Fedratinib (Systemic)

ブランド名： Inrebic
薬物クラス: 抗悪性腫瘍剤

の使用法 Fedratinib (Systemic)

骨髄線維症

原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、本態性血小板血症後骨髄線維症など、中間 2 または高リスク骨髄線維症の治療 (これらの症状に対して FDA により希少疾病用医薬品に指定されています)。プラセボと比較して、脾腫と症状の負担を大幅に軽減します。

薬物に関連する

使い方 Fedratinib (Systemic)

一般

治療前スクリーニング

  • 治療開始前のチアミンレベルと栄養状態。チアミン欠乏症の患者にはフェドラチニブの投与を開始しないでください。フェドラチニブ治療の開始前および治療中にチアミンレベルを補正します。
  • ベースライン時の CBC、血清アミラーゼおよびリパーゼ濃度、肝および腎機能。

    • 患者のモニタリング

  • 治療中および臨床上の指示に応じて、チアミンのレベルと栄養状態を定期的にモニタリングします。
  • モニタリングCBC、血清アミラーゼおよびリパーゼ濃度、肝機能および腎機能を、治療中および臨床上の指示に応じて定期的に測定します。
  • 重大な心臓有害事象（MACE）、血栓症、

    • 前投薬と予防

  • 予防的制吐療法を検討する (例: 5-HT3 セロトニン受容体拮抗薬) ).

    • 調剤および投与に関する予防措置

  • 安全な医薬品実践研究所 (ISMP) に基づくと、フェドラチニブは高濃度です。 - 誤って使用すると、患者に重大な危害を引き起こすリスクが高い薬剤を警告します。

    • その他の一般的な考慮事項

  • 実行するルキソリチニブ投与量を徐々に減らしてルキソリチニブを中止するまでは、ルキソリチニブ投与患者には投与を開始しないでください。

    • 投与

    経口投与

    食事に関係なく、1日1回投与してください。高脂肪食により忍容性（つまり、吐き気や嘔吐の減少）が増加しました。

    用量

    フェドラチニブ塩酸塩として入手可能。投与量はフェドラチニブで表されます。

    成人

    骨髄線維症 経口

    ベースライン血小板数が 50,000/mm3 以上の患者には、1 日 1 回 400 mg を投与します。

    ベースライン血小板数が 50,000/mm3 未満の場合は開始しないでください。

    強力な CYP3A4 と併用する場合阻害剤を避けることはできないため、フェドラチニブの投与量を調整します。

    毒性のための用量変更 経口

    副作用が発生した場合は、一時的な中断、用量の減量、および/または永久的な中止が必要になる場合があります。

    1 日 1 回 400 mg から用量を減らす必要がある場合は、用量を 300 mg に減らします。

    1 日 1 回 300 mg から用量を減らす必要がある場合は、用量を 1 日 1 回 200 mg に減らします。

    さらに用量を減らす必要がある場合は、フェドラチニブを中止します。

    > 血液毒性 経口

    活動性出血を伴うグレード 3 の血小板減少症、またはグレード 4 の血小板減少症が発生した場合は、フェドラチニブ療法を中断してください。血小板減少症がグレード 2 以下またはベースラインまで回復した場合は、次に低い用量でフェドラチニブを再開します。

    グレード 4 の好中球減少症が発生した場合は、フェドラチニブ治療を中断します。好中球減少症がグレード 2 以下またはベースラインまで回復した場合は、次に低い用量でフェドラチニブを再開します。

    輸血依存になった患者では、用量の減量を検討してください。

    消化管への影響 経口

    グレード 3 以上の吐き気、嘔吐、または下痢が発生し、48 時間以内に支持療法に反応しない場合は、フェドラチニブ療法を中断してください。毒性がグレード 1 以下またはベースラインまで回復したら、次に低い用量でフェドラチニブを再開します。

    肝毒性 経口

    グレード 3 以上の ALT、AST、またはビリルビン濃度上昇の場合は、フェドラチニブ治療を中断します。毒性がグレード 1 以下またはベースラインまで回復した場合は、次に低い用量でフェドラチニブを再開し、血清 ALT、AST、総ビリルビン濃度および直接ビリルビン濃度をより頻繁にモニタリングします。

