Entrectinib (Systemic)

Торгові марки: Rozlytrek
Клас препарату: Протипухлинні засоби

Використання Entrectinib (Systemic)

Недрібноклітинний рак легенів (НДРЛ)

Лікування ROS-1-позитивного метастатичного НДКРЛ (на основі об’єктивної відповіді 78% у когорті пацієнтів з ROS-1-позитивним місцевим поширений або метастатичний НМРЛ).

Визначено FDA як орфанний препарат для лікування TrkA-позитивного, TrkB-позитивного, TrkC-позитивного, ROS-1-позитивного та ALK-позитивного НДКРЛ.

Підтвердження ROS -1 злиття за допомогою тесту, затвердженого FDA, необхідно перед початком терапії. У клінічних дослідженнях наявність злиття ROS-1 визначали за допомогою флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) або секвенування наступного покоління (NGS).

Солідні пухлини зі злиттям генів тирозинкінази нейротрофічного рецептора (NTRK)

Лікування солідних пухлин, що містять злиття генів NTRK (без відомої набутої мутації резистентності) у пацієнтів із метастатичним захворюванням або які можуть мати важка захворюваність після хірургічної резекції та чия хвороба прогресувала після попередньої терапії або ті, хто не є кандидатами на інші варіанти лікування.

Прискорене схвалення на основі частоти об’єктивних відповідей і тривалості відповіді. Продовження схвалення може залежати від перевірки та опису клінічної користі в підтверджуючих дослідженнях.

Визначено FDA як орфанний препарат для лікування солідних пухлин, що містять злиття генів NTRK.

Підтвердження злиття NTRK перед початком терапії необхідний тест, схвалений FDA. У клінічних дослідженнях наявність статусу злиття NTRK визначали за допомогою NGS або інших тестів на основі нуклеїнових кислот.

Пов'язати наркотики

Як використовувати Entrectinib (Systemic)

Загальні

Скринінг перед лікуванням

  • Перед початком терапії підтвердьте наявність злиття ROS-1 за допомогою схваленого FDA тесту у пацієнтів із метастатичним НДКРЛ.
  • Підтвердьте наявність злиття NTRK за допомогою FDA- схвалений тест перед початком терапії для лікування місцево-поширених або метастатичних солідних пухлин.
  • ФВ ЛШ у пацієнтів із симптомами або відомими факторами ризику серцевої недостатності.
  • Рівень сечової кислоти в сироватці крові.
  • Інтервал QT і концентрація електролітів у сироватці крові.
  • Перевірити стан вагітності у жінок репродуктивного потенціалу.

    • Моніторинг пацієнта

  • Моніторинг ознак і симптомів серцевої недостатності (наприклад, задишки) , набряки).
  • Моніторуйте показники функції печінки (наприклад, АЛТ, АСТ) кожні 2 тижні протягом першого місяця терапії, потім щомісяця та за клінічними показаннями.

  • Під час терапії періодично оцінюйте рівень сечової кислоти в сироватці крові.
  • Моніторуйте ознаки та симптоми гіперурикемії.
  • Під час терапії періодично контролюйте інтервал QT і концентрацію електролітів у сироватці крові. Більш частий моніторинг може бути необхідним у пацієнтів із уже наявним подовженням інтервалу QTc або факторами ризику розвитку подовження інтервалу QTc (наприклад, синдром подовженого QT, клінічно важлива брадіаритмія, тяжка або неконтрольована серцева недостатність, порушення електролітного балансу, одночасне застосування препаратів, які, як відомо, подовжують Інтервал QT).

    • Застереження щодо дозування та застосування

  • За даними Інституту безпечних лікарських засобів (ISMP), ентректиніб є препарат високої готовності, який має підвищений ризик завдати значної шкоди пацієнту при помилковому застосуванні.

    • Застосування

    Пероральне застосування

    Приймайте перорально один раз на день незалежно від їжі.

    Ковтайте капсули цілими; не відкривайте, не роздавлюйте, не жуйте та не розчиняйте.

