Factor IX (Recombinant)

の使用法 Factor IX (Recombinant)

血友病 B

血友病 B (先天性第 IX 因子欠乏症またはクリスマス病) 患者における出血エピソードの予防と制御。

手術を受ける血友病 B 患者の止血の維持。

血友病 B の治療用として FDA により希少疾病用医薬品に指定されています。

出血事象を予防または頻度を減らすための日常的な予防（つまり、定期的な間隔での投与）にも使用されます。このような予防療法は現在、血友病 B 患者の標準治療と考えられています。自然発生的な筋骨格系出血の頻度を減らし、関節機能を維持し、生活の質を改善します。

米国では現在、さまざまな組換え製剤や血漿由来製剤など、いくつかの第 IX 因子濃縮物が入手可能です。国立血友病財団の医療科学諮問委員会 (MASAC) は、病原体伝播に関して潜在的に優れた安全性プロファイルがあるため、組換え第 IX 因子製剤の優先使用を推奨しています。他の専門家（例えば、世界血友病連盟）は、製剤の選択は地域の基準に従って決定されるべきであると述べています。適切な第 IX 因子製剤を選択する場合は、各凝固因子濃縮物の特性、個々の患者変数、患者/医療提供者の好み、および新たなデータを考慮してください。

他の凝固因子欠損症 (第 II 因子、第 VII 因子、第 VIII 因子、第 X 因子など) の治療や、第 VIII 因子阻害剤を投与されている患者の血友病 A の管理には適応されていません。

クマリン誘発性抗凝固作用の逆転や肝臓依存性凝固因子の低レベルに伴う出血の治療には適応されていません。

血友病患者における免疫寛容の誘導に対する第 IX 因子 (組換え) の安全性と有効性Bは確立されていません。

薬物に関連する

使い方 Factor IX (Recombinant)

一般

血友病 B の治療に経験のある臨床医の監督の下で治療を開始します。

患者の年齢、重症度、出血部位、程度に基づいて投与量と治療期間を個別に決定します。第 IX 因子欠損症、望ましい第 IX 因子レベル、第 IX 因子阻害剤の存在、臨床的および薬物動態学的（半減期、漸進的回復など）反応。 (「注意事項」の「検査室モニタリング」を参照。)

第 IX 因子活性を (1 段階凝固アッセイにより) モニタリングして、投与量を個別化し、治療に対する反応を評価します。 (「注意」の「検査室モニタリング」を参照してください。)

投与

IV 投与

ゆっくりとした (数分以上) IV 注射で投与します。。

持続点滴† [適応外] により投与されています。しかし、製造業者は、第 IX 因子 (組換え) の持続注入の安全性と有効性は確立されていないと述べています。第 IX 因子 (組換え) の持続注入を受けている一部の患者で血栓塞栓性イベントが報告されました。 (「注意」の「血栓塞栓性イベント」を参照し、「注意」の「小児への使用」も参照してください。)

第 IX 因子 (組換え) 製剤の再構成および投与に関する具体的な情報については、製造業者のラベルを参照してください。

BeneFIX の再構成と投与

メーカーが提供するプレフィルド希釈剤シリンジ (塩化ナトリウム 0.234% 含有) を使用して凍結乾燥粉末を再溶解します。

再溶解する前に、薬剤バイアルとプレフィルド希釈剤シリンジを温めてください。

希釈剤を添加した後、バイアルをゆっくりと回して粉末を完全に溶解します。

再構成後 3 時間以内に投与してください。この時間が経過したら、未使用の溶液はすべて破棄してください。

再構成溶液に含まれる界面活性剤 (ポリソルベート 80) は、PVC からのフタル酸ジエチルヘキシル (DEHP) の抽出速度を高めることが知られています。メーカーは、このことを、再構成後の PVC 容器内での保管時間の考慮を含め、薬剤の調製および投与中に考慮する必要があると述べています。

メーカーが提供する注入セットのチューブと希釈剤シリンジを使用して投与します。または単一の滅菌使い捨てプラスチック注射器。赤血球凝集のリスクを最小限に抑えるため、チューブやシリンジに血液が入らないように慎重に投与してください。凝集が生じた場合は、投与セット、シリンジ、および残った薬液を廃棄してください。新しい材料を使用して投与を再開してください。