    グレード 3 以上の ALT、AST、またはビリルビン濃度の上昇が再発した場合は、フェドラチニブ治療を中止してください。

    ウェルニッケ脳症 経口

    ウェルニッケ脳症が疑われる場合は、直ちにフェドラチニブを中止し、チアミンの静注を投与してください。症状が解消または改善し、チアミンレベルが正常限界に達するまで、チアミンレベルを監視します。

    膵臓酵素の上昇 経口

    グレード 3 以上の血清アミラーゼおよび/またはリパーゼ濃度の上昇がある場合は、フェドラチニブ療法を中断します。毒性がグレード 1 以下またはベースラインまで回復した場合は、次に低い用量でフェドラチニブを再開します。

    その他の毒性 経口

    グレード 3 以上の副作用が発生した場合は、フェドラチニブ治療を中断します。毒性がグレード 1 以下またはベースラインまで回復した場合は、次に低い用量でフェドラチニブを再開します。

    処方限界

    成人

    骨髄線維症 経口

    用量 <200 mg 1 日 1 回推奨されません。

    特殊な集団

    肝障害

    重度の肝障害 (AST を含む総ビリルビン濃度が ULN の 3 倍を超える): 使用は避けてください。

    軽度の肝障害（総ビリルビン濃度が ULN を超えず、AST 濃度が ULN を超える、または総ビリルビン濃度が ULN の 1 倍を超えるが ULN の 1.5 倍を超えない）： 現時点での具体的な用量推奨はない。

    中等度（AST 濃度を問わず、総ビリルビン濃度が ULN の 1.5 倍を超えるが、ULN の 3 倍を超えない）: 現時点では、具体的な推奨用量はありません。

    腎障害

    重度の腎障害 (Clcr 15 ～ 29 mL/分): 1 日 1 回、投与量を 200 mg に減らします。

    中等度の腎障害 (Clcr 60 ～ 89 mL/分): 初回投与量の調整は必要ありません。毒性の兆候を注意深く監視し、必要に応じて投与量を調整します。

    軽度の腎障害 (Clcr 30 ～ 59 mL/分): 投与量の調整は必要ありません。

    高齢患者

    現時点では、具体的な推奨用量はありません。

    警告

    禁忌
  • なし。
    • 警告/注意事項

    警告

    脳症

    重篤な、場合によっては致死的な脳症が報告されています。チアミン欠乏症によって引き起こされる神経学的緊急事態であるウェルニッケ脳症も報告されています。

    精神状態の変化、錯乱、または記憶障害が発生した場合は、フェドラチニブ療法を中断し、脳症の有無を直ちに評価してください (つまり、神経学的検査、X線画像検査など)。 、チアミンレベルの評価）。脳症が疑われる場合は、フェドラチニブを直ちに中止し、チアミンの静注を投与します。症状が解消または改善し、チアミンレベルが正常限界に達するまで、チアミンレベルを監視します。

    治療開始前、治療中定期的に、臨床的に指示されたとおりに、チアミンレベルと栄養状態を評価します。チアミン欠乏症の患者にはフェドラチニブ療法を開始しないでください。治療開始前および治療中にチアミンレベルを修正します。

    その他の警告および予防措置

    血液学的影響

    血液学的有害影響 (貧血、血小板減少症、好中球減少症など) が報告されています。グレード 3 の貧血または血小板減少症が最初に発症するまでの期間の中央値は、それぞれ約 2 か月または 1 か月です。ヘモグロビン濃度が最低値になるのは、フェドラチニブ療法の 12 ～ 16 週間後に発生します。 16週間後に部分的な回復と安定化が起こります。貧血を発症した患者の約半数は赤血球輸血を必要とし、血小板減少症を発症した患者の 3.1% は血小板輸血を必要としました。

    ベースライン時、治療中定期的に、その後は臨床上の指示に従って CBC をモニタリングします。毒性の重症度に応じて、治療の一時的な中断、用量の減量、または治療の中止が必要になる場合があります。

    胃腸への影響

    下痢、吐き気、嘔吐は、一般に治療開始後 2 週間以内に頻繁に発生します。

    予防的制吐療法 (5-HT3 セロトニン受容体拮抗薬など) を検討してください。下痢が発生した場合は、下痢の開始時に直ちに下痢止め治療を開始してください。

    毒性の重症度に応じて、治療の一時的な中断、用量の減量、または治療の中止が必要になる場合があります。チアミンレベルを監視し、必要に応じて修正します。

    肝毒性

    通常、治療開始後 3 か月以内に血清 ALT および/または AST の上昇が報告されます。

    ベースラインでの肝機能検査を定期的に監視します。治療中、および臨床的に指示されているとおり。毒性の重症度に応じて、一時的な中断とその後の用量の減量または治療の中止が必要な場合があります。

