Fedratinib (Systemic)

Marchi: Inrebic
Classe del farmaco: Agenti antineoplastici

Utilizzo di Fedratinib (Systemic)

Mielofibrosi

Trattamento della mielofibrosi a rischio intermedio 2 o alto, inclusa la mielofibrosi primaria, la mielofibrosi post-policitemia vera e la mielofibrosi post-trombocitemia essenziale (designata farmaco orfano dalla FDA per queste condizioni). Riduce sostanzialmente la splenomegalia e il carico dei sintomi rispetto al placebo.

Mettere in relazione i farmaci

Come usare Fedratinib (Systemic)

Generale

Screening pretrattamento

  • Livelli di tiamina e stato nutrizionale prima di iniziare la terapia. Non iniziare fedratinib in pazienti con carenza di tiamina. Correggere i livelli di tiamina prima di iniziare e durante la terapia con fedratinib.
  • CBC, concentrazioni sieriche di amilasi e lipasi e funzionalità epatica e renale al basale.

    • Monitoraggio del paziente

  • Monitorare periodicamente i livelli di tiamina e lo stato nutrizionale durante la terapia e come clinicamente indicato.
  • Monitoraggio Emocromo, concentrazioni sieriche di amilasi e lipasi e funzionalità epatica e renale periodicamente durante la terapia e come clinicamente indicato.
  • Monitorare lo sviluppo di eventi cardiaci avversi maggiori (MACE), trombosi, e tumori maligni secondari durante la terapia.

    • Premedicazione e profilassi

  • Considerare una terapia antiemetica profilattica (ad es., antagonista del recettore della serotonina 5-HT3 ).

    • Precauzioni per la dispensazione e la somministrazione

  • In base ai dati dell'Institute for Safe Medication Practices (ISMP), fedratinib è un farmaco ad alto -avvisare i farmaci che presentano un rischio maggiore di causare danni significativi al paziente se utilizzati per errore.

    • Altre considerazioni generali

  • Da fare non iniziare nei pazienti che ricevono ruxolitinib fino a quando ruxolitinib non è stato interrotto mediante riduzione graduale del dosaggio di ruxolitinib.

    • Somministrazione

    Somministrazione orale

    Somministrare una volta al giorno indipendentemente dal cibo; la tollerabilità (cioè riduzione della nausea o del vomito) aumentava con un pasto ricco di grassi.

    Dosaggio

    Disponibile come fedratinib cloridrato; dosaggio espresso in termini di fedratinib.

    Adulti

    Mielofibrosi Orale

    400 mg una volta al giorno nei soggetti con conta piastrinica al basale ≥ 50.000/mm3.

    Non iniziare se la conta piastrinica al basale <50.000/mm3.

    Se uso concomitante con un potente CYP3A4 gli inibitori non possono essere evitati, aggiustare il dosaggio di fedratinib.

    Modifica del dosaggio per tossicità orale

    Gli effetti avversi possono richiedere un'interruzione temporanea, una riduzione del dosaggio e/o una sospensione permanente.

    Se è necessaria una riduzione del dosaggio da 400 mg una volta al giorno, ridurre il dosaggio a 300 mg una volta al giorno.

    Se è necessaria una riduzione del dosaggio da 300 mg una volta al giorno, ridurre il dosaggio a 200 mg una volta al giorno.

    Se è necessaria un'ulteriore riduzione del dosaggio, interrompere fedratinib.

    Tossicità ematologica orale

    Se si verifica trombocitopenia di grado 3 con sanguinamento attivo o trombocitopenia di grado 4, interrompere la terapia con fedratinib. Se la trombocitopenia si risolve al grado 2 o inferiore o al basale, riprendere fedratinib al dosaggio successivo più basso.

    Se si verifica Neutropenia di grado 4, interrompere la terapia con fedratinib. Se la neutropenia si risolve al grado 2 o inferiore o al basale, riprendere fedratinib al dosaggio successivo più basso.