    Дозування

    Пацієнти в педіатричній практиці

    Солідні пухлини з NTRK Fusion перорально

    Підлітки віком ≥12 років з поверхнею тіла площа (ПТП) >1,5 м2: 600 мг 1 раз на добу. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування з помірними або потужними інгібіторами CYP3A, відкоригуйте дозу ентректинібу.

    Підлітки віком ≥12 років із площею тіла 1,11–1,5 м2: 500 мг один раз на день.

    Підлітки віком ≥12 років із площею тіла 0,91–1,1 м2: 400 мг одноразово щодня.

    Продовжуйте терапію, доки не виникне прогресування захворювання або неприйнятна токсичність.

    Модифікація дозування для токсичності Перорально

    Може знадобитися тимчасове переривання терапії, зменшення дози та/або остаточне припинення прийому препарату ( див. таблицю 2). Якщо для дітей потрібно змінити дозування, зменшіть дозу ентректинібу, як описано.

    Таблиця 1: Зменшення дози для токсичності ентректинібу у дітей

    Рівень зниження дози

    Рекомендоване дозування для дітей віком ≥12 років із площею тіла >1,5 м2

    Рекомендоване дозування для пацієнтів віком ≥12 років із площею тіла 1,11–1,5 м2

    Рекомендоване дозування для педіатричних пацієнтів віком ≥12 років із площею тіла від 0,91 до 1,1 м2

    Перше зниження дози

    400 мг один раз на день

    400 мг один раз на день

    300 мг один раз на день

    Друге зменшення дози

    200 мг один раз на день

    200 мг один раз на день

    200 мг один раз на день

    Подальші модифікації

    Остаточно припинити терапію

    Остаточно припинити терапію

    Остаточно припинити терапію

    Якщо виникає побічна реакція, відповідно змініть лікування (див. таблицю 2).

    Таблиця 2. Модифікація дози для токсичності ентректинібу

    Побічна реакція та тяжкість

    Модифікація

    Серцева недостатність

    2 або 3 ступеня

    Припинити лікування; коли токсичність зменшується до 1 ступеня або нижче, відновіть лікування зі зниженою дозою

    4 ступеня

    Остаточно припиніть терапію

    Вплив на ЦНС

    2 ступінь (нестерпний)

    Припинити терапію; коли токсичність зменшується до вихідного рівня або 1-го ступеня або нижче, відновіть у тій самій або зниженій дозі

    3-й ступінь

    Припиніть терапію; коли токсичність зменшується до початкового рівня або 1-го ступеня або нижче, відновіть лікування зі зниженою дозою

    4-й ступінь

    Припиніть терапію остаточно

    Гепатотоксичність

    3 ступінь

    Припинити терапію. Якщо протягом 4 тижнів токсичність зменшується до вихідного рівня або 1-го ступеня або менше, поновіть у тій самій дозі; якщо токсичність не зникає протягом 4 тижнів, остаточно припинити терапію

    Відновити зі зниженою дозою для повторних подій 3 ступеня, які зникають протягом 4 тижнів

    4 ступеня

    Відмовитися від терапії. Якщо протягом 4 тижнів токсичність зменшується до початкового рівня або 1-го ступеня або менше, відновіть лікування у зменшеній дозі; якщо токсичність не зникне протягом 4 тижнів, остаточно припинити терапію

    Остаточно припинити терапію при повторних подіях 4 ступеня

    Підвищені концентрації АЛТ або АСТ у 3 рази вище ВМН із супутньою концентрацією загального білірубіну > В 1,5 рази вище ВМН за відсутності холестазу або гемолізу

    Остаточно припинити терапію

    Гіперурикемія

    Симптоматичний

    Припиніть терапію та розпочніть терапію, що знижує урат; коли токсичність зменшується, відновіть у тій самій або зменшеній дозі

    Ступінь 4

    Припиніть терапію та розпочніть уратознижувальну терапію; коли токсичність покращиться, відновіть у тій самій або зменшеній дозі

    Подовження інтервалу QT

    Інтервал QTc >500 мсек

    Якщо інша етіологія наявне подовження інтервалу QT: припинити терапію та усунути інші причини подовження інтервалу QT; відновіть у тій самій дозі, коли токсичність зменшиться до вихідного рівня

