Fluorouracil (Systemic)

Marchi: Adrucil
Classe del farmaco: Agenti antineoplastici

Utilizzo di Fluorouracil (Systemic)

Tumori

Trattamento dell'adenocarcinoma del colon, del retto, della mammella, dello stomaco e del pancreas.

In aggiunta alla chirurgia per il trattamento di vari tumori solidi (ad es., adenocarcinoma del carcinoma del colon, del retto).

Cancro del colon-retto

Farmaco di scelta (in combinazione con leucovorin o levoleucovorin e altri farmaci [ad es. irinotecan, oxaliplatino]) per il cancro del colon-retto avanzato in terapia adiuvante o metastatica.

I regimi doppietti (vale a dire, fluorouracile, oxaliplatino e leucovorin o levoleucovorin [FOLFOX]; fluorouracile, irinotecan e leucovorin o levoleucovorin [FOLFIRI]; capecitabina e oxaliplatino [CapeOx; CapOx]) sono l'attuale standard di assistenza per il trattamento adiuvante o palliativo del cancro colorettale avanzato.

Il fluorouracile combinato con leucovorin o levoleucovorin è un'opzione terapeutica accettabile in contesti con risorse limitate o in pazienti che non sono in grado di tollerare un regime di doppietta.

Programma settimanale di fluorouracile/leucovorin (ad alte dosi leucovorin o il regime di Roswell Park) ha la stessa efficacia del programma mensile (programma a basso dosaggio o della Mayo Clinic), ma il programma settimanale è il regime preferito per la terapia adiuvante a causa della facilità d'uso e della minore tossicità. (Vedere Cancro colorettale in Dosaggio e somministrazione.)

Programma di infusione endovenosa continua bimestrale di fluorouracile/leucovorin (regime LV5FU2 o deGramont) valutato anche come terapia adiuvante e dimostrato di essere più sicuro del regime di iniezione endovenosa diretta di questi droghe. È stata valutata anche la versione semplificata di questo regime. (Vedere Cancro colorettale in Dosaggio e somministrazione.)

Il ruolo della terapia adiuvante regionale (ad es. infusione della vena porta o dell'arteria epatica† [off-label]) per le metastasi epatiche richiede ulteriori chiarimenti.

Leucovorin e levoleucovorin aumentano la citotossicità, potenziano l'attività antineoplastica del fluorouracile e migliorano la risposta al trattamento avanzato del carcinoma del colon-retto.

Leucovorin e levoleucovorin possono potenziare il rischio di tossicità gastrointestinale del fluorouracile (ad es. diarrea, nausea, stomatite, vomito) e mielosoppressione.

Cancro al seno

In combinazione con altri farmaci (ad es. ciclofosfamide, doxorubicina, metotrexato) in aggiunta alla chirurgia e per il cancro al seno metastatico.

La decisione riguardante l'uso della terapia endocrina adiuvante con o senza chemioterapia di combinazione sequenziale può essere guidata da strumenti prognostici, come il punteggio di recidiva basato sui risultati del test di 21 geni, per prevedere il beneficio assoluto della chemioterapia di combinazione in aggiunta alla chemioterapia adiuvante. terapia endocrina.

In aggiunta alla chirurgia, può migliorare i risultati.

Cancro esofageo

È stato utilizzato da solo e in terapia di combinazione (ad esempio con cisplatino) per il trattamento del cancro esofageo localizzato o avanzato† [off-label].

Cancro della testa e del collo

È stato utilizzato in chemioterapia di combinazione per il carcinoma a cellule squamose metastatico o ricorrente della testa e del collo† [off-label].

È stato utilizzato in chemioterapia combinata con radioterapia per il trattamento palliativo del cancro della testa e del collo localmente avanzato non resecabile e per la preservazione della laringe nel cancro della laringe o dell’ipofaringe localmente avanzato.

Utilizzato in combinazione con docetaxel e cisplatino come terapia di induzione prima della radioterapia o chemioradioterapia nel trattamento del carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa e del collo.