    膵臓酵素の上昇

    血清アミラーゼおよび/またはリパーゼの上昇が、通常、治療開始から 1 か月以内に報告されます。膵炎も報告されています。

    ベースライン時、治療中定期的に、および臨床上の指示に応じて、血清アミラーゼおよびリパーゼ濃度をモニタリングします。毒性の重症度に応じて、一時的な中断とその後の用量の減量または治療の中止が必要な場合があります。

    主要な心臓有害事象 (MACE)

    別のヤヌスキナーゼ阻害剤で治療された関節リウマチ患者で観察される MACE のリスク増加。特に現在または過去の喫煙者、あるいは他の心血管危険因子を持つ患者に対しては、フェドラチニブの投与を開始または継続することの利点とリスクについて患者にアドバイスしてください。重篤な心血管イベントの症状と、そのような症状が発生した場合に取るべき手順について患者に知らせてください。

    血栓症

    別のヤヌスキナーゼ阻害剤で治療されている関節リウマチ患者で観察される血栓症のリスクの増加。血栓症の症状のある患者を迅速に評価し、適切に治療します。

    二次悪性腫瘍

    別のヤヌスキナーゼ阻害剤で治療された関節リウマチ患者で観察される、リンパ腫および非黒色腫皮膚がんを除くその他の悪性腫瘍のリスクの増加。現在または過去に喫煙者は、二次悪性腫瘍発症のリスクがさらに高くなります。特に既知の悪性腫瘍（非黒色腫皮膚がん以外）を持つ患者、悪性腫瘍を発症した患者、現在または過去に喫煙者である患者に対して、フェドラチニブを開始または継続することの利点とリスクについて患者にアドバイスしてください。

    特定の集団

    妊娠

    胎児に害を及ぼす可能性があります。

    妊婦に対する治療を開始する前に、母親に対する薬物の潜在的なリスクと利点、および胎児に対する潜在的なリスクを考慮してください。

    授乳中

    フェドラチニブまたはその代謝物が催奇形性であるかどうかは不明です。母乳に混入したり、授乳中の乳児や乳生産に影響を与えたりします。治療中および薬剤中止後 1 か月以上は授乳を中止してください。

    小児での使用

    安全性と有効性は確立されていません。

    高齢者での使用

    若年者と比較して、安全性または有効性に全体的な差異はありません

    肝障害

    軽度の患者（総ビリルビン濃度が ULN を超えず、AST 濃度が ULN を超える、または総ビリルビン濃度が ULN の 1 倍を超えるが、ULN の 1.5 倍を超えない、またはAST 濃度）または中等度（AST 濃度を問わず総ビリルビン濃度が ULN の 1.5 倍を超えるが、ULN の 3 倍を超えない）肝障害。

    重度の肝障害（総ビリルビン濃度が ULN の 3 倍を超える）の影響。あらゆる AST 濃度）の薬物動態については確立されていない。重度の肝障害のある患者では使用を避けてください。

    腎障害

    軽度の腎障害のある患者ではフェドラチニブの薬物動態は変化しません (Clcr 60 ～ 89 mL/分)。

    中等度または重度の腎障害のある人（Clcr 15 ～ 59 mL/分）。既存の重度の腎障害のある患者では用量を減らしてください。

    中等度の腎障害のある患者では、用量変更を必要とするグレード 3 または 4 の副作用がより頻繁に報告されます。既存の中等度の腎障害のある患者を注意深く監視し、フェドラチニブの毒性の兆候がないか注意深く監視し、必要に応じて用量を調整します。

    一般的な副作用

    患者の 20% 以上で報告された副作用: 下痢、吐き気、貧血、嘔吐。

    他の薬がどのような影響を与えるか Fedratinib (Systemic)

