を有する固形腫瘍

転移性疾患を有する患者、または転移性疾患を患う可能性のある患者における、NTRK 遺伝子融合を有する固形腫瘍（耐性のための獲得変異が知られていない）の治療外科的切除後に重篤な病状を患っており、以前の治療後に疾患が進行した患者、または他の治療選択肢の候補ではない患者。

客観的な応答率と応答期間に基づいて承認が迅速化されます。継続的な承認は、確認研究における臨床的利点の検証と説明を条件とする場合があります。

NTRK 遺伝子融合を有する固形腫瘍の治療用として FDA により希少疾病用医薬品に指定されました。

NTRK 融合の確認治療を開始する前に、FDA 承認の検査を受ける必要があります。臨床研究では、NTRK 融合状態の存在は NGS またはその他の核酸ベースの検査によって判定されました。

薬物に関連する

使い方 Entrectinib (Systemic)

一般

治療前スクリーニング

  • 転移性 NSCLC 患者では、治療開始前に FDA 承認の検査で ROS-1 融合の存在を確認します。
  • FDA 承認の検査で NTRK 融合の存在を確認します。局所進行性または転移性固形腫瘍の治療開始前に承認された検査。
  • 心不全の症状または既知の危険因子がある患者の LVEF。
  • 血清尿酸レベル。
  • QT 間隔と血清電解質濃度。
  • 確認

    • 患者のモニタリング

  • 心不全の兆候や症状 (呼吸困難など) をモニタリングします。
  • 治療の最初の 1 か月間は 2 週間ごと、その後は毎月、臨床上の指示に従って肝機能検査 (ALT、AST など) をモニタリングします。

  • 治療中は定期的に血清尿酸値を評価します。
  • 高尿酸血症の兆候や症状を監視します。
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    治療中は定期的に QT 間隔と血清電解質濃度をモニタリングします。既存のQTc間隔延長またはQTc間隔延長の危険因子（例：QT延長症候群、臨床的に重要な徐脈性不整脈、重度または制御不能な心不全、電解質異常、延長することが知られている薬剤の併用）のある患者では、より頻繁なモニタリングが必要になる場合があります。 QT 間隔）。

    調剤および投与に関する予防措置

  • 安全な医薬品実践研究所 (ISMP) に基づき、エヌトレクチニブは次のとおりです。誤って使用すると患者に重大な危害を引き起こすリスクが高まる厳重警戒薬。

    • 投与

    経口投与

    食事に関係なく、1 日 1 回経口投与します。

    カプセルを丸ごと飲み込んでください。開けたり、つぶしたり、噛んだり、溶かしたりしないでください。

    投与量

    小児患者

    NTRK融合を伴う固形腫瘍 経口

    体表のある12歳以上の青少年面積 (BSA) >1.5 m2: 1 日 1 回 600 mg。中程度または強力な CYP3A 阻害剤との併用が避けられない場合は、エヌトレクチニブの用量を調整します。

    BSA 1.11 ～ 1.5 m2 の 12 歳以上の青少年：1 日 1 回 500 mg。

    BSA 0.91 ～ 1.1 m2 の 12 歳以上の青少年：1 回 400 mg

    疾患の進行または許容できない毒性が発生するまで治療を継続します。

    毒性に対する用量の変更 経口

    治療の一時的な中断、用量の減量、および/または薬物の永久中止が必要な場合があります (表 2 を参照してください)。小児患者で用量の変更が必要な場合は、説明に従ってエントレクチニブの用量を減らしてください。