    Nei pazienti che diventano dipendenti dalle trasfusioni, considerare la riduzione del dosaggio.

    Effetti gastrointestinali Orale

    Se si verificano nausea, vomito o diarrea di grado 3 o superiore e non rispondono alla terapia di supporto entro 48 ore, interrompere la terapia con fedratinib. Quando la tossicità si risolve al grado 1 o inferiore o al basale, riprendere fedratinib al dosaggio successivo più basso.

    Tossicità epatica orale

    Per aumenti di grado 3 o superiori di ALT, AST o concentrazione di bilirubina, interrompere la terapia con fedratinib. Se la tossicità si risolve al grado 1 o inferiore o al basale, riprendere fedratinib al dosaggio successivo più basso e monitorare più frequentemente le concentrazioni sieriche di ALT, AST e bilirubina totale e diretta.

    Se di grado 3 o superiore ALT, AST o si ripresentano aumenti della concentrazione di bilirubina, interrompere la terapia con fedratinib.

    Encefalopatia di Wernicke orale

    Se si sospetta encefalopatia di Wernicke, interrompere immediatamente fedratinib e somministrare tiamina IV. Monitorare i livelli di tiamina fino alla risoluzione o al miglioramento dei sintomi e fino a quando i livelli di tiamina raggiungono i limiti normali.

    Aumento degli enzimi pancreatici orale

    Per aumenti di grado 3 o superiori della concentrazione di amilasi sierica e/o lipasi, interrompere la terapia con fedratinib. Se la tossicità si risolve al grado 1 o inferiore o al basale, riprendere fedratinib al dosaggio successivo più basso.

    Altra tossicità orale

    Se si verificano reazioni avverse di grado 3 o superiore, interrompere la terapia con fedratinib. Se la tossicità si risolve al grado 1 o inferiore o al basale, riprendere fedratinib al dosaggio successivo più basso.

    Limiti di prescrizione

    Adulti

    Mielofibrosi orale

    Dosaggio <200 mg una volta al giorno non raccomandato.

    Popolazioni speciali

    Compromissione epatica

    Compromissione epatica grave (concentrazione di bilirubina totale >3 volte ULN con qualsiasi AST): evitare l'uso.

    Compromissione epatica lieve (concentrazione di bilirubina totale non superiore a ULN con concentrazione di AST superiore a ULN o concentrazione di bilirubina totale >1 volta ULN, ma non >1,5 volte ULN, con qualsiasi concentrazione di AST): nessuna raccomandazione specifica sul dosaggio a questa volta.

    Moderato (concentrazione di bilirubina totale >1,5 volte ULN, ma non >3 volte ULN, con qualsiasi concentrazione di AST): nessuna raccomandazione di dosaggio specifica al momento.

    Danno renale

    Grave compromissione renale (Clcr 15-29 ml/minuto): ridurre il dosaggio a 200 mg una volta al giorno.

    Insufficienza renale moderata (Clcr 60–89 ml/minuto): non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale. Monitorare attentamente i segni di tossicità e aggiustare il dosaggio in modo appropriato.

    Insufficienza renale lieve (Clcr 30–59 mL/minuto): non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio.

    Pazienti geriatrici

    Al momento non esistono raccomandazioni specifiche sul dosaggio.

    Avvertenze

    Controindicazioni
  • Nessuna.
    • Avvertenze/Precauzioni

    Avvertenze

    Encefalopatia

    Riportata encefalopatia grave, talvolta fatale. È stata segnalata anche l'encefalopatia di Wernicke, un'emergenza neurologica causata da carenza di tiamina.

    Se si verificano cambiamenti nello stato mentale, confusione o compromissione della memoria, interrompere la terapia con fedratinib e valutare tempestivamente la presenza di encefalopatia (ad es. esame neurologico, imaging radiografico , valutazione dei livelli di tiamina). Se si sospetta un'encefalopatia, interrompere immediatamente fedratinib e somministrare tiamina EV. Monitorare i livelli di tiamina fino alla risoluzione o al miglioramento dei sintomi e fino a quando i livelli di tiamina raggiungono i limiti normali.