Cancro cervicale

È stato utilizzato in combinazione con cisplatino in concomitanza con la radioterapia per il cancro cervicale invasivo† [off-label].

Cancro cervicale metastatico o ricorrente† [off-label].

Carcinoma a cellule renali

È stato utilizzato da solo o in regimi di combinazione per il trattamento del carcinoma a cellule renali metastatico†.

Tumori carcinoidi

È stato utilizzato per il trattamento dei tumori carcinoidi†.

Altri usi

È stato utilizzato come terapia di seconda linea nel trattamento del cancro epiteliale ovarico†, inclusa la malattia refrattaria al platino. Inoltre, tumori del fegato† (ad es. epatoblastoma†).

Mettere in relazione i farmaci

Come usare Fluorouracil (Systemic)

Amministrazione

Somministrare IV.

È stato somministrato mediante infusione regionale nel flusso sanguigno venoso o arterioso di un tumore† (ad esempio, infusioni di vena porta o arteria epatica per metastasi epatiche).

Somministrazione IV

Per informazioni sulla compatibilità della soluzione e del farmaco, vedere Compatibilità in Stabilità.

La confezione sfusa per farmacia da 2,5 o 5 g è destinata alla preparazione della dose individuale , non per infusione endovenosa diretta.

Utilizzare una linea endovenosa consolidata per somministrare il fluorouracile mediante iniezione endovenosa diretta.

Per i regimi di infusione endovenosa, somministrare il fluorouracile tramite un catetere venoso centrale utilizzando un'infusione controllata dispositivo (ad es. pompa).

Evitare lo stravaso.

Diluizione

Non è necessaria alcuna diluizione per la consueta formulazione iniettabile.

Velocità di somministrazione

Somministrare mediante iniezione endovenosa diretta o continua Infusione endovenosa.

Dosaggio

Dosaggio base sul peso effettivo.

Può calcolare il dosaggio in base alla superficie corporea.

Individualizzare il dosaggio e lo schema posologico in base al tipo di tumore, al regime specifico, alla risposta clinica e alle comorbidità concomitanti.

Consultare i protocolli pubblicati per il dosaggio, il metodo e la sequenza di somministrazione di fluorouracile con altri agenti chemioterapici.

Adulti

Cancro del colon-retto

Sono stati utilizzati vari regimi posologici di combinazione di fluorouracile/leucovorina.

IV

Iniezione IV diretta: 500 mg/m2 mediante iniezione IV diretta in combinazione con leucovorin o levoleucovorin nei giorni 1, 8, 15, 22, 29 e 36 in ciascun ciclo di 8 settimane.

Infusione endovenosa: 400 mg/m2 mediante iniezione endovenosa diretta il giorno 1 seguita da 2.400-3.000 mg/m2 come infusione endovenosa continua nell'arco di 46 ore ogni 14 giorni in combinazione con leucovorin o levoleucovorin con o senza oxaliplatino o irinotecan.

Regime di combinazione: fluorouracile, leucovorin e oxaliplatino (FOLFOX) IV

Giorno 1: oxaliplatino 85 mg/m2 e leucovorin 200 mg/m2 contemporaneamente (in contenitori separati utilizzando un set di somministrazione di tipo Y) mediante infusione endovenosa nell'arco di 2 ore, seguito da fluorouracile 400 mg/m2 mediante iniezione diretta endovenosa, e poi fluorouracile 600 mg/m2 mediante infusione endovenosa nell'arco di 22 ore.

Giorno 2: leucovorin 200 mg/m2 mediante infusione endovenosa nell'arco di 2 ore, seguito da fluorouracile 400 mg/m2 mediante iniezione endovenosa diretta e quindi fluorouracile 600 mg/m2 mediante infusione endovenosa nell'arco di 22 ore.