    表 1: 小児患者におけるエントレクチニブの毒性に対する用量の減量

    用量減量レベル

    12 歳以上、BSA 1.5 m2 以上の小児患者における推奨用量

    12 歳以上、BSA 1.11 ～ 1.5 の小児患者における推奨用量m2

    BSA を含む 12 歳以上の小児患者における推奨用量 0.91 ～ 1.1 m2

    最初の用量減量

    1 日 1 回 400 mg

    1 日 1 回 400 mg

    1 日 1 回 300 mg

    2 回目の減量

    1 日 1 回 200 mg

    200 mg を 1 日 1 回

    200 mg を 1 日 1 回

    その後の変更

    治療を完全に中止する

    治療を完全に中止する

    治療を完全に中止する

    副作用が発生した場合は、それに応じて治療を変更します (表 2 を参照)。

    表 2. エレクチニブの毒性に対する用量変更

    副作用と重症度

    変更

    心不全

    グレード 2 または 3

    治療を控えてください。毒性がグレード 1 以下に回復したら、減量して再開する。

    グレード 4

    治療を完全に中止する

    CNS への影響

    グレード 2 (耐えられない)

    治療を中止します。毒性がベースラインまたはグレード 1 以下に回復した場合は、同じ用量または減量した用量で再開します。

    グレード 3

    治療を中止します。毒性がベースラインまたはグレード 1 以下に回復したら、減量して再開します。

    グレード 4

    治療を完全に中止します

    肝毒性

    グレード 3

    治療を中止します。毒性が 4 週間以内にベースラインまたはグレード 1 以下に回復した場合は、同じ用量を再開します。毒性が 4 週間以内に解消しない場合は、治療を永久に中止します。

    4 週間以内に解消するグレード 3 の事象が再発した場合は、用量を減らして再開します。

    グレード 4

    治療を控えてください。毒性が 4 週間以内にベースラインまたはグレード 1 以下に回復した場合は、用量を減らして再開します。毒性が 4 週間以内に解消しない場合は、治療を永久に中止する

    グレード 4 のイベントが再発した場合は、治療を永久に中止する

    ALT または AST 濃度が ULN の 3 倍を超え、それに伴う総ビリルビン濃度が高い場合 >胆汁うっ滞または溶血がない場合はULNの1.5倍

    治療を完全に中止する

    高尿酸血症

    症状がある

    治療を中止し、尿酸降下療法を開始します。毒性が改善したら、同じ用量または減量した用量で再開します。

    グレード 4

    治療を中止し、尿酸降下療法を開始します。毒性が改善したら、同じ用量または減量した用量で再開します。

    QT 間隔の延長

    QTc 間隔 > 500 ミリ秒

    他の病因の場合QT 間隔延長の症状が存在する場合: 治療を中止し、QT 間隔延長の他の原因を修正します。毒性がベースラインまで回復したら、同じ用量を再開します。

    QT 間隔延長の他の病因が存在しない場合: 治療を中止します。毒性がベースラインまで回復したら、減量して再開する

    トルサード・ド・ポワント、多形性心室頻拍、または重篤な不整脈の兆候や症状がある場合

    治療を完全に中止する

    視覚障害

    日常生活活動を妨げる変化を含む新たな視覚症状

    治療を控えてください。毒性が改善または安定したら、同じ用量または減量した用量で再開します。

    グレード 2 以上

    治療を中止します。毒性が改善または安定したら、同じ用量または減量した用量で再開する

    血液毒性

    グレード 3 または 4 の貧血または好中球減少症

    投与を中止する治療;毒性がグレード 2 以下に改善したら、同じ用量または減量した用量で再開します。

    その他の毒性

    グレード 3 または 4 (臨床的に重大)

    治療を控えてください。毒性が 4 週間以内にベースラインまたはグレード 1 に回復した場合は、同じ用量または減量した用量で再開します。毒性が 4 週間以内に解消しない場合は、治療を完全に中止します。