    Valutare i livelli di tiamina e lo stato nutrizionale prima di iniziare la terapia, periodicamente durante la terapia e come indicato clinicamente. Non iniziare la terapia con fedratinib in pazienti con carenza di tiamina. Correggere i livelli di tiamina prima di iniziare e durante la terapia.

    Altre avvertenze e precauzioni

    Effetti ematologici

    Sono stati segnalati effetti ematologici avversi (ad esempio anemia, trombocitopenia, neutropenia). Il tempo mediano all'insorgenza iniziale dell'anemia o della trombocitopenia di grado 3 è rispettivamente di circa 2 o 1 mese(i). Le concentrazioni di emoglobina al nadir si verificano dopo 12-16 settimane di terapia con fedratinib; il recupero parziale e la stabilizzazione si verificano dopo 16 settimane. Circa la metà dei pazienti che hanno sviluppato anemia ha richiesto trasfusioni di globuli rossi e il 3,1% dei pazienti che hanno sviluppato trombocitopenia ha richiesto trasfusioni di piastrine.

    Monitorare l'emocromo al basale, periodicamente durante la terapia e poi come clinicamente indicato. A seconda della gravità della tossicità, può essere necessaria l’interruzione temporanea della terapia, la riduzione del dosaggio o la sospensione del trattamento.

    Effetti gastrointestinali

    Diarrea, nausea e vomito si verificano frequentemente, generalmente entro 2 settimane dall'inizio della terapia.

    Considerare una terapia antiemetica profilattica (ad esempio, antagonista del recettore della serotonina 5-HT3). Se si verifica diarrea, iniziare immediatamente la terapia antidiarroica alla comparsa della diarrea.

    Potrebbe essere necessaria l'interruzione temporanea della terapia, la riduzione del dosaggio o la sospensione del trattamento in base alla gravità della tossicità. Monitorare i livelli di tiamina e correggerli secondo necessità.

    Tossicità epatica

    Sono stati segnalati aumenti sierici di ALT e/o AST, generalmente entro 3 mesi dall'inizio della terapia.

    Monitorare periodicamente i test di funzionalità epatica al basale durante la terapia e come clinicamente indicato. A seconda della gravità della tossicità, può essere necessaria un’interruzione temporanea seguita da una riduzione della dose o dall’interruzione del trattamento.

    Aumento degli enzimi pancreatici

    Riportati aumenti dell'amilasi sierica e/o della lipasi, generalmente entro 1 mese dall'inizio della terapia. È stata segnalata anche pancreatite.

    Monitorare le concentrazioni sieriche di amilasi e lipasi al basale, periodicamente durante la terapia e come indicato clinicamente. A seconda della gravità della tossicità, può essere necessaria un’interruzione temporanea seguita da una riduzione della dose o dall’interruzione del trattamento.

    Eventi cardiaci avversi maggiori (MACE)

    Un aumento del rischio di MACE osservato in pazienti con artrite reumatoide trattati con un altro inibitore della Janus chinasi. Informare i pazienti sui benefici e sui rischi derivanti dall’iniziare o continuare il trattamento con fedratinib, in particolare per i fumatori attuali o passati o per coloro che presentano altri fattori di rischio cardiovascolare. Informare i pazienti sui sintomi di eventi cardiovascolari gravi e sulle misure da adottare se tali sintomi si verificano.

    Trombosi

    Un aumento del rischio di trombosi osservato in pazienti con artrite reumatoide trattati con un altro inibitore della Janus Kinase. Valutare tempestivamente i pazienti con sintomi di trombosi e trattarli in modo appropriato.