    Якщо немає іншої етіології подовження інтервалу QT: припинити терапію; відновіть у зниженій дозі, коли токсичність зменшиться до вихідного рівня

    Torsades de pointes, поліморфна шлуночкова тахікардія або ознаки та/або симптоми серйозної аритмії

    Остаточно припинити терапію

    Порушення зору

    Нові зорові симптоми, включаючи зміни, які заважають повсякденній діяльності

    Припинити лікування; коли токсичність покращиться або стабілізується, відновіть у тій самій або зменшеній дозі

    Ступінь 2 або вище

    Припиніть терапію; коли токсичність покращиться або стабілізується, відновіть у тій самій або зменшеній дозі

    Гематологічна токсичність

    Анемія 3 або 4 ступеня або нейтропенія

    Припинити терапія; коли токсичність покращується до 2 ступеня або нижче, відновіть у тій самій або зменшеній дозі

    Інша токсичність

    3 або 4 ступінь (клінічно значуща)

    Припинити лікування; якщо токсичність зменшується до початкового рівня або 1 ступеня протягом 4 тижнів, відновіть у тій самій або зменшеній дозі; якщо токсичність не зникає протягом 4 тижнів, остаточно припинити терапію

    Назавжди припинити лікування при повторних подіях 4 ступеня

    Дорослі

    NSCLC Перорально

    600 мг один раз на день. Продовжуйте терапію до прогресування захворювання або появи неприйнятної токсичності.

    Якщо неможливо уникнути одночасного застосування з помірними або потужними інгібіторами CYP3A, відкоригуйте дозу ентректинібу.

    Солідні пухлини з NTRK Fusion Oral

    600 мг раз на день. Продовжуйте терапію до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності.

    Якщо неможливо уникнути одночасного застосування з помірними або потужними інгібіторами CYP3A, відкоригуйте дозу ентректинібу.

    Модифікація дозування для токсичності Перорально

    Тимчасове припинення прийому терапії, може знадобитися зниження дози та/або остаточне припинення прийому препарату. Рекомендації щодо модифікації дозування з огляду на токсичність у дітей також стосуються дорослих (див. таблицю 2). Якщо для дорослих потрібна зміна дози, зменшіть дозу ентректинібу, як описано в таблиці 3.

    Таблиця 3. Зменшення дози для токсичності ентректинібу у дорослих.1

    Рівень зниження дози

    Рекомендоване дозування

    Перше зменшення дози

    400 мг один раз на день

    Друге зниження дози

    200 мг один раз на день

    Подальша модифікація

    Остаточно припинити прийом ентректинібу

    Особливі групи пацієнтів

    Печінкова недостатність

    Легка печінкова недостатність (концентрація загального білірубіну ≤1,5 ​​раза ВМН): корекція дози не потрібна.

    Ниркова недостатність

    Порушення функції нирок легкого або помірного ступеня (Clcr від 30 до <90 мл/хв): коригування дози не потрібне.

    Пацієнти літнього віку

    Немає конкретних рекомендацій щодо дозування.

    Попередження

    Протипоказання
  • Заяви виробника невідомі.
    • Попередження/застереження

    Серцева недостатність

    Повідомлено про серцеву недостатність; середній час до появи становить 2 місяці. Зникає у 75% пацієнтів після початку відповідного лікування серцевої недостатності та переривання або припинення прийому препарату.

    Оцініть ФВЛШ перед початком терапії у пацієнтів із симптомами або відомими факторами ризику серцевої недостатності. Слідкуйте за ознаками та симптомами серцевої недостатності (наприклад, задишка, набряк). Для пацієнтів із міокардитом зі зниженою фракцією викиду або без нього для діагностики може знадобитися магнітно-резонансна томографія (МРТ) або біопсія серця. Якщо виникає нова або погіршується серцева недостатність, перервіть терапію, почніть відповідну терапію серцевої недостатності та переоцініть ФВЛШ; може знадобитися зниження дози або остаточне припинення терапії. і

    Вплив на ЦНС

    Ентректиніб може спричинити різноманітні несприятливі ефекти на ЦНС, включаючи когнітивні порушення, розлади настрою, запаморочення та порушення сну.