他の薬剤と同じチューブまたは容器内で投与しないでください。

再構成および調製に関する詳細については、メーカーのラベルを参照してください。

メーカーが提供する注射用滅菌水で凍結乾燥粉末を再構成します。

再構成する前に、薬剤バイアルと希釈液を室温まで温めてください。

添加後希釈剤の量を加え、バイアルをゆっくりと回して粉末を完全に溶解します。

溶解後 3 時間以内に投与してください。この期間を過ぎた未使用の溶液は廃棄してください。

再構成と調製に関する詳細については、メーカーのラベルを参照してください。

投与速度

数分間かけて点滴を投与します。

BeneFIX: 患者の反応と快適さに基づいて注入速度を個別化します。注入速度を遅くするか、副作用が発生した場合は治療を中止してください。

Rixubis: ゆっくりと注入します。流量は 10 mL/分を超えないでください。

投与量

第 IX 因子活性の国際単位 (IU、単位) で表される投与量 (力価)。効力は、WHO の標準に対して校正された aPTT ベースの 1 段階凝固アッセイによって決定されます。

次の式を使用して初期用量を推定します。

用量 (単位) = 体重 (kg) x 観察された回復の逆数 (単位/kg、単位/dL 単位) × 望ましい量第 IX 因子の増加 (正常値の % または単位/dL)

臨床状況と出血の重症度によって、望ましい第 IX 因子レベルを決定します。特定の臨床状況における目標第 IX 因子レベルの推奨事項については、以下の具体的な投与量のセクションを参照してください。段階的な回復は、連続第 IX 因子活性アッセイによって決定される患者の個々の回復に基づく必要があります。ただし、初期用量は臨床試験で観察された期待回復値に基づいて経験的に計算される場合があります。臨床試験では、BeneFIX 1 単位/kg の投与により、一般に第 IX 因子レベルが成人で約 0.8%、15 歳未満の小児で 0.7% 増加しました。リクスビスの 1 単位/kg の投与により、一般に第 IX 因子レベルが 12 歳以上の成人および青少年では約 0.9%、12 歳未満の小児では 0.7% 増加しました。

これらの計算と推奨される用量レジメンは概算にすぎず、適切な臨床モニタリングや患者の止血要件に基づく用量の個別化を妨げるものではありません。第 IX 因子活性の連続アッセイを実行します (

個々の臨床および薬物動態（半減期、回復の増加など）に基づいてその後の投与量を調整します。応答。

計算された用量が適切な第 IX 因子レベルを達成するのに効果的でない場合は、阻害剤が発生した可能性を考慮してください。 (注意事項の第 IX 因子阻害剤の開発を参照。)

第 IX 因子の血漿由来製剤から第 IX 因子 (組換え) に切り替える場合、第 IX 因子 (組換え) の用量を増やす必要がある場合があります。（「薬物動態」の「血漿中濃度」を参照。）観察された第 IX 因子の回復が下限にある患者では、意図した血漿中濃度の増加を達成するために、用量の増加（たとえば、BeneFIX の製造業者による経験的に計算された最初の用量の 2 倍まで）が必要になる場合があります。第 IX 因子の活性。

小児患者

血友病 B BeneFIX IV

軽度の出血 (例、合併症のない関節炎、表在筋、軟部組織): 正常の 20 ～ 30% の第 IX 因子レベルを達成するために適切な用量を投与します。 1 ～ 2 日間、12 ～ 24 時間ごとに繰り返します。

中等度の出血 (例: 切開を伴う筋肉内軟部組織、粘膜、抜歯、血尿): 第 IX 因子レベル 25 を達成するために適切な用量を投与します。 –通常の 50%。出血が治まって治癒が始まるまで、約 2 ～ 7 日間、12 ～ 24 時間ごとに繰り返します。

大規模な出血（咽頭、咽頭後、腹膜後、中枢神経系など）: 第 IX 因子レベル 50 を達成するために適切な用量を投与します。 –通常の 100%。 7～10 日間、12～24 時間ごとに繰り返します。