È stato utilizzato anche il seguente schema: oxaliplatino 85–100 mg/m2 e leucovorin 400 mg/m2 mediante infusione endovenosa nell'arco di 2 ore, seguito da fluorouracile 400 mg/m2 mediante iniezione diretta endovenosa e quindi fluorouracile 2.400–3.000 mg/m2 mediante infusione endovenosa nell'arco di 46 ore.

Ripetere i cicli ogni 2 settimane.

Regime di combinazione: fluorouracile, leucovorin e irinotecan (FOLFIRI) IV

Irinotecan 180 mg/m2 e leucovorin 400 mg/m2 somministrati contemporaneamente mediante infusione endovenosa nell'arco di 2 ore, seguiti da fluorouracile 400 mg/m2 mediante iniezione endovenosa diretta e quindi fluorouracile 2.400-3.000 mg/m2 mediante infusione endovenosa nell'arco di 46 ore ; ripetere i cicli ogni 2 settimane.

Regime di combinazione: fluorouracile, leucovorin, oxaliplatino e irinotecan (FOLFOXIRI) IV

Irinotecan 165 mg/m2 mediante infusione endovenosa nell'arco di 1 ora, seguito da leucovorin 200 mg/m2 e oxaliplatino 85 mg/m2 somministrati contemporaneamente mediante Infusione endovenosa per 2 ore, quindi fluorouracile 3.200 mg/m2 mediante infusione endovenosa per 48 ore; ripetere i cicli ogni 2 settimane.

Programma mensile (regime Mayo Clinic) Iniezione diretta IV

Leucovorin 20 mg/m2 IV o levoleucovorin 10 mg/m2 IV seguito da fluorouracile 425 mg/m2 IV; somministrare fluorouracile e leucovorin o levoleucovorin ogni giorno per 5 giorni consecutivi e ripetere il regime a intervalli di 4 settimane per 2 cicli aggiuntivi; successivamente, è possibile ripetere il regime a intervalli di 4-5 settimane a condizione che la tossicità del ciclo precedente si sia risolta completamente. Somministrato frequentemente per un totale di 6 cicli nel contesto adiuvante.

In alternativa, leucovorin 200 mg/m2 IV o levoleucovorin 100 mg/m2 IV in ≥ 3 minuti seguito da fluorouracile 370 mg/m2 IV; somministrare fluorouracile e leucovorin o levoleucovorin ogni giorno per 5 giorni consecutivi e ripetere il regime a intervalli di 4 settimane per 2 cicli aggiuntivi; successivamente, è possibile ripetere il regime a intervalli di 4-5 settimane a condizione che la tossicità del ciclo precedente si sia risolta completamente.

Adeguare il dosaggio del fluorouracile nei cicli successivi in ​​base alla tolleranza; ridurre la dose giornaliera di fluorouracile del 20% per tossicità ematologica o gastrointestinale moderata nel corso precedente e del 30% per tossicità grave (il dosaggio di leucovorin o levoleucovorin non è aggiustato).

Può aumentare il dosaggio di fluorouracile del 10% in assenza di tossicità avvenuto nel corso precedente.

Programma settimanale (regime Roswell Park) Infusione endovenosa

Leucovorin 500 mg/m2 come infusione e.v. di 2 ore seguito da fluorouracile 500 mg/m2 come iniezione e.v. lenta somministrata 1 ora dopo l'inizio dell'infusione di leucovorin . Somministrare entrambi i farmaci settimanalmente per 6 settimane consecutive seguite da un riposo di 2 settimane; ripetere i cicli ogni 8 settimane per un totale di 4 cicli nel contesto adiuvante.

Adeguare il dosaggio del fluorouracile nei cicli successivi in ​​base alla tolleranza; ridurre la dose giornaliera di fluorouracile del 20% per tossicità ematologica o gastrointestinale moderata nel corso precedente e del 30% per tossicità grave (il dosaggio di leucovorin non è aggiustato).

Può aumentare la dose di fluorouracile del 10% se non si è verificata alcuna tossicità in il ciclo precedente.

