Etranacogene Dezaparvovec

Marchi: Hemgenix
Classe del farmaco: Agenti antineoplastici

Utilizzo di Etranacogene Dezaparvovec

Etranacogene dezaparvovec-drlb ha i seguenti usi:

Etranacogene dezaparvovec-drlb è indicato per il trattamento di adulti affetti da emofilia B (deficit congenito di fattore IX) che attualmente utilizzano la terapia di profilassi con fattore IX o hanno una attuale terapia di profilassi con fattore IX. o emorragia storica pericolosa per la vita, o hanno episodi emorragici spontanei gravi e ripetuti. Designato farmaco orfano dalla FDA per questo uso.

L'efficacia dell'etranacogene dezaparvovec-drlb è stata valutata in uno studio multinazionale in aperto, a dose singola, a braccio singolo su 54 soggetti maschi adulti di età compresa tra 19 e 75 anni. di età con emofilia B grave o moderatamente grave. I pazienti hanno completato un periodo iniziale di almeno 6 mesi durante il quale hanno ricevuto un regime profilattico personalizzato con fattore IX, quindi sono stati trattati con una singola dose endovenosa di etranacogene dezaparvovec-drlb 2 × 1013 copie del genoma/kg di peso corporeo. Il tasso medio annualizzato di sanguinamento (ABR) stimato durante i mesi da 7 a 18 dopo il trattamento è stato di 1,9 sanguinamenti/anno rispetto a un ABR medio stimato di 4,1 durante il periodo iniziale. Sono necessari ulteriori studi per valutare la sicurezza a lungo termine.

Il Consiglio consultivo medico e scientifico della National Hemophilia Society (MASAC) ha pubblicato una guida per i centri di trattamento dell'emofilia sulla somministrazione della terapia genica per l'emofilia. Per ulteriori informazioni, consultare le linee guida su https://www.hemophilia.org/healthcare-professionals/guidelines-on-care/masac-documents/masac-document-277-masac-recommendations-on-hemophilia-treatment-center- preparazione-per-somministrare-la-terapia-genica-per-l'emofilia.

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Come usare Etranacogene Dezaparvovec

Generale

Etranacogene dezaparvovec-drlb è disponibile nelle seguenti forme di dosaggio e dosaggio(i):

Etranacogene dezaparvovec-drlb è una sospensione per infusione endovenosa.

Etranacogene dezaparvovec-drlb -drlb è fornito in kit contenenti da 10 a 48 fiale monouso, ciascun kit costituisce un'unità di dosaggio basata sul peso corporeo del paziente.

Etranacogene dezaparvovec-drlb ha una concentrazione nominale di 1 × 1013 copie del genoma/ ml e ciascuna fiala contiene un volume estraibile non inferiore a 10 ml.

Dosaggio

È essenziale consultare l'etichetta del produttore per informazioni più dettagliate sul dosaggio e sulla somministrazione di questo farmaco. Riepilogo del dosaggio:

Adulti

Dosaggio e somministrazione

Solo per infusione endovenosa monouso. Somministrare come infusione IV attraverso un catetere venoso periferico; non somministrare come iniezione endovenosa o bolo.

  • Eseguire test di base per pazienti selezionati, inclusi test per la presenza di inibitori del fattore IX e test sulla salute del fegato.
  • La dose raccomandata di etranacogene dezaparvovec-drlb è 2 × 1013 copie del genoma (gc) per kg di peso corporeo (o 2 mL/kg di peso corporeo). Vedere le informazioni complete sulla prescrizione per istruzioni sul calcolo della dose e sul numero di fiale necessarie.
  • Somministrare etranacogene dezaparvovec-drlb come infusione endovenosa dopo diluizione con cloruro di sodio allo 0,9% (soluzione salina) a una velocità di infusione costante di 500 ml/ora (8 ml/minuto).
  • Se si verifica una reazione correlata all'infusione durante la somministrazione, diminuire la velocità di infusione o interrompere l'infusione. Somministrare il trattamento secondo necessità per gestire la reazione all'infusione. Se l'infusione viene interrotta, riavviarla a una velocità inferiore una volta risolta la reazione all'infusione. Se è necessario ridurre la velocità di infusione, o interromperla e riavviarla, l’infusione di etranacogene dezaparvovec-drlb deve essere effettuata entro 24 ore dalla preparazione della dose.
  • Consultare le informazioni prescrittive complete per ulteriori istruzioni sulla preparazione e la somministrazione di etranacogene dezaparvovec-drlb e per le raccomandazioni sul monitoraggio.

    • Avvertenze

    Controindicazioni
  • Nessuna.
    • Avvertenze/Precauzioni

    Reazioni all'infusione

    Possono verificarsi reazioni all'infusione, comprese reazioni di ipersensibilità e anafilassi. I sintomi possono includere costrizione toracica, mal di testa, dolore addominale, vertigini, sintomi simil-influenzali, brividi, vampate di calore, eruzioni cutanee e ipertensione. Monitorare attentamente i pazienti per segni o sintomi di una reazione all’infusione durante tutto il periodo di infusione e per almeno 3 ore dopo la fine dell’infusione. Non infondere il prodotto più velocemente di 500 ml/ora.

    In caso di reazione all'infusione durante la somministrazione, l'infusione può essere rallentata o interrotta. Se l'infusione viene interrotta, riavviarla a una velocità inferiore una volta risolta la reazione all'infusione. Prendere in considerazione il trattamento con un corticosteroide o un antistaminico per la gestione di una reazione all'infusione.

    Epatotossicità

    La somministrazione endovenosa di un vettore AAV diretto al fegato potrebbe potenzialmente portare ad aumenti delle transaminasi epatiche (transaminite). Si presume che la transaminite, in particolare quando osservata nei primi 3 mesi dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec, sia dovuta a un danno immunomediato degli epatociti trasdotti e può ridurre l'efficacia terapeutica della terapia genica basata sul vettore AAV.

    Negli studi clinici con etranacogene dezaparvovec-drlb, la maggior parte dei soggetti ha presentato aumenti asintomatici e prevalentemente lievi delle transaminasi. Livelli elevati di ALT si sono verificati più spesso nei primi 4 mesi dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec-drlb. Ci sono stati alcuni soggetti che hanno avuto un'insorgenza tardiva di livelli elevati di ALT tra i mesi 6 e 24 (intervallo = 42 UI/L-193 UI/L); tuttavia, tutti questi valori ALT erano <2× ULN, ad eccezione di un soggetto. Altri tre soggetti hanno presentato aumenti di AST con esordio e risoluzione tra i mesi 6 e 12 (intervallo = 41 UI/L – 96 UI/L).

    In un soggetto, si è verificato un aumento di ALT >5× ULN dopo 24 giorni dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec-drlb e si è risolta entro 51 giorni dalla somministrazione. C'era un soggetto che aveva un aumento di AST > 5 × ULN che si è verificato 11 mesi dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec-drlb e si è risolto a <2 × ULN 8 giorni dopo.

    La maggior parte dei valori ALT elevati sono ritornati rispetto al basale, tuttavia in 9 soggetti i valori ALT non sono mai tornati alla normalità (intervallo al follow-up a 2 anni = 48 UI/L – 193 UI/L).

    Monitorare attentamente i livelli di transaminasi una volta alla settimana per 3 mesi dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec per mitigare il rischio di potenziale epatotossicità. Continuare a monitorare le transaminasi in tutti i pazienti che hanno sviluppato aumenti degli enzimi epatici fino al ritorno degli enzimi epatici ai valori basali.

    In caso di aumento dei livelli di ALT oltre il limite superiore dei livelli normali o doppi, prendere in considerazione l'implementazione di un ciclo di corticosteroidi, insieme al monitoraggio dell'attività del Fattore IX umano.

    Neutralizzazione immunomediata del capside vettore AA5

    Nelle terapie geniche basate sul vettore AAV, gli anticorpi neutralizzanti anti-AAV preesistenti possono impedire l'espressione del transgene ai livelli terapeutici desiderati. In seguito al trattamento con etranacogene dezaparvovec-drlb, tutti i soggetti hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti anti-AAV. Attualmente non esiste un test validato per gli anticorpi neutralizzanti anti-AAV5.

    Negli studi clinici con etranacogene dezaparvovec-drlb, è stato utilizzato un test clinico non validato per valutare gli anticorpi neutralizzanti anti-AAV5 preesistenti. Il sottogruppo di soggetti con anticorpi neutralizzanti anti-AAV5 preesistenti rilevabili fino a titoli di 1:678 ha mostrato un'attività media del Fattore IX che era numericamente inferiore rispetto a quel sottogruppo di soggetti senza anticorpi neutralizzanti anti-AAV5 preesistenti rilevabili. I soggetti, con e senza anticorpi neutralizzanti anti-AAV5 preesistenti, hanno dimostrato protezione emostatica. In un soggetto con un titolo anticorpale neutralizzante anti-AAV5 preesistente pari a 1:3212, non è stata osservata alcuna espressione di fattore IX umano ed è stato necessario riavviare la profilassi con fattore IX esogeno per eventi di sanguinamento.

    Pazienti che intendono farlo ricevono un trattamento con etranacogene dezaparvovec-drlb sono incoraggiati a iscriversi a uno studio per misurare gli anticorpi neutralizzanti anti-AAV5 preesistenti chiamando CSL Behring al numero 1-800-504-5434. Lo studio valuta l'effetto degli anticorpi neutralizzanti anti-AAV5 preesistenti sul rischio di sanguinamento.

    Cancerogenicità epatocellulare

    L'integrazione del DNA del vettore AAV mirato al fegato nel genoma può comportare il rischio teorico di sviluppo di carcinoma epatocellulare.

    Etranacogene dezaparvovec-drlb è composto da un non -vettore AAV5 replicante il cui DNA persiste in gran parte in forma episomiale. È possibile l’integrazione casuale del DNA del vettore etranacogene dezaparvovec nel DNA umano a bassa frequenza. Negli studi clinici non è stata osservata espansione clonale o cancerogenicità associata a etranacogene dezaparvovec. Un soggetto con fattori di rischio preesistenti per lo sviluppo di cancro epatico ha sviluppato un carcinoma epatocellulare, che è stato valutato come non probabilmente correlato al trattamento con etranacogene dezaparvovec sulla base dell'analisi del sito di integrazione dei vettori e del sequenziamento dell'intero genoma.

    Pazienti con fattori di rischio preesistenti per lo sviluppo di cancro epatico. carcinoma epatocellulare (ad es., pazienti con cirrosi, fibrosi epatica avanzata, epatite C o B, steatosi epatica non alcolica, consumo cronico di alcol, steatoepatite non alcolica, età avanzata) devono essere sottoposti a screening ecografico addominale ed essere monitorati regolarmente (ad es., una volta all'anno ) per aumenti di alfa-fetoproteina (AFP) nei 5 anni successivi alla somministrazione.

    Monitoraggio dei test di laboratorio

    Dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec, monitorare regolarmente i livelli di attività del fattore IX del paziente.

    Quando si utilizza un sistema a una fase basato sul tempo di tromboplastina parziale attivata in vitro (aPTT) test di coagulazione (OSA) per determinare l'attività del Fattore IX, i risultati dell'attività del Fattore IX nel plasma possono essere influenzati sia dal tipo di reagente aPTT che dallo standard di riferimento utilizzato nel test. Questo è importante da considerare soprattutto quando si cambia il laboratorio e/o i reagenti utilizzati nel test. Pertanto, si consiglia di utilizzare lo stesso test e gli stessi reagenti per monitorare l'attività del fattore IX nel tempo.

    I risultati dei test di attività del fattore IX sono inferiori se misurati con il test del substrato cromogenico (CSA) rispetto all'OSA.

    Nello studio di efficacia clinica con etranacogene dezaparvovec-drlb, l'attività del fattore IX post-dose misurata con CSA ha restituito valori più bassi con il rapporto medio di attività del fattore IX tra CSA e OSA compreso tra 0,41 e 0,55.

    Monitorare i pazienti attraverso adeguate osservazioni cliniche e test di laboratorio per lo sviluppo di inibitori del Fattore IX dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec. Eseguire un test che rilevi gli inibitori del fattore IX se il sanguinamento non è controllato o se i livelli di attività plasmatica del fattore IX diminuiscono.

    Popolazioni specifiche

    Gravidanza

    Etranacogene dezaparvovec non è destinato alla somministrazione nelle donne. Non sono stati osservati effetti avversi sul tasso di accoppiamento, sugli indici di fertilità o sul peso fetale in topi femmine sane naïve accoppiate con topi maschi sani a cui era stato somministrato per via endovenosa un predecessore del prodotto etranacogene dezaparvovec-drlb 6 giorni prima dell'accoppiamento. Il DNA vettoriale non è stato rilevato nell'utero, nella placenta o nel feto.

    Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti congeniti e di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è compreso tra il 2 e il 4% e tra il 15 e il 20% %, rispettivamente.

    Allattamento

    Etranacogene dezaparvovec-drlb non è destinato alla somministrazione nelle donne.

    Donne e uomini con potenziale riproduttivo

    Non sono stati condotti studi clinici per valutare gli effetti di etranacogene dezaparvovec -drlb sulla fertilità nell'uomo. Venti giorni dopo la somministrazione endovenosa di un predecessore del prodotto etranacogene dezaparvovec-drlb in topi maschi sani, è stato rilevato DNA vettoriale in tutti i tessuti riproduttivi esaminati (epididimo, vescicole seminali, testicoli e sperma). Tuttavia, non sono state osservate differenze nei tassi di accoppiamento e negli indici di fertilità in topi femmine sane naïve in seguito all'accoppiamento con i maschi trattati.

    Uso pediatrico

    La sicurezza e l'efficacia di etranacogene dezaparvovec-drlb nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

    Uso geriatrico

    Gli studi clinici includevano un totale di 6 soggetti geriatrici di età compresa tra 68 e 75 anni affetti da emofilia B al momento dell'arruolamento. In questi soggetti non sono state osservate differenze significative nel profilo di sicurezza ed efficacia rispetto ai soggetti di età compresa tra 18 e 65 anni e non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose.

    Compromissione epatica

    Dati clinici limitati in soggetti con compromissione epatica indicano numericamente attività FIX inferiore rispetto ai soggetti senza compromissione epatica. Negli studi clinici non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose nei soggetti con patologie epatiche. La sicurezza e l'efficacia nei soggetti con compromissione epatica avanzata, inclusa cirrosi, fibrosi epatica avanzata o epatite B e C non controllata, non sono state studiate.

    Compromissione renale

    Sono disponibili dati clinici limitati in soggetti con compromissione epatica lieve e moderata insufficienza renale. Negli studi clinici non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in questi soggetti. La sicurezza e l'efficacia nei soggetti con grave insufficienza renale e malattia renale allo stadio terminale non sono state studiate.

    Effetti avversi comuni

    Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥ 5%) sono state ALT elevata, mal di testa, aumento della creatina chinasi nel sangue, sintomi simil-influenzali, reazioni correlate all'infusione, affaticamento, malessere e AST elevato.

    Quali altri farmaci influenzeranno Etranacogene Dezaparvovec

    Farmaci specifici

    È essenziale consultare l'etichettatura del produttore per informazioni più dettagliate sulle interazioni con questo farmaco, compresi eventuali aggiustamenti del dosaggio. Punti salienti delle interazioni:

    Si prega di consultare l'etichetta del prodotto per informazioni sulle interazioni farmacologiche.

    Disclaimer

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