中等度の出血を伴う手術を受ける患者（抜歯など）：正常の 25～50% の第 IX 因子レベルを達成するために適切な用量を投与します。出血が治まって治癒が始まるまで、約 2 ～ 7 日間、12 ～ 24 時間ごとに繰り返します。

大出血を伴う手術を受ける患者: 第 IX 因子レベルが正常の 50 ～ 100% に達するように適切な用量を投与します。 7 ～ 10 日間、12 ～ 24 時間ごとに繰り返します。

定期的な予防: メーカーは特定の用量計画を提供していません。しかし、臨床研究では、以前に治療を受けた患者には平均用量40.3単位/kg（平均週2回投与）が投与され、未治療の患者には平均用量73.3単位/kg（少なくとも週に1～2回投与）が投与された。一次または二次予防を受ける患者。予防計画を個別化する。定期的に患者を評価して、継続的な予防の必要性を判断します。

リクユビス IV

軽度の出血 (例、合併症のない関節炎、表在筋、軟部組織): 正常の 20 ～ 30% の目標第 IX レベルを達成するために適切な用量を投与します。 ;治癒が達成されるまで、少なくとも 1 日間、12 ～ 24 時間ごとに繰り返します。

中等度の出血 (例: 切開を伴う筋肉内軟部組織、粘膜、血尿): 第 IX 因子レベルを達成するために適切な用量を投与します。正常の 25 ～ 50%。出血が治まって治癒が達成されるまで、2 ～ 7 日間、12 ～ 24 時間ごとに繰り返します。

大規模な出血（咽頭、咽頭後、腹膜後、CNS など）: 第 IX 因子レベルを達成するために適切な用量を投与します。正常の 50 ～ 100%。出血が治まって治癒が達成されるまで、7 ～ 10 日間 12 ～ 24 時間ごとに繰り返します。

軽度の手術（抜歯など）を受ける患者: 第 IX 因子レベル 30 ～ 60 を達成するために適切な用量を投与します。正常の%。治癒が達成されるまで、少なくとも 1 日間、24 時間ごとに繰り返し投与します。

大手術を受ける患者 (頭蓋内、腹腔内、胸腔内、関節置換など): 目標の第 IX 因子レベル 80 ～ 100% を達成するために適切な用量を投与します。出血が治まって治癒が達成されるまで、7 ～ 10 日間、8 ～ 24 時間ごとに繰り返します。

以前に治療を受けた患者における定期的な予防: 12 歳以上の青少年の場合、メーカーは初回投与量 40 ～ 60 単位を推奨しています。 /kgを週に2回。 12 歳未満の小児患者の場合、メーカーは週 2 回、60 ～ 80 単位/kg の初回投与量を推奨しています。患者の年齢、出血パターン、身体活動に基づいて投与量を調整します。予防計画を個別化する。定期的に患者を評価して、継続的な予防の必要性を判断してください。

成人

血友病 B BeneFIX IV

軽度の出血 (合併症のない関節炎、表在筋、軟部組織など): 因子を達成するために適切な用量を投与します。 IX レベルは正常の 20 ～ 30%。 1 ～ 2 日間、12 ～ 24 時間ごとに繰り返します。

大規模な出血（咽頭、咽頭後、腹膜後、中枢神経系など）: 第 IX 因子レベル 50 を達成するために適切な用量を投与します。 –通常の 100%。 7 ～ 10 日間、12 ～ 24 時間ごとに繰り返します。

周術期の止血: 中程度の出血を伴う手術 (抜歯など) の場合は、第 IX 因子レベルが正常値の 25 ～ 50% に達するように適切な用量を投与します。 ;出血が治まって治癒が始まるまで、約 2 ～ 7 日間、12 ～ 24 時間ごとに繰り返します。大出血を伴う手術の場合は、正常の 50 ～ 100% の第 IX 因子レベルを達成するために適切な用量を投与します。 7 ～ 10 日間、12 ～ 24 時間ごとに繰り返します。