    グレード 4 のイベントが再発した場合は、治療を完全に中止します。

    成人

    NSCLC 経口

    1 日 1 回 600 mg。疾患の進行または許容できない毒性が発生するまで治療を継続します。

    中等度または強力な CYP3A 阻害剤との併用が避けられない場合は、エヌトレクチニブの用量を調整します。

    固形腫瘍と NTRK Fusion 経口

    600 mg 1日1回。疾患の進行または許容できない毒性が発生するまで治療を継続します。

    中等度または強力な CYP3A 阻害剤との併用が避けられない場合は、エヌトレクチニブの用量を調整します。

    毒性のための用量変更 経口

    エヌトレクチニブの一時中断治療、減量、および/または薬物の永久中止が必要になる場合があります。小児患者における毒性に対する用量変更の推奨事項は、成人にも適用されます (表 2 を参照)。成人で用量の変更が必要な場合は、表 3 に記載されているようにエントレクチニブの用量を減らします。

    表 3. 成人におけるエントレクチニブの毒性に対する用量の減量.1

    用量減量レベル

    推奨用量

    最初の用量の減量

    400 mg を 1 日 1 回

    2 回目の減量

    200 mg を 1 日 1 回

    その後の変更

    エヌトレクチニブを完全に中止する

    特殊な集団

    肝障害

    軽度の肝障害 (総ビリルビン濃度 ≤ULN の 1.5 倍): 用量調整は必要ありません。

    腎障害

    軽度または中等度の腎障害 (Clcr 30 ～ <90 mL/分): 用量調整は必要ありません。

    高齢患者

    特定の用量推奨はありません。

    警告

    禁忌
  • メーカーは不明と述べています。
    • 警告/注意事項

    心不全

    心不全が報告されました。発症までの期間の中央値は2か月です。心不全に対する適切な治療の開始と薬剤の中断または中止により、患者の 75% が解決します。

    心不全の症状または既知の危険因子がある患者では、治療を開始する前に LVEF を評価します。心不全の兆候や症状（呼吸困難、浮腫など）を監視します。駆出率の低下の有無にかかわらず、心筋炎患者の診断には磁気共鳴画像法 (MRI) または心臓生検が必要な場合があります。新たな心不全の発症または悪化が発生した場合は、治療を中断し、心不全に対する適切な治療を開始し、LVEF を再評価します。投与量の減量または治療の永久中止が必要になる場合があります。と

    CNS への影響

    エントレクチニブは、認知障害、気分障害、めまい、睡眠障害など、さまざまな CNS への悪影響を引き起こす可能性があります。

    患者とその介護者に、次のようなリスクがあることを知らせてください。 CNS への悪影響。中枢神経系に悪影響を及ぼしている場合には、危険な機械を運転したり操作しないよう患者にアドバイスしてください。 CNS への有害な影響が発生した場合、治療の中断、用量の減量、または治療の永久中止が必要になる場合があります。

    骨折

    主に下肢 (股関節、大腿骨、脛骨など) に関わる骨折が報告されています。成人では外傷（転倒など）を伴うこともあり、小児患者では外傷が最小限または全くない場合もあります。一部の患者で、骨転移を示唆する可能性のある X 線検査の異常が報告されています。

    骨折の兆候または症状 (痛み、可動性の変化、変形など) がある患者を迅速に評価します。既知の骨折の治癒や長期的な骨折リスクに対する影響は不明です。

    肝毒性

    肝毒性が報告されました。 AST または ALT 濃度の上昇が現れるまでの期間の中央値は 2 週間です。

    治療の最初の 1 か月間は 2 週間ごと、その後は毎月、臨床上の指示に応じて肝機能検査 (ALT、AST など) をモニタリングします。 。肝毒性が発生した場合、治療の中断、用量の減量、または治療の永久中止が必要になる場合があります。

    高尿酸血症

    症状を伴う高尿酸血症が報告されています。グレード 4 の高尿酸血症 (腫瘍溶解症候群に関連) により、患者 1 名が死亡しました。

    エヌトレクチニブの投与を開始する前に血清尿酸レベルを評価し、その後は治療中に定期的に血清尿酸レベルを評価します。高尿酸血症の兆候や症状がないか患者を監視します。高尿酸血症の兆候または症状を経験している患者では、臨床的に必要とされる尿酸降下療法を開始し、エレクチニブ療法を中断します。投与量の減量が必要になる場合があります。