    主に CYP3A4 によって代謝され、程度は低いですが CYP2C19 およびフラビン含有モノオキシゲナーゼ 3 (FMO3) によって代謝されます。

    インビトロで、P 糖タンパク質 (P-gp)、乳がん耐性タンパク質 (BCRP)、有機アニオン輸送タンパク質 (OATP) 1B1、OATP1B3、有機カチオン輸送体 (OCT) 2、多剤および毒素を阻害します。押出（MATE）トランスポーター 1、および MATE2K。胆汁酸塩輸送ポンプ (BSEP)、多剤耐性タンパク質 (MRP) 2、有機アニオントランスポーター (OAT) 1、および OAT3 の阻害剤ではありません。

    P-gp の基質ですが、BCRP の基質ではありません。 、BSEP、OATP1B1、OATP1B3、MRP、または MRP2。

    肝ミクロソーム酵素に影響を与える薬剤

    強力な CYP3A4 阻害剤: フェドラチニブへの全身曝露が増加し、フェドラチニブの毒性が増加する可能性があります。 CYP3A4 阻害の可能性が低い代替薬を検討してください。強力な CYP3A4 阻害剤の併用が避けられない場合は、フェドラチニブの投与量を 1 日 1 回 200 mg に減らします。強力な CYP3A4 阻害剤を中止する場合は、フェドラチニブの用量を 2 週間 1 日 1 回 300 mg に増量し、その後忍容性に応じて 1 日 1 回 400 mg に増量します。

    CYP3A4 阻害剤と 2C19 阻害剤の併用: 併用すると次のような症状が起こる可能性があります。フェドラチニブへの全身曝露の増加と毒性の可能性。より集中的な安全性モニタリングと、副作用が発生した場合の用量変更が必要となる場合があります。

    中程度で強力な CYP3A4 誘導剤: 併用すると、フェドラチニブへの全身曝露が減少し、薬剤の有効性が低下する可能性があります。併用は避けてください。

    肝ミクロソーム酵素によって代謝される薬物

    CYP3A4、2C19、または 2D6 の基質: 基質薬物への全身曝露が増加し、毒性が増加する可能性があります。フェドラチニブを CYP3A4、2C19、または 2D6 基質と併用する場合は、基質薬剤の毒性を監視し、必要に応じて基質薬剤の用量を調整します。

    OCT2 および MATE1/2-K の基質: 腎クリアランスが低下する可能性があります。基質薬剤の。フェドラチニブを OCT2 または MATE1/2-K 基質と併用する場合は、副作用を監視し、用量の変更を検討してください。

    特定の薬剤

    薬剤

    相互作用

    コメント

    ジルチアゼム

    フェドラチニブ AUC に実質的な影響なし

    エファビレンツ

    フェドラチニブ AUC の減少 (47%)

    フェドラチニブへの曝露が減少し、フェドラチニブの有効性が低下する可能性があります。併用は避けてください。

    エリスロマイシン

    フェドラチニブ AUC には実質的な影響なし

    フルコナゾール

    定常状態でのフェドラチニブ AUC の増加

    併用すると、全身曝露が増加し、毒性が生じる可能性があります。より集中的な安全性モニタリングと、副作用が発生した場合の用量変更が必要になる可能性があります。

    ケトコナゾール

    フェドラチニブ AUC の増加（定常状態で 2 倍）

    検討するCYP3A4阻害の可能性が低い代替薬。併用が避けられない場合は、フェドラチニブの投与量を 1 日 1 回 200 mg に減量します。

    ケトコナゾールを中止する場合は、フェドラチニブの投与量を 2 週間 1 日 1 回 300 mg に増量し、その後許容範囲に応じて 1 日 1 回 400 mg に増量します。

    メトホルミン

    メトホルミンの腎クリアランスは 36% 減少しました。

    副作用を監視し、用量の変更を検討します。

    メトプロロール

    メトプロロール AUC の増加 (2 倍)

    メトプロロールの毒性を監視し、必要に応じてメトプロロールの投与量を調整します。

    ミダゾラム

    ミダゾラム AUC の増加 (4 倍)

    ミダゾラムの毒性を監視し、ミダゾラムを調整します適切な用量

    オメプラゾール

    オメプラゾール AUC の増加（3 倍）

    オメプラゾールの毒性を監視し、必要に応じてオメプラゾールの用量を調整します。

    パントプラゾール

    フェドラチニブ AUC に実質的な影響なし

    リファンピン

    フェドラチニブ AUC の減少 (81%)

    全身曝露が減少し、フェドラチニブの有効性が低下する可能性があります。併用は避けてください。

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