    Tumori secondari

    Un aumento del rischio di linfoma e altri tumori maligni, escluso il cancro della pelle non melanoma, osservato in pazienti con artrite reumatoide trattati con un altro inibitore della Janus chinasi. I fumatori attuali o passati corrono un ulteriore rischio maggiore di sviluppo di tumori maligni secondari. Informare i pazienti sui benefici e sui rischi derivanti dall'avvio o dalla prosecuzione di fedratinib, in particolare per quelli con un tumore maligno noto (diverso dal cancro della pelle non melanoma), coloro che sviluppano un tumore maligno e coloro che sono fumatori attuali o passati.

    Popolazioni specifiche

    Gravidanza

    Può causare danni al feto; teratogenicità dimostrata negli animali.

    Considerare i potenziali rischi e benefici del farmaco per la madre e il potenziale rischio per il feto prima di iniziare la terapia nelle donne in gravidanza.

    Allattamento

    Non è noto se fedratinib o i suoi metaboliti siano distribuito nel latte umano o influenzare i lattanti o la produzione di latte. Interrompere l'allattamento durante la terapia e per ≥ 1 mese dopo la sospensione del farmaco.

    Uso pediatrico

    Sicurezza ed efficacia non stabilite.

    Uso geriatrico

    Nessuna differenza complessiva in sicurezza o efficacia rispetto agli adulti più giovani .

    Compromissione epatica

    La farmacocinetica di fedratinib non è alterata nei pazienti con lieve (concentrazione di bilirubina totale non superiore all'ULN con concentrazione di AST superiore all'ULN, o concentrazione di bilirubina totale >1 volta ULN, ma non >1,5 volte ULN, con qualsiasi concentrazione di AST) o compromissione epatica moderata (concentrazione di bilirubina totale >1,5 volte ULN, ma non >3 volte ULN, con qualsiasi concentrazione di AST).

    Effetto di grave compromissione epatica (concentrazione di bilirubina totale >3 volte ULN con qualsiasi concentrazione di AST) sulla farmacocinetica non stabilita. Evitare l'uso in pazienti con grave insufficienza epatica.

    Insufficienza renale

    La farmacocinetica di fedratinib non è alterata in pazienti con insufficienza renale lieve (Clcr 60–89 mL/minuto).

    Aumento dell'esposizione sistemica in soggetti con insufficienza renale moderata o grave (Clcr 15-59 ml/minuto). Ridurre il dosaggio nei pazienti con grave insufficienza renale preesistente.

    Effetti avversi di grado 3 o 4 che richiedono una modifica del dosaggio sono stati segnalati più frequentemente nei pazienti con insufficienza renale moderata; monitorare attentamente i pazienti con compromissione renale moderata preesistente per segni di tossicità di fedratinib e aggiustare il dosaggio in modo appropriato.

    Effetti avversi comuni

    Effetti avversi riportati in ≥ 20% dei pazienti: diarrea, nausea, anemia, vomito.

    Quali altri farmaci influenzeranno Fedratinib (Systemic)

    Metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e, in misura minore, dal CYP2C19 e dalla monoossigenasi 3 contenente flavina (FMO3).

    In vitro, inibisce la glicoproteina P (P-gp), la proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), la proteina di trasporto degli anioni organici (OATP) 1B1, OATP1B3, il trasportatore di cationi organici (OCT) 2, multifarmaco e tossine trasportatore di estrusione (MATE) 1 e MATE2K; non è un inibitore della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP), della proteina di resistenza multifarmaco (MRP) 2, del trasportatore di anioni organici (OAT) 1 e OAT3.

    Substrato di P-gp, ma non un substrato di BCRP , BSEP, OATP1B1, OATP1B3, MRP o MRP2.