Programma bimestrale (regime deGramont modificato) Infusione IV

Leucovorin 400 mg/m2 come infusione IV di 2 ore il giorno 1 seguito da fluorouracile 400 mg/m2 come iniezione IV il giorno 1; poi fluorouracile 1.500 mg/m2 in infusione endovenosa continua nell'arco di 23 ore nei giorni 1 e 2 (ovvero, 3.000 mg/m2 totali mediante infusione e.v. continua nell'arco di 46 ore); ripetere i cicli ogni 2 settimane.

Cancro al seno

Sono stati utilizzati vari regimi di combinazione; consultare i protocolli pubblicati per i dosaggi, il metodo e la sequenza di somministrazione.

Evitare riduzioni arbitrarie della dose della chemioterapia di combinazione adiuvante; l'intensità della dose sembra essere un fattore importante che influenza l'esito clinico nel carcinoma mammario precoce con linfonodi positivi (risposta crescente con l'aumentare dell'intensità).

IV

500 o 600 mg/m2 IV nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 28 giorni per un totale di 6 cicli in combinazione con un regime a base di ciclofosfamide.

Regime di combinazione: ciclofosfamide, Metotrexato e fluorouracile IV

Il regime contenente fluorouracile IV in combinazione con ciclofosfamide orale e metotrexato IV è descritto nella tabella.

Farmaco

Dose

Giorni di somministrazione per ciclo

Fluorouracile

600 mg/m2 IV (≤60 anni di età)

Giorni 1 e 8

Ciclofosfamide

100 mg/m2 per via orale

Giorni da 1 a 14

Metotrexato

40 mg/m2 IV (≤60 anni di età)

Giorni 1 e 8

Ripetere mensilmente (ovvero, consentire un periodo di riposo di 2 settimane tra i cicli).

Totale di 6–12 cicli (ovvero 6–12 mesi di terapia); la superiorità clinica tra i regimi a 6 rispetto a quelli a 12 mesi non è stata dimostrata.

I dosaggi iniziali di fluorouracile e metotrexato sono stati ridotti nei pazienti di età superiore a 60 anni. (Vedere Pazienti geriatrici in Popolazioni speciali.)

Inoltre, il dosaggio è stato ridotto se si sviluppava mielosoppressione.

Regime sequenziale: ciclofosfamide, metotrexato e fluorouracile più doxorubicina

Nel carcinoma mammario in fase iniziale e >3 linfonodi ascellari positivi, l'aggiunta di doxorubicina può migliorare l'esito e i regimi sequenziali (ovvero diversi cicli di doxorubicina prima) possono essere più efficaci dei regimi alternati; nessun beneficio aggiuntivo quando sono presenti meno linfonodi positivi.

IV

Inizialmente, doxorubicina cloridrato 75 mg/m2 IV a intervalli di 3 settimane per 4 dosi.

Successivamente, fluorouracile 600 mg/m2 IV, metotrexato 40 mg/m2 IV e ciclofosfamide 600 mg/m2 IV a intervalli di 3 settimane per 8 cicli.

Totale di circa 9 mesi di terapia.

In genere, la mielosoppressione ha ritardato il ciclo anziché ridurre il dosaggio.

Cancro gastrico IV

200–1000 mg/m2 come infusione endovenosa continua nell'arco di 24 ore in combinazione con un regime a base di platino. Consultare i protocolli pubblicati per la frequenza di dosaggio e la durata di ciascun ciclo per il regime specifico.

Cancro al pancreas IV

400 mg/m2 mediante iniezione diretta IV il giorno 1 seguiti da 2400 mg/m2 come infusione IV continua nel corso 46 ore ogni 14 giorni in combinazione con leucovorin o come parte di un regime multifarmaco contenente leucovorin.

Modifica del dosaggio in base alla tossicità

Per diarrea o mucosite di grado 3 o 4, mielosoppressione di grado 4 o grado 2 o 3 eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mano-piede), sospendere la terapia; riprendere la terapia a un dosaggio ridotto quando la tossicità si è risolta o è migliorata al grado 1.

