Etranacogene Dezaparvovec

Phản ứng truyền dịch

Phản ứng truyền dịch, bao gồm phản ứng quá mẫn và sốc phản vệ, có thể xảy ra. Các triệu chứng có thể bao gồm tức ngực, nhức đầu, đau bụng, chóng mặt, các triệu chứng giống cúm, run rẩy, đỏ bừng, phát ban và tăng huyết áp. Theo dõi chặt chẽ bệnh nhân về các dấu hiệu hoặc triệu chứng của phản ứng truyền trong suốt thời gian truyền và ít nhất 3 giờ sau khi kết thúc truyền. Không truyền sản phẩm nhanh hơn 500 mL/giờ.

Trong trường hợp xảy ra phản ứng truyền trong khi truyền, quá trình truyền có thể bị chậm lại hoặc dừng lại. Nếu ngừng truyền, hãy khởi động lại với tốc độ chậm hơn khi phản ứng truyền đã được giải quyết. Cân nhắc điều trị bằng corticosteroid hoặc thuốc kháng histamine để kiểm soát phản ứng truyền dịch.

Nhiễm độc gan

Việc sử dụng vec tơ AAV hướng trực tiếp vào gan qua đường tĩnh mạch có thể dẫn đến tăng transaminase ở gan (viêm transaminase). Viêm nhiễm transamin, đặc biệt khi được quan sát thấy trong 3 tháng đầu sau khi dùng etranacogene dezaparvovec, được cho là xảy ra do tổn thương qua trung gian miễn dịch của các tế bào gan được tải nạp và có thể làm giảm hiệu quả điều trị của liệu pháp gen dựa trên vec tơ AAV.

Trong các nghiên cứu lâm sàng với etranacogene dezaparvovec-drlb, hầu hết các đối tượng đều không có triệu chứng và chủ yếu tăng nhẹ transaminase. Mức ALT tăng cao xảy ra thường xuyên nhất trong 4 tháng đầu sau khi dùng etranacogene dezaparvovec-drlb. Có một số đối tượng có mức ALT tăng cao muộn trong khoảng từ tháng 6–24 (phạm vi = 42 IU/L-193 IU/L); tuy nhiên, tất cả các giá trị ALT này đều <2× ULN ngoại trừ một đối tượng. Ba đối tượng bổ sung có mức tăng AST khởi phát và thuyên giảm trong khoảng thời gian từ tháng 6 đến tháng 12 (phạm vi = 41 IU/L – 96 IU/L).

Ở một đối tượng, mức tăng ALT >5× ULN xảy ra trong 24 ngày sau khi dùng etranacogene dezaparvovec-drlb và được giải quyết sau 51 ngày dùng thuốc. Có một đối tượng có mức tăng AST > 5× ULN xảy ra 11 tháng sau khi dùng etranacogene dezaparvovec-drlb và giảm xuống <2× ULN 8 ngày sau đó.

Phần lớn các giá trị ALT tăng cao được trả về so với mức cơ bản, tuy nhiên ở 9 đối tượng, giá trị ALT không bao giờ trở về mức bình thường (phạm vi theo dõi sau 2 năm = 48 IU/L – 193 IU/L).

Theo dõi chặt chẽ mức transaminase một lần mỗi tuần trong 3 tháng sau khi dùng etranacogene dezaparvovec để giảm thiểu nguy cơ nhiễm độc gan. Tiếp tục theo dõi transaminase ở tất cả các bệnh nhân có tình trạng tăng men gan cho đến khi men gan trở về mức cơ bản.

Trong trường hợp nồng độ ALT tăng trên giới hạn trên của mức bình thường hoặc gấp đôi mức cơ bản, hãy cân nhắc thực hiện một đợt điều trị bằng corticosteroid, cùng với việc giám sát hoạt động của Yếu tố IX của con người.

Sự trung hòa qua trung gian miễn dịch của Capsid Vector AA5

Trong các liệu pháp gen dựa trên AAV-vector, các kháng thể trung hòa kháng AAV hiện có có thể cản trở sự biểu hiện gen chuyển ở mức điều trị mong muốn. Sau khi điều trị bằng etranacogene dezaparvovec-drlb, tất cả các đối tượng đều phát triển kháng thể trung hòa kháng AAV. Hiện tại, không có xét nghiệm kháng thể trung hòa kháng AAV5 được xác nhận.