    Інформуйте пацієнтів та осіб, які за ними доглядають, про ризик негативний вплив на ЦНС. Порадьте пацієнтам не керувати автомобілем або працювати з небезпечними механізмами, якщо вони відчувають несприятливі наслідки для ЦНС. У разі виникнення побічних ефектів з боку ЦНС може знадобитися переривання терапії, зниження дози або остаточне припинення терапії.

    Переломи

    Повідомлялося про переломи, переважно нижньої кінцівки (наприклад, стегна, стегнової або гомілкової кістки). Іноді пов’язане з травмою (наприклад, падінням) у дорослих і з мінімальною травмою або без неї у дітей. Рентгенологічні аномалії, що потенційно можуть вказувати на метастази в кістки, про які повідомляють у деяких пацієнтів.

    Негайно обстежте пацієнтів із ознаками або симптомами перелому (наприклад, біль, зміни рухливості, деформація). Вплив на загоєння відомих переломів або довгостроковий ризик переломів невідомий.

    Гепатотоксичність

    Повідомлено про гепатотоксичність; середній час до появи підвищених концентрацій АСТ або АЛТ становить 2 тижні.

    Моніторуйте показники функції печінки (наприклад, АЛТ, АСТ) кожні 2 тижні протягом першого місяця терапії, потім щомісяця та за клінічними показаннями . У разі виникнення гепатотоксичності може знадобитися переривання терапії, зниження дози або остаточне припинення терапії.

    Гіперурикемія

    Повідомляється про гіперурикемію, іноді симптоматичну. Гіперурикемія 4 ступеня (пов’язана із синдромом лізису пухлини) призвела до смерті одного пацієнта.

    Оцініть рівень сечової кислоти в сироватці перед початком лікування ентректинібом, а потім періодично під час терапії. Спостерігайте за пацієнтами щодо ознак і симптомів гіперурикемії. У пацієнтів, у яких спостерігаються ознаки або симптоми гіперурикемії, розпочніть уратознижувальну терапію за клінічними показаннями та перервіть терапію ентректинібом; може знадобитися зниження дози.

    Подовження інтервалу QT

    Повідомлено про подовження інтервалу QTc.

    Моніторинг інтервалу QT і концентрації електролітів на початку та періодично під час терапії. Більш частий моніторинг може бути необхідним у пацієнтів із уже наявним подовженням інтервалу QTc або факторами ризику розвитку подовження інтервалу QTc (наприклад, синдром подовженого QT, клінічно важлива брадіаритмія, тяжка або неконтрольована серцева недостатність, порушення електролітного балансу, одночасне застосування препаратів, які, як відомо, подовжують інтервал QT). У разі подовження інтервалу QTc може знадобитися тимчасове припинення терапії ентректинібом, зниження дози або остаточне припинення терапії.

    Порушення зору

    Повідомлялося про порушення зору (тобто розмитість зору, світлобоязнь, диплопія, порушення зору, фотопсія, катаракта, плавуче скловидне тіло).

    У пацієнтів, які повідомляють про нові зорові симптоми , включаючи зміни, які заважають повсякденній діяльності, тимчасово перервати терапію ентректинібом і виконати офтальмологічне обстеження відповідно до клінічної ситуації; може знадобитися зниження дози.

    Захворюваність і смертність плода/новонародженого

    Може завдати шкоди плоду. Тератогенність і ембріофетальна токсичність (тобто зменшення ваги плода, зниження окостеніння скелета), продемонстровані на тваринах.

    Літературні повідомлення щодо осіб із вродженими мутаціями в шляху кінази рецептора тропоміозину (Trk) свідчать про зниження опосередкованої Trk сигналізації. пов’язані з ожирінням, затримкою розвитку, когнітивними порушеннями, нечутливістю до болю та ангідрозом.

    Уникайте вагітності під час терапії. Проведіть тест на вагітність перед початком лікування ентректинібом у жінок репродуктивного потенціалу. Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні методи контрацепції під час прийому препарату та протягом ≥5 тижнів після останньої дози. Чоловіки, які є партнерами таких жінок, повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час прийому препарату та протягом 3 місяців після останньої дози. У разі застосування під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла, повідомте пацієнтку про потенційну небезпеку для плода.