定期的な予防: メーカーは特定の用量計画を提供していません。しかし、臨床研究では、以前に治療を受けた患者には平均用量40.3単位/kg（平均週2回投与）が投与され、治療を受けた患者には平均用量73.3単位/kg（少なくとも週に1～2回投与）が投与された。これまでに一次または二次予防のための治療を受けていない患者。予防計画を個別化する。定期的に患者を評価して、継続的な予防の必要性を判断します。

リクユビス IV

中等度の出血 (例: 切開を伴う筋肉内軟部組織、粘膜、血尿): 第 IX 因子レベルを達成するために適切な用量を投与します。正常の 25 ～ 50%。出血が治まって治癒するまで、2 ～ 7 日間、12 ～ 24 時間ごとに繰り返します。

大規模な出血（咽頭、咽頭後、腹膜後、中枢神経系など）: 第 IX 因子レベル 50 を達成するために適切な用量を投与します。 –通常の 100%。出血が治まって治癒するまで、7～10 日間 12～24 時間ごとに繰り返します。

軽度の手術を受ける患者 (例: 抜歯): 正常の 30 ～ 60% の第 IX 因子レベルを達成するために適切な用量を投与します。治癒が達成されるまで、少なくとも 1 日間、24 時間ごとに繰り返します。

大規模な手術を受ける患者 (例: 頭蓋内、腹腔内、胸腔内、関節置換術): 目標の第 IX 因子レベル 80 を達成するために適切な用量を投与します。 –100%;出血が治まって治癒が達成されるまで、7 ～ 10 日間、8 ～ 24 時間ごとに繰り返します。

以前に治療を受けた患者における定期的な予防: メーカーは、週 2 回の初回投与量 40 ～ 60 単位/kg を推奨しています。患者の年齢、出血パターン、身体活動に基づいて投与量を調整します。予防計画を個別化する。患者を定期的に評価して、継続的な予防の必要性を判断します。

警告

禁忌

生命を脅かす即時型過敏症（例、アナフィラキシー）、または第 IX 因子（組換え）またはハムスタータンパク質を含む製剤中の成分に対する既知の過敏症。

リクユビスは、播種性血管内凝固症候群 (DIC) または線維素溶解の兆候のある患者にも禁忌です。

警告/注意事項

警告

血栓塞栓性イベント

血栓塞栓性合併症のリスク。末梢血栓静脈炎、DVT、および生命を脅かす上大静脈症候群（重症新生児）が、少なくとも 1 つの第 IX 因子製剤（組換え）で報告されています。いくつかのケースでは、患者は持続注入† [適応外]、時には中心静脈カテーテルを介して薬剤を投与されました。 (「注意事項」の「小児への使用」を参照してください。)

肝疾患、線維素溶解の兆候、または血栓塞栓症や DIC のその他の危険因子を持つ患者における血栓塞栓性および消耗性凝固障害の初期症状を監視します。 (「注意事項」の「禁忌」を参照してください。) また、周術期または術後の期間にも、そのような事象が発生しないか監視してください。血栓塞栓症のリスクと、DIC または血栓塞栓症の患者（またはそのリスクがある）における治療の利点を比較検討します。

ネフローゼ症候群

ネフローゼ症候群は、以下の血友病 B 患者における第 IX 因子含有製剤による免疫寛容誘導後に報告されています。第IX因子阻害剤および第IX因子に対する過敏症の病歴。

免疫寛容誘導に対する第 IX 因子 (組換え) の安全性と有効性は確立されていません。

過敏症反応

気管支けいれん反応やアナフィラキシーなどの過敏症反応が報告されています。症状には、そう痒症、発疹、蕁麻疹、顔の腫れ、めまい、低血圧、吐き気、胸の不快感、咳、呼吸困難、喘鳴、紅潮、全身の不快感、倦怠感などが含まれます。

特定の遺伝子変異を持つ患者ではリスクが増加します。第 IX 因子および/または第 IX 因子の阻害剤を含むもの。第 IX 因子阻害剤を投与されている血友病 B 患者の最大 50% は、第 IX 因子濃縮物に対してアナフィラキシーを含む重度の過敏反応を経験する可能性があります。

特に薬剤への初回曝露時には、過敏反応がないか注意深く観察してください。重度のアレルギー反応を管理できる病院または診療所で初回（約 10 ～ 20 回）の点滴を行います。過敏症やアナフィラキシーの症状が現れた場合は、直ちに投薬を中止し、適切な治療を開始してください。