Trong các nghiên cứu lâm sàng với etranacogene dezaparvovec-drlb, một xét nghiệm thử nghiệm lâm sàng chưa được xác nhận đã được sử dụng để đánh giá các kháng thể trung hòa kháng AAV5 hiện có. Phân nhóm đối tượng có kháng thể trung hòa kháng AAV5 tồn tại từ trước có thể phát hiện được với hiệu giá lên tới 1:678 cho thấy hoạt tính Yếu tố IX trung bình thấp hơn về số lượng so với phân nhóm đối tượng đó mà không có kháng thể trung hòa kháng AAV5 tồn tại từ trước có thể phát hiện được. Các đối tượng, có và không có kháng thể trung hòa kháng AAV5 từ trước, đã chứng tỏ được khả năng cầm máu. Ở một đối tượng có hiệu giá kháng thể kháng AAV5 trung hòa từ trước là 1:3212, không quan sát thấy biểu hiện Yếu tố IX ở người và cần phải khởi động lại điều trị dự phòng Yếu tố IX ngoại sinh đối với các trường hợp chảy máu.

Những bệnh nhân có ý định làm vậy được điều trị bằng etranacogene dezaparvovec-drlb được khuyến khích đăng ký tham gia một nghiên cứu để đo lường các kháng thể trung hòa kháng AAV5 hiện có bằng cách gọi cho CSL Behring theo số 1-800-504-5434. Nghiên cứu đánh giá tác động của các kháng thể trung hòa kháng AAV5 hiện có đối với nguy cơ chảy máu.

Khả năng gây ung thư tế bào gan

Việc tích hợp DNA vec tơ AAV nhắm mục tiêu vào gan vào bộ gen có thể gây nguy cơ về mặt lý thuyết cho sự phát triển ung thư biểu mô tế bào gan.

Etranacogene dezaparvovec-drlb bao gồm một loại không - sao chép vectơ AAV5 có DNA tồn tại phần lớn ở dạng episomal. Có thể tích hợp ngẫu nhiên DNA vector etranacogene dezaparvovec vào DNA của con người ở tần số thấp. Không quan sát thấy sự mở rộng dòng vô tính hoặc khả năng gây ung thư liên quan đến etranacogene dezaparvovec trong các nghiên cứu lâm sàng. Một đối tượng có các yếu tố nguy cơ phát triển ung thư gan đã phát triển ung thư biểu mô tế bào gan, được đánh giá là không có khả năng liên quan đến điều trị bằng etranacogene dezaparvovec dựa trên phân tích vị trí tích hợp véc tơ và giải trình tự toàn bộ bộ gen.

Bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ từ trước đối với bệnh ung thư gan. Ung thư biểu mô tế bào gan (ví dụ: bệnh nhân xơ gan, xơ gan tiến triển, viêm gan C hoặc B, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, uống rượu mãn tính, viêm gan nhiễm mỡ không do rượu, tuổi cao) nên được siêu âm bụng và theo dõi thường xuyên (ví dụ: hàng năm). ) để tăng mức alpha-fetoprotein (AFP) trong 5 năm sau khi dùng thuốc.

Theo dõi các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm

Sau khi dùng etranacogene dezaparvovec, hãy thường xuyên theo dõi mức độ hoạt động của Yếu tố IX của bệnh nhân.

Khi sử dụng một giai đoạn dựa trên thời gian Thromboplastin từng phần được kích hoạt trong ống nghiệm (aPTT) xét nghiệm đông máu (OSA) để xác định hoạt tính của Yếu tố IX, kết quả hoạt động của Yếu tố IX trong huyết tương có thể bị ảnh hưởng bởi cả loại thuốc thử aPTT và chất chuẩn tham chiếu được sử dụng trong xét nghiệm. Điều quan trọng cần cân nhắc đặc biệt khi thay đổi phòng thí nghiệm và/hoặc thuốc thử được sử dụng trong xét nghiệm. Do đó, nên sử dụng cùng một xét nghiệm và thuốc thử để theo dõi hoạt động của Yếu tố IX theo thời gian.