    Окремі групи населення

    Вагітність

    Може завдати шкоди плоду.

    Лактація

    Невідомо, чи проникає ентректиніб або його метаболіти в грудне молоко чи впливає на вироблення молока або на грудне вигодовування немовлят.

    Припиніть годування груддю під час терапії та протягом 1 тижня після останньої дози.

    Застосування в педіатричній практиці

    Безпека та ефективність не встановлені у педіатричних пацієнтів з НДКРЛ.

    Безпека та ефективність у педіатричних пацієнтів ≥12 років із солідними пухлинами, що містять злиття генів NTRK, підтверджується екстраполяцією даних 3 непорівняльних досліджень у дорослих та обмеженими даними щодо безпеки у 30 педіатричних пацієнтів. Нейтропенія 3 або 4 ступеня, переломи, збільшення маси тіла, тромбоцитопенія, лімфопенія, підвищення концентрації γ-глутамілтрансферази (GGT, γ-глутамілтранспептидази, GGTP) та інфекції, пов’язані з пристроєм, виникали частіше у дітей порівняно з дорослими.

    Застосування в геріатричній практиці

    Недостатньо досвіду лікування пацієнтів віком ≥65 років, щоб визначити, чи ефективність і безпека подібні до таких у молодших дорослих.

    Порушення функції печінки

    Порушення функції печінки легкого ступеня (загальна концентрація білірубіну ≤1,5). разів вище верхньої межі норми): відсутність клінічно важливого впливу на фармакокінетику.

    Вплив помірної печінкової недостатності (загальний білірубін > 1,5–3 рази вище верхньої межі норми з будь-якою аспартатамінотрансферазою) або важкої печінкової недостатності (загальний білірубін > у 3 рази вище ВМН з будь-якою аспартатамінотрансферази) на фармакокінетику не встановлено.

    Розгляньте профіль ризику/користі у пацієнтів із помірною та тяжкою печінковою недостатністю. Частіше спостерігайте за побічними реакціями у цих пацієнтів, оскільки вони можуть мати підвищений ризик розвитку побічних реакцій.

    Порушення функції нирок

    Порушення функції нирок легкого та помірного ступеня (Clcr від 30 до <90 мл/хв): немає клінічно важливого впливу на фармакокінетика.

    Вплив тяжкої ниркової недостатності (Clcr <30 мл/хв) на фармакокінетику не встановлено.

    Загальні побічні ефекти

    Побічні ефекти (≥20%): втома, запор, дисгевзія, набряки, запаморочення, діарея, нудота, дизестезія, задишка, міалгія, когнітивні порушення, збільшення ваги, кашель , блювання, гарячка, артралгія та розлади зору.

    Які інші препарати вплинуть Entrectinib (Systemic)

    Метаболізується головним чином CYP3A4 з утворенням M5 (основний активний метаболіт) і меншою мірою ізоферментами CYP 2C9 і 1C19.

    Ентректиніб не є субстратом P-глікопротеїну (P-gp) або протеїн резистентності раку молочної залози (BCRP), але M5 є субстратом і P-gp, і BCRP.

    Ні ентректиніб, ні M5 не є субстратом білка транспорту органічних аніонів (OATP) 1B1 або 1B3.

    Лікарські засоби та харчові продукти, що впливають на мікросомальні ферменти печінки

    Потужні інгібітори CYP3A: можливе збільшення системного впливу та підвищення токсичності ентректинібу. Уникайте одночасного застосування. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування у дорослих та дітей віком ≥12 років із площею тіла >1,5 м2, зменшіть дозу ентректинібу до 100 мг 1 раз на добу. Якщо супутнє застосування потужного інгібітора CYP3A припинено, поверніть дозу ентректинібу (після 3–5 періодів напіввиведення інгібітора CYP3A) до дозування, що використовувалася до початку застосування потужного інгібітора CYP3A.

