Etranacogene Dezaparvovec

Reacții la perfuzie

Pot să apară reacții la perfuzie, inclusiv reacții de hipersensibilitate și anafilaxie. Simptomele pot include senzație de apăsare în piept, dureri de cap, dureri abdominale, amețeli, simptome asemănătoare gripei, frisoane, înroșirea feței, erupții cutanate și hipertensiune arterială. Monitorizați îndeaproape pacienții pentru semne sau simptome ale unei reacții la perfuzie pe parcursul perioadei de perfuzie și timp de cel puțin 3 ore după terminarea perfuziei. Nu perfuzați produsul mai repede de 500 ml/oră.

În cazul unei reacții la perfuzie în timpul administrării, perfuzia poate fi încetinită sau oprită. Dacă perfuzia este oprită, reporniți cu o viteză mai mică când reacția la perfuzie s-a rezolvat. Luați în considerare tratamentul cu un corticosteroid sau un antihistaminic pentru gestionarea unei reacții la perfuzie.

Hepatotoxicitatea

Administrarea IV a unui vector AAV direcționat către ficat ar putea duce la creșterea transaminazelor hepatice (transaminită). Transaminita, în special atunci când este observată în primele 3 luni după administrarea etranacogene dezaparvovec, se presupune că apare din cauza leziunii mediate imun a hepatocitelor transduse și poate reduce eficacitatea terapeutică a terapiei genice bazate pe vectori AAV.

În studiile clinice cu etranacogene dezaparvovec-drlb, majoritatea subiecților au prezentat creșteri asimptomatice și predominant ușoare ale transaminazelor. Niveluri crescute de ALT au apărut cel mai adesea în primele 4 luni după administrarea etranacogene dezaparvovec-drlb. Au existat unii subiecți care au avut un debut tardiv al nivelurilor crescute de ALT între lunile 6-24 (interval = 42 UI/L-193 UI/L); cu toate acestea, toate aceste valori ALT au fost <2× LSN, cu excepția unui subiect. Trei subiecți suplimentari au avut creșteri ale AST cu debut și rezoluție între lunile 6 și 12 (interval = 41 UI/L – 96 UI/L).

La un subiect, a apărut o creștere a ALT >5× LSN în 24 de zile. dupa administrarea etranacogene dezaparvovec-drlb si rezolvata la 51 de zile dupa administrare. A existat un subiect care a avut o creștere a AST > 5× LSN care a apărut la 11 luni după administrarea dezaparvovec-drlb a etranacogenei și s-a rezolvat la <2× LSN 8 zile mai târziu.

Majoritatea valorilor crescute ale ALT au revenit. la valoarea inițială, cu toate acestea, la 9 subiecți, valorile ALT nu s-au redus niciodată la normal (interval la o urmărire de 2 ani = 48 UI/L – 193 UI/L).

Monitorizați îndeaproape nivelurile transaminazelor o dată pe săptămână timp de 3 luni după administrarea etranacogene dezaparvovec pentru a diminua riscul de hepatotoxicitate potențială. Continuați să monitorizați transaminazele la toți pacienții care au dezvoltat creșteri ale enzimelor hepatice până când enzimele hepatice revin la valoarea inițială.

În cazul creșterii nivelului de ALT peste limita superioară a nivelurilor inițiale normale sau duble, luați în considerare implementarea unui curs de corticosteroizi, împreună cu monitorizarea activității Factorului IX uman.

Neutralizarea mediată imun a capsidei vectorului AA5

În terapiile genetice bazate pe vectori AAV, anticorpii anti-AAV neutralizanți preexistenți pot împiedica expresia transgenei la nivelurile terapeutice dorite. În urma tratamentului cu etranacogene dezaparvovec-drlb, toți subiecții au dezvoltat anticorpi neutralizanți anti-AAV. În prezent, nu există un test de neutralizare a anticorpilor anti-AAV5 validat.

În studiile clinice cu etranacogene dezaparvovec-drlb, a fost utilizat un test clinic nevalidat pentru a evalua anticorpii anti-AAV5 neutralizanți preexistenți. Subgrupul subiectului cu anticorpi anti-AAV5 neutralizanți preexistenți detectabili până la titruri de 1:678 a arătat o activitate medie a Factorului IX care a fost numeric mai scăzută în comparație cu acel subgrup de subiecte fără anticorpi anti-AAV5 neutralizanți preexistenți detectabili. Subiecții, cu și fără anticorpi anti-AAV5 neutralizanți preexistenți, au demonstrat protecție hemostatică. La un subiect cu un titru preexistent de anticorpi neutralizanți anti-AAV5 de 1:3212, nu a fost observată nicio expresie a factorului IX uman și a fost necesară reluarea profilaxiei cu factor IX exogen pentru evenimentele de sângerare.

Pacienții care intenționează să primesc tratament cu etranacogene dezaparvovec-drlb sunt încurajați să se înscrie într-un studiu de măsurare a anticorpilor de neutralizare anti-AAV5 preexistenți, sunând CSL Behring la 1-800-504-5434. Studiul evaluează efectul anticorpilor de neutralizare anti-AAV5 preexistenți asupra riscului de sângerare.

Carcinogenitate hepatocelulară

Integrarea ADN-ului vectorului AAV care vizează ficatul în genom poate prezenta riscul teoretic de dezvoltare a carcinomului hepatocelular.