    Farmaci che influenzano gli enzimi microsomiali epatici

    Potenti inibitori del CYP3A4: possibile aumento dell'esposizione sistemica e aumento della tossicità di fedratinib. Considerare un farmaco alternativo con un minore potenziale di inibizione del CYP3A4. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di un potente inibitore del CYP3A4, ridurre la dose di fedratinib a 200 mg una volta al giorno. Se il potente inibitore del CYP3A4 viene interrotto, aumentare il dosaggio di fedratinib a 300 mg una volta al giorno per 2 settimane seguito da un aumento a 400 mg una volta al giorno, come tollerato.

    Inibitori combinati del CYP3A4 e 2C19: l'uso concomitante può comportare aumento dell’esposizione sistemica a fedratinib e possibile tossicità. Potrebbe richiedere un monitoraggio della sicurezza più intenso e una potenziale modifica della dose in caso di reazioni avverse.

    Induttori moderati e potenti del CYP3A4: l'uso concomitante può comportare una diminuzione dell'esposizione sistemica a fedratinib e una possibile riduzione dell'efficacia del farmaco. Evitare l'uso concomitante.

    Farmaci metabolizzati dagli enzimi microsomiali epatici

    Substrati di CYP3A4, 2C19 o 2D6: possibile aumento dell'esposizione sistemica e aumento della tossicità del farmaco substrato. Se fedratinib viene utilizzato in concomitanza con un substrato del CYP3A4, 2C19 o 2D6, monitorare la tossicità del farmaco substrato e aggiustare il dosaggio del farmaco substrato in modo appropriato.

    Substrati di OCT2 e MATE1/2-K: possibile riduzione della clearance renale del farmaco substrato. Se fedratinib viene utilizzato in concomitanza con un substrato OCT2 o MATE1/2-K, monitorare le reazioni avverse e considerare modifiche della dose.

    Farmaci specifici

    Farmaco

    Interazione

    Commenti

    Diltiazem

    Nessun effetto sostanziale sull'AUC di fedratinib

    Efavirenz

    AUC di fedratinib diminuita (del 47%)

    Può comportare una diminuzione dell'esposizione e una possibile riduzione dell'efficacia di fedratinib. Evitare l'uso concomitante.

    Eritromicina

    Nessun effetto sostanziale sull'AUC di fedratinib

    Fluconazolo

    AUC di fedratinib allo stato stazionario aumentata

    L'uso concomitante può comportare un aumento dell'esposizione sistemica e una possibile tossicità. Potrebbe richiedere un monitoraggio della sicurezza più intenso e una potenziale modifica della dose in caso di reazioni avverse.

    Ketoconazolo

    AUC di fedratinib aumentata (2 volte allo stato stazionario)

    Considerare farmaco alternativo con minore potenziale di inibizione del CYP3A4; se l'uso concomitante non può essere evitato, ridurre la dose di fedratinib a 200 mg una volta al giorno

    Se il ketoconazolo viene interrotto, aumentare la dose di fedratinib a 300 mg una volta al giorno per 2 settimane seguito da un aumento a 400 mg una volta al giorno, come tollerato

    Metformina

    La clearance renale della metformina è diminuita del 36%

    Monitorare le reazioni avverse e considerare modifiche della dose.

    Metoprololo

    AUC del metoprololo aumentata (2 volte)

    Monitorare la tossicità del metoprololo e aggiustare il dosaggio di metoprololo come appropriato

    Midazolam

    Aumento dell'AUC del midazolam (4 volte)

    Monitorare la tossicità del midazolam e aggiustare il midazolam dosaggio appropriato

    Omeprazolo

    Aumento dell'AUC di omeprazolo (3 volte)

    Monitorare la tossicità dell'omeprazolo e aggiustare il dosaggio di omeprazolo come appropriato

    Pantoprazolo

    Nessun effetto sostanziale sull'AUC di fedratinib

    Rifampicina

    La diminuzione dell'AUC di fedratinib (dell'81%)

    Può comportare una diminuzione dell'esposizione sistemica e una possibile riduzione dell'efficacia di fedratinib. Evitare l'uso concomitante.

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