    Помірні інгібітори CYP3A CYP3A: можливе посилення системного впливу та підвищення токсичності ентректинібу. Уникайте одночасного застосування. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування у дорослих та дітей віком ≥12 років із площею тіла >1,5 м2, зменшіть дозу ентректинібу до 200 мг один раз на добу. Коли супутнє застосування помірного інгібітора CYP3A припинено, поверніть дозу ентректинібу (після 3–5 періодів напіввиведення інгібітора CYP3A) до дозування, що застосовувалася до початку помірного інгібітора CYP3A.

    Індуктори CYP3A : можливе зниження системного впливу та зниження терапевтичної ефективності ентректинібу. Уникайте одночасного застосування.

    Препарати, що подовжують інтервал QT

    Оскільки ентректиніб асоціюється з подовженням інтервалу QT, уникайте одночасного застосування з іншими препаратами, які можуть подовжувати інтервал QT.

    Окремі ліки та харчові продукти

    Ліки чи продукти харчування

    Взаємодія

    Коментарі

    Дигоксин

    Пікові концентрації та AUC дигоксину зросли на 28 і 18% відповідно

    Ефавіренз

    Очікується зниження системної експозиції ентректинібу

    Уникайте одночасного застосування

    Еритроміцин

    Очікується підвищений системний вплив ентректинібу

    Уникайте одночасного застосування; якщо неможливо уникнути одночасного застосування у дорослих та дітей віком ≥12 років із площею тіла >1,5 м2, зменшіть дозу ентректинібу до 200 мг один раз на день

    Після припинення еритроміцину поверніть дозу ентректинібу (через 3–5 період напіввиведення еритроміцину) до попередньої дози

    Грейпфрутовий сік

    Можливе підвищення системної експозиції ентректинібу

    Уникайте одночасного застосування

    Ітраконазол

    Пікова концентрація в плазмі крові та AUC ентректинібу підвищуються у 1,7 та 6 разів відповідно

    Уникайте одночасного застосування; якщо неможливо уникнути одночасного застосування у дорослих і дітей віком ≥12 років із площею тіла >1,5 м2, зменшіть дозу ентректинібу до 100 мг один раз на день

    Після припинення прийому ітраконазолу поверніть дозу ентректинібу (через 3–5 період напіввиведення ітраконазолу) до попереднього дозування

    Лансопразол

    Пікові концентрації та AUC ентректинібу зменшилися на 23 і 25% відповідно

    Мідазолам

    Пікові концентрації мідазоламу знизилися на 21%, а AUC зросла на 50%

    Рифампін

    Пікові концентрації та AUC ентректинібу зменшилися на 56 і 77% відповідно

    Уникайте одночасного застосування

    Відмова від відповідальності

    Було докладено всіх зусиль, щоб інформація, надана Drugslib.com, була точною, до -дата та повна, але жодних гарантій щодо цього не надається. Інформація про ліки, що міститься тут, може бути чутливою до часу. Інформація Drugslib.com була зібрана для використання медичними працівниками та споживачами в Сполучених Штатах, тому Drugslib.com не гарантує, що використання за межами Сполучених Штатів є доцільним, якщо спеціально не вказано інше. Інформація про ліки Drugslib.com не схвалює ліки, не ставить діагноз пацієнтів і не рекомендує терапію. Інформація про ліки на Drugslib.com – це інформаційний ресурс, призначений для допомоги ліцензованим медичним працівникам у догляді за їхніми пацієнтами та/або для обслуговування споживачів, які розглядають цю послугу як доповнення, а не заміну досвіду, навичок, знань і суджень у сфері охорони здоров’я. практиків.

    Відсутність попередження щодо певного препарату чи комбінації ліків у жодному разі не слід тлумачити як вказівку на те, що препарат чи комбінація препаратів є безпечними, ефективними чи прийнятними для будь-якого конкретного пацієнта. Drugslib.com не несе жодної відповідальності за будь-які аспекти медичної допомоги, що надається за допомогою інформації, яку надає Drugslib.com. Інформація, що міститься в цьому документі, не має на меті охопити всі можливі способи використання, інструкції, запобіжні заходи, попередження, лікарські взаємодії, алергічні реакції чи побічні ефекти. Якщо у вас є запитання щодо препаратів, які ви приймаєте, зверніться до свого лікаря, медсестри або фармацевта.

    Популярні ключові слова