Sospendere temporaneamente la terapia se si sviluppa cardiotossicità (ad esempio angina, infarto o ischemia miocardica, aritmia, insufficienza cardiaca) in pazienti senza storia clinica di malattia coronarica o disfunzione cardiaca; sospendere la terapia anche se si verificano encefalopatia iperammonemica o effetti neurologici (ad esempio sindrome cerebellare acuta, confusione, disorientamento, atassia, disturbi visivi). Il produttore non fornisce raccomandazioni sul dosaggio per la ripresa della terapia con fluorouracile in seguito allo sviluppo di cardiotossicità, encefalopatia iperammonemica o effetti neurologici.

Popolazioni speciali

Pazienti geriatrici

Cancro al seno

In i pazienti di età superiore a 60 anni che ricevono una terapia di combinazione orale con ciclofosfamide, metotrexato IV e fluorouracile IV, ridurre la dose iniziale di metotrexato a 30 mg/m2 e la dose di fluorouracile a 400 mg/m2.

Avvertenze

Controindicazioni
  • Dichiarazioni del produttore: nessuna nota.
    • Avvertenze/Precauzioni

    Deficit di attività della dipirimidina deidrogenasi (DPD)

    Una tossicità acuta ad esordio precoce o insolitamente grave può indicare un'assenza quasi completa o totale di attività della DPD; sospendere o interrompere permanentemente il fluorouracile in tali pazienti.

    Alcune mutazioni omozigoti o eterozigoti composte nel gene DPD determinano l'assenza completa o quasi completa dell'attività DPD. I pazienti con tali mutazioni corrono un rischio maggiore di tossicità acuta precoce e grave, pericolosa per la vita o fatale (ad esempio mucosite, diarrea, neutropenia, neurotossicità). I pazienti con attività DPD parziale possono anche avere un rischio maggiore di tossicità grave, pericolosa per la vita o fatale.

    La sicurezza non è stata stabilita in pazienti con completa assenza di attività DPD.

    Dati insufficienti per supportare le raccomandazioni sul dosaggio per i soggetti con attività DPD parziale.

    Effetti cardiaci

    Ischemia/infarto del miocardio, insufficienza cardiaca, aritmie e angina (inclusa l'angina variante di Prinzmetal) segnalati.

    Somministrazione del farmaco mediante infusione endovenosa continua e presenza di coronarica la malattia arteriosa può aumentare il rischio di cardiotossicità.

    La sicurezza della ripresa del fluorouracile dopo la risoluzione della cardiotossicità non è stata stabilita.

    Effetti sul sistema nervoso

    Riportati disorientamento, confusione, atassia, disturbi visivi e sindrome cerebellare acuta. Dati insufficienti sui rischi legati alla ripresa del trattamento con fluorouracile dopo la risoluzione degli effetti avversi neurologici.

    Riportata encefalopatia iperammonemica, in assenza di malattia epatica o altra causa identificabile. Stato mentale alterato, confusione, disorientamento, atassia o coma in presenza di elevate concentrazioni sieriche di ammoniaca possono verificarsi ≤72 ore dopo l'inizio dell'infusione di fluorouracile.

    Se si verificano encefalopatia iperammonemica o effetti neurologici, interrompere temporaneamente la terapia.

    Tossicità gastrointestinale

    Mucosite, stomatite ed esofagofaringite e successiva desquamazione o ulcerazione della mucosa sono stati riportati più frequentemente dopo la somministrazione del farmaco mediante iniezione endovenosa diretta rispetto alla somministrazione mediante infusione endovenosa continua. La diarrea si verifica frequentemente e può essere grave.