    QT 間隔の延長

    QTc 間隔の延長が報告されています。

    ベースライン時および治療中定期的に QT 間隔と電解質濃度をモニタリングします。既存のQTc間隔延長またはQTc間隔延長の危険因子（例：QT延長症候群、臨床的に重要な徐脈性不整脈、重度または制御不能な心不全、電解質異常、延長することが知られている薬剤の併用）のある患者では、より頻繁なモニタリングが必要になる場合があります。 QT間隔）。 QTc 間隔の延長が発生した場合は、エレクチニブ治療の一時的な中断、用量の減量、または治療の永久中止が必要になる場合があります。

    視覚障害

    視覚障害（かすみ目、羞明、複視、視覚障害、光視症、白内障、飛蚊症など）が報告されました。

    新たな視覚症状を報告した患者日常生活活動を妨げる変化を含む場合は、エントレクチニブ治療を一時的に中断し、臨床的に適切な場合に眼科的評価を実施します。投与量の減量が必要になる場合があります。

    胎児/新生児の罹患率と死亡率

    胎児に害を及ぼす可能性があります。催奇形性と胎児毒性（すなわち、胎児体重の減少、骨格骨化の減少）が動物で実証されています。

    トロポミオシン受容体キナーゼ (Trk) 経路に先天性変異を持つ個人における文献報告では、Trk を介したシグナル伝達の減少が考えられます。肥満、発達遅延、認知障害、痛みに対する不感症、無汗症と関連しています。

    治療中は妊娠を避けてください。生殖能力のある女性では、エヌトレクチニブの投与を開始する前に妊娠検査を実施してください。生殖能力のある女性は、薬の投与中および最後の投与後 5 週間以上、効果的な避妊方法を使用する必要があります。そのような女性のパートナーである男性は、薬の投与中および最後の投与から3か月間、効果的な避妊方法を使用する必要があります。妊娠中に使用する場合、または患者が妊娠した場合は、胎児に危険が及ぶ可能性があることを患者に知らせてください。

    特定の集団

    妊娠

    胎児に害を及ぼす可能性があります。

    授乳

    エントレクチニブまたはその代謝産物が母乳中に分布するか、乳生産や授乳中の乳児に影響を及ぼすかどうかは不明です。

    治療中および最後の投与後 1 週間は授乳を中止してください。

    小児への使用

    NSCLC 小児患者における安全性と有効性は確立されていません。

    12 歳以上の小児患者における安全性と有効性NTRK 遺伝子融合を保有する固形腫瘍を患う年齢の患者の割合は、成人を対象とした 3 件の非比較研究からのデータと 30 人の小児患者を対象とした限られた安全性データの外挿によって裏付けられています。グレード3または4の好中球減少症、骨折、体重増加、血小板減少症、リンパ球減少症、γ-グルタミルトランスフェラーゼ(GGT、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ、GGTP)濃度の上昇、および機器関連の感染症は、成人と比較して小児患者でより頻繁に発生しました。

    高齢者向けの使用

    65 歳以上の患者に対する有効性と安全性が若い成人の場合と同様かどうかを判断するには経験が不十分です。

    肝障害

    軽度の肝障害 (総ビリルビン濃度 ≤1.5)

    中等度の肝障害（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼを使用した場合、総ビリルビン > 1.5 – ULN の 3 倍）または重度の肝障害（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼを使用した場合、総ビリルビン > ULN の 3 倍）の影響。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）の薬物動態への影響は確立されていません。

    中等度から重度の肝障害のある患者におけるリスク/利益プロファイルを検討してください。このような患者では、副作用のリスクが高い可能性があるため、より頻繁に副作用を監視してください。

    腎障害

    軽度から中等度の腎障害 (Clcr 30 ～ <90 mL/分): 臨床的に重要な影響はありません。

    重度の腎障害 (Clcr <30 mL/分) が薬物動態に及ぼす影響は確立されていません。

    一般的な副作用

    副作用 (20% 以上): 疲労、便秘、味覚障害、浮腫、めまい、下痢、吐き気、感覚異常、呼吸困難、筋肉痛、認知障害、体重増加、咳、嘔吐、発熱、関節痛、視覚障害。

    他の薬がどのような影響を与えるか Entrectinib (Systemic)