Kết quả của các xét nghiệm hoạt động của Yếu tố IX sẽ thấp hơn nếu được đo bằng xét nghiệm cơ chất tạo màu (CSA) so với OSA.

Trong nghiên cứu hiệu quả lâm sàng với etranacogene dezaparvovec-drlb, hoạt động của Yếu tố IX sau liều được đo bằng CSA trả về giá trị thấp hơn với tỷ lệ hoạt động của Yếu tố IX và CSA trung bình nằm trong khoảng từ 0,41 đến 0,55.

Theo dõi bệnh nhân thông qua quan sát lâm sàng thích hợp và xét nghiệm trong phòng thí nghiệm để phát hiện sự phát triển của chất ức chế Yếu tố IX sau khi dùng etranacogene dezaparvovec. Thực hiện xét nghiệm phát hiện các chất ức chế Yếu tố IX nếu tình trạng chảy máu không được kiểm soát hoặc mức độ hoạt động của Yếu tố IX trong huyết tương giảm.

Đối tượng cụ thể

Etranacogene dezaparvovec không được dùng cho phụ nữ. Không quan sát thấy tác dụng phụ nào lên tỷ lệ giao phối và các chỉ số sinh sản hoặc cân nặng của thai nhi ở chuột cái khỏe mạnh chưa từng giao phối với chuột đực khỏe mạnh được tiêm tĩnh mạch tiền thân của sản phẩm etranacogene dezaparvovec-drlb 6 ngày trước khi giao phối. DNA vectơ không được phát hiện trong tử cung, nhau thai hoặc thai nhi.

Trong dân số Hoa Kỳ nói chung, nguy cơ cơ bản ước tính về dị tật bẩm sinh nghiêm trọng và sẩy thai ở những thai kỳ được công nhận lâm sàng là 2 đến 4% và 15 đến 20 %, tương ứng.

Etranacogene dezaparvovec-drlb không được dùng để sử dụng cho phụ nữ.

Không có nghiên cứu lâm sàng nào được thực hiện để đánh giá tác dụng của etranacogene dezaparvovec -drlb về khả năng sinh sản ở người. 20 ngày sau khi tiêm tĩnh mạch sản phẩm tiền thân etranacogene dezaparvovec-drlb ở chuột đực khỏe mạnh, DNA vectơ được phát hiện trong tất cả các mô sinh sản được kiểm tra (mào tinh hoàn, túi tinh, tinh hoàn và tinh trùng). Tuy nhiên, không có sự khác biệt nào được quan sát thấy về tỷ lệ giao phối và chỉ số sinh sản ở chuột cái khỏe mạnh chưa được tiêm sau khi giao phối với chuột đực được dùng thuốc.

Tính an toàn và hiệu quả của etranacogene dezaparvovec-drlb ở bệnh nhi chưa được thiết lập.

Các nghiên cứu lâm sàng bao gồm tổng cộng 6 đối tượng người cao tuổi từ 68 đến 75 tuổi mắc bệnh Hemophilia B tại thời điểm ghi danh. Không có sự khác biệt có ý nghĩa nào về tính an toàn và hiệu quả ở những đối tượng này so với các đối tượng từ 18 đến 65 tuổi và không thực hiện điều chỉnh liều.

Dữ liệu lâm sàng hạn chế ở những đối tượng bị suy gan chỉ ra bằng số hoạt động FIX thấp hơn so với đối tượng không bị suy gan. Trong các nghiên cứu lâm sàng, không thực hiện điều chỉnh liều ở những đối tượng có bệnh lý về gan. Sự an toàn và hiệu quả ở những đối tượng bị suy gan tiến triển, bao gồm xơ gan, xơ gan tiến triển hoặc viêm gan B và C không kiểm soát được, chưa được nghiên cứu.

Dữ liệu lâm sàng hạn chế có sẵn ở những đối tượng bị bệnh nhẹ và trung bình suy thận. Trong các nghiên cứu lâm sàng, không thực hiện điều chỉnh liều ở những đối tượng này. Tính an toàn và hiệu quả ở những đối tượng bị suy thận nặng và bệnh thận giai đoạn cuối chưa được nghiên cứu.