    Sospendere temporaneamente il fluorouracile se si verifica diarrea o mucosite di grado 3 o 4; riprendere il farmaco a un dosaggio ridotto quando la tossicità si risolve o migliora al grado 1. Possibilità che la diarrea provochi un rapido deterioramento clinico e morte in pazienti che ricevono contemporaneamente una riduzione di folati (leucovorin, levoleucovorin); è necessario un attento monitoraggio.

    Iniziare la sostituzione di liquidi ed elettroliti o la terapia antidiarroica secondo necessità clinica.

    Sindrome mano-piede

    Riportata eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mano-piede).

    Eruzione eritematosa e desquamativa che coinvolge mani e piedi, può essere accompagnata da sensazione di formicolio, dolore, gonfiore ed eritema con dolorabilità.

    Se sindrome mano-piede di grado 2 o 3 si verifica, interrompere temporaneamente la terapia finché la tossicità non si risolve o migliora al grado 1.

    Può essere trattato con terapia orale con piridossina o emollienti topici (ad es. creme per le mani, balsamo per mammelle).

    Tossicità ematologica

    Riportata mielosoppressione (ad es. neutropenia, trombocitopenia, anemia), talvolta grave o fatale. La conta dei neutrofili al nadir si verifica solitamente 9-14 giorni dopo l'inizio della terapia.

    Ottenere una conta completa delle cellule del sangue (CBC) prima di ogni ciclo di trattamento, settimanalmente (se somministrato secondo uno schema settimanale o simile) e come clinicamente indicato.

    Se si verifica una mielosoppressione di grado 4, interrompere temporaneamente la terapia finché la tossicità non si risolve o migliora al grado 1.

    Morbilità e mortalità fetale/neonatale

    Può causare danni al feto.

    Consigliare alle donne in età fertile e agli uomini con tali partner femminili di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia con fluorouracile e fino a a 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco.

    Se usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta, informarsi del potenziale rischio per il feto.

    Compromissione della fertilità

    I risultati di studi sugli animali suggeriscono che il fluorouracile può compromettere la fertilità maschile e femminile.

    Popolazioni specifiche

    Gravidanza

    Categoria D. (Vedere Morbilità e mortalità fetale/neonatale nella sezione Precauzioni.)

    Allattamento

    Non è noto se il fluorouracile o i suoi metaboliti siano distribuiti nel latte umano. Interrompere l'allattamento o il farmaco.

    Uso pediatrico

    Sicurezza ed efficacia nei bambini non stabilite.

    Effetti avversi comuni

    Stomatite, esofagofaringite, anoressia, nausea, vomito, diarrea, leucopenia (principalmente granulocitopenia), trombocitopenia, anemia, alopecia, dermatite (principalmente rash maculopapulare pruriginoso).

    Quali altri farmaci influenzeranno Fluorouracil (Systemic)

    Farmaci metabolizzati dagli enzimi microsomiali epatici

    Substrati del CYP2C9: il fluorouracile o i suoi metaboliti possono inibire l'isoenzima 2C9 del CYP.

    Farmaci specifici

    Farmaco

    Interazione

    Commenti

    Anticoagulanti cumarinici (ad es. warfarin)

    Innalzamenti clinicamente significativi dei parametri della coagulazione (ad es. aumento del tempo di protrombina [PT], aumento dell'INR)

    Monitorare attentamente l'INR o PT; aggiustare il dosaggio dell'anticoagulante secondo necessità

    Leucovorin

    Leucovorin potenzia la citotossicità del fluorouracile in alcuni tumori gastrointestinali

    Leucovorin aumenta la tossicità del fluorouracile

    Utilizzato con vantaggio terapeutico nei tumori gastrointestinali

    Utilizzare in concomitanza con estrema cautela nei pazienti geriatrici o debilitati; maggiore probabilità di sviluppare una grave tossicità

    Levoleucovorin

    Levoleucovorin potenzia gli effetti terapeutici del fluorouracile nel cancro del colon-retto

    Levoleucovorin potenzia la tossicità del fluorouracile

    Utilizzato per vantaggio terapeutico nel cancro del colon-retto