    主に CYP3A4 によって代謝されて M5 (主要な活性代謝物) が形成され、程度は低いですが CYP アイソザイム 2C9 および 1C19 によって代謝されます。

    エントレクチニブは P 糖タンパク質 (P-gp) の基質ではなく、

    エントレクチニブも M5 も、有機アニオン輸送タンパク質 (OATP) 1B1 または 1B3 の基質ではありません。

    >

    肝ミクロソーム酵素に影響を与える薬物および食品

    CYP3A の強力な阻害剤: エントレクチニブへの全身曝露が増加し、毒性が増加する可能性があります。併用は避けてください。 BSAが1.5m2を超える12歳以上の成人および小児患者において併用が避けられない場合は、エヌトレクチニブの投与量を1日1回100mgに減量する。強力な CYP3A 阻害剤の併用を中止する場合は、エントレクチニブの投与量 (CYP3A 阻害剤の消失半減期 3 ～ 5 回後) を、強力な CYP3A 阻害剤の投与開始前に使用した用量に戻します。

    中等度の阻害剤CYP3A: エヌトレクチニブへの全身曝露の増加および毒性の増加の可能性。併用は避けてください。 BSAが1.5m2を超える12歳以上の成人および小児患者において併用が避けられない場合は、エヌトレクチニブの投与量を1日1回200mgに減量する。中等度の CYP3A 阻害剤の併用を中止する場合は、エヌトレクチニブの投与量 (CYP3A 阻害剤の消失半減期 3 ～ 5 回後) を、中等度の CYP3A 阻害剤の開始前に使用した用量に戻します。

    CYP3A の誘導剤：エヌトレクチニブへの全身曝露が減少し、治療効果が減少した可能性。併用は避けてください。

    QT 間隔を延長する薬剤

    エントレクチニブは QT 間隔延長に関連しているため、QT 間隔を延長する可能性が知られている他の薬剤との併用は避けてください。

    特定の薬物および食品

    薬物または食品

    相互作用

    コメント

    ジゴキシン

    ジゴキシンのピーク濃度と AUC はそれぞれ 28% と 18% 増加しました

    エファビレンツ

    エヌトレクチニブの全身曝露の減少が予想されます

    併用は避けてください

    エリスロマイシン

    エヌトレクチニブの全身曝露量の増加が予想される

    併用は避けてください。 BSA が 1.5 m2 を超える 12 歳以上の成人および小児患者において併用が避けられない場合は、エヌトレクチニブの用量を 1 日 1 回 200 mg に減量します。

    エリスロマイシンが中止された場合は、エヌトレクチニブの用量を戻します（3 ～ 5 回後）エリスロマイシンの排出半減期）から前の投与量まで

    グレープフルーツ ジュース

    エントレクチニブの全身曝露増加の可能性

    併用を避ける

    イトラコナゾール

    エントレクチニブのピーク血漿濃度とAUCがそれぞれ1.7倍と6倍に増加

    併用は避けてください。 BSA が 1.5 m2 を超える 12 歳以上の成人および小児患者において併用が避けられない場合は、エヌトレクチニブの用量を 1 日 1 回 100 mg に減量します。

    イトラコナゾールを中止した場合は、エヌトレクチニブの用量を戻します（3 ～ 5 回後）イトラコナゾールの排出半減期）を以前の投与量に比べて

    ランソプラゾール

    エントレクチニブのピーク濃度と AUC はそれぞれ 23% と 25% 減少しました

    ミダゾラム

    ミダゾラムのピーク濃度は 21% 減少し、AUC は 50% 増加しました

    リファンピン

    エントレクチニブのピーク濃度と AUC は、それぞれ 56% と 77% 減少しました。

    併用は避けてください

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