第 IX 因子 (組換え型) に対して過敏反応を起こしている患者について、阻害剤の有無を評価します。 (注意事項の下の第 IX 因子阻害剤の開発を参照。)

市販の第 IX 因子 (組換え) 製剤 (BeneFIX、Rixubis) には、微量のハムスタータンパク質が含まれています。これらの非ヒト哺乳動物のタンパク質に対する過敏反応の可能性。 (「禁忌」を参照してください。)

一般的な予防措置

第 IX 因子に対する阻害剤の発生

第 IX 因子製剤による治療後に第 IX 因子に対する中和抗体 (阻害剤) が発生するリスク。血友病 B 患者の約 1 ～ 5% で阻害剤の使用が報告されており、通常は治療後最初の 10 ～ 20 日以内に使用されました。第 IX 因子遺伝子に特定の遺伝子変異がある患者は、阻害剤の発現や過敏反応を経験するリスクが高い可能性があります。 (「注意」の「過敏反応」を参照。)

BeneFIX を受けている未治療の小児患者数名で高力価阻害剤が観察された。第 IX 因子補充療法に代わる治療法の使用が必要になる場合があります。

第 IX 因子に対する中和抗体は、これまでのところリクユビス社では報告されていません。ただし、阻害剤の生成はどの凝固因子療法でも懸念事項です。

適切な臨床観察と臨床検査により、阻害剤の開発を定期的に監視します。予想される第 IX 因子レベルが達成されない場合、または推奨用量で出血が制御されない場合は、阻害剤の存在が疑われます。

阻害剤を発症した患者は、第 IX 因子 (組換え) への再曝露後にアナフィラキシーのリスクが高まる可能性があります。 (「注意」の「過敏反応」を参照。)

阻害剤を使用している患者には、血友病治療センターへの相談が強く推奨されます。

研究室モニタリング

第 IX 因子レベルをモニタリングして、投与量をガイドし、治療反応を評価します。 1 段階凝固アッセイの使用が推奨されます。

阻害剤の開発を監視します (臨床観察と適切な臨床検査を伴う)。 (注意事項の第 IX 因子阻害剤の開発を参照。) 予想される血漿第 IX 因子レベルが達成されない場合、または推奨用量で出血が制御されない場合は、適切な臨床検査 (ベセスダアッセイ) を実施して、第 IX 因子阻害剤の存在を検出してください。

特定の集団

妊娠

カテゴリー C.

授乳

母乳に混入するかどうかは不明。慎重に使用してください。

小児への使用

BeneFIX の安全性、有効性、および薬物動態は、15 歳未満の治療歴のあるおよび未治療の小児患者を対象に評価されました。平均して、このような小児患者では第 IX 因子の in vivo での回復が高齢者よりも低く、投与量の調整が必要になる場合があります。

以前に治療を受けた 12 歳未満の小児患者を対象に、Rixubis の安全性、有効性、および薬物動態を評価しました。平均して、このような小児患者では、生体内での第 IX 因子の回復が高齢者よりも低く、用量の調整が必要になる可能性があります。

BeneFIX を投与されている、これまでに曝露歴のない数名の小児患者から高力価阻害剤が検出されました。第 IX 因子の準備。

中心静脈カテーテルによる BeneFIX の持続注入を受けている間に、生命を脅かす上大静脈症候群を含む血栓性イベントを経験した重篤な新生児に関する稀な市販後報告。 (「注意事項」の「血栓塞栓性イベント」を参照。)

高齢者向けの使用

65 歳以上の患者における経験が不十分で、高齢者患者の反応が若い患者とは異なるかどうかを判断できない。投与量を個別に調整します。

一般的な副作用

BeneFIX: 頭痛、めまい、吐き気、注射部位の反応/痛み、皮膚関連の過敏反応 (発疹、蕁麻疹など)。

Rixubis : 味覚障害、四肢の痛み、フリン抗体検査陽性。

他の薬がどのような影響を与えるか Factor IX (Recombinant)

これまでに正式な薬物相互作用研究はありません。

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