Etranacogene dezaparvovec-drlb este compus dintr-un -replicarea vectorului AAV5 al cărui ADN persistă în mare măsură sub formă epizomală. Este posibilă integrarea aleatorie a ADN-ului vectorului etranacogene dezaparvovec în ADN-ul uman la frecvență scăzută. În studiile clinice, nu a fost observată expansiune clonală sau carcinogenitate asociată cu etranacogene dezaparvovec. Un subiect cu factori de risc preexistenți pentru dezvoltarea cancerului hepatic a dezvoltat un carcinom hepatocelular, care a fost evaluat ca fiind puțin probabil legat de tratamentul cu etranacogene dezaparvovec pe baza analizelor site-ului de integrare a vectorului și secvențierea întregului genom.

Pacienții cu factori de risc preexistenți pentru carcinomul hepatocelular (de exemplu, pacienții cu ciroză, fibroză hepatică avansată, hepatită C sau B, boală hepatică grasă non-alcoolică, consum cronic de alcool, steatohepatită non-alcoolică, vârstă înaintată) ar trebui să fie examinate cu ultrasunete abdominale și monitorizate în mod regulat (de exemplu, anual). ) pentru creșteri ale alfa-fetoproteinei (AFP) în cei 5 ani de la administrare.

Monitorizarea testelor de laborator

După administrarea etranacogene dezaparvovec, monitorizați în mod regulat nivelurile de activitate ale factorului IX ale pacientului.

Când utilizați un timp de tromboplastină parțială activat in vitro (aPTT) bazat pe o etapă testul de coagulare (OSA) pentru determinarea activității factorului IX, rezultatele activității factorului IX în plasmă pot fi afectate atât de tipul de reactiv aPTT, cât și de standardul de referință utilizat în test. Acest lucru este important de luat în considerare în special atunci când se schimbă laboratorul și/sau reactivii utilizați în test. Prin urmare, se recomandă utilizarea aceluiași test și a acelorași reactivi pentru a monitoriza activitatea factorului IX în timp.

Rezultatele testelor de activitate a factorului IX sunt mai mici dacă sunt măsurate cu testul de substrat cromogenic (CSA) comparativ cu OSA.

În studiul de eficacitate clinică cu etranacogene dezaparvovec-drlb, activitatea factorului IX după doză măsurată cu CSA a returnat valori mai mici, cu raportul mediu de activitate al factorului IX CSA la OSA variind de la 0,41 la 0,55.

Monitorizați pacienții prin observații clinice adecvate și teste de laborator pentru dezvoltarea inhibitorilor factorului IX după administrarea etranacogene dezaparvovec. Efectuați un test care detectează inhibitorii factorului IX dacă sângerarea nu este controlată sau dacă nivelurile de activitate ale factorului IX în plasmă scad.

Populații specifice

Etranacogene dezaparvovec nu este destinat administrării la femei. Nu s-au observat efecte adverse asupra ratei de împerechere și a indicilor de fertilitate sau a greutății fetale la șoareci femele naivi sănătoși împerecheați cu șoareci masculi sănătoși cărora li sa administrat IV un predecesor al produsului etranacogene dezaparvovec-drlb cu 6 zile înainte de împerechere. ADN-ul vector nu a fost detectat în uter, placentă sau făt.

În populația generală din SUA, riscul de fond estimat de malformații congenitale majore și avort spontan în sarcinile recunoscute clinic este de 2 până la 4% și de 15 până la 20%. %, respectiv.

Etranacogene dezaparvovec-drlb nu este destinat administrării la femei.

Nu au fost efectuate studii clinice pentru a evalua efectele etranacogene dezaparvovec -drlb despre fertilitatea la om. La douăzeci de zile după administrarea IV a unui predecesor al produsului etranacogene dezaparvovec-drlb la șoareci masculi sănătoși, vectorul ADN a fost detectat în toate țesuturile reproductive examinate (epididim, vezicule seminale, testicule și spermatozoizi). Cu toate acestea, nu s-au observat diferențe în ratele de împerechere și indicile de fertilitate la șoarecele femele naive sănătoase după împerecherea cu masculii dozați.

Siguranța și eficacitatea etranacogene dezaparvovec-drlb la copii și adolescenți nu au fost stabilite.

Studiile clinice au inclus un total de 6 subiecți geriatrici cu vârsta cuprinsă între 68 și 75 de ani cu hemofilie B la momentul înscrierii. Nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce privește profilul de siguranță și eficacitate la acești subiecți în comparație cu subiecții cu vârsta cuprinsă între 18 și 65 de ani și nu a fost efectuată nicio ajustare a dozei.

Datele clinice limitate la subiecții cu insuficiență hepatică sunt indicate numeric. activitate FIX mai scăzută în comparație cu subiecții fără insuficiență hepatică. În studiile clinice, nu a fost efectuată nicio ajustare a dozei la subiecții cu patologii hepatice. Siguranța și eficacitatea la subiecții cu insuficiență hepatică avansată, inclusiv ciroză, fibroză hepatică avansată sau hepatită B și C necontrolată, nu au fost studiate.

Datele clinice limitate sunt disponibile la subiecții cu uşoară și moderată. insuficiență renală. În studiile clinice, la aceşti subiecţi nu s-a făcut nicio ajustare a dozei. Siguranța și eficacitatea la subiecții cu insuficiență renală severă și boală renală în stadiu terminal nu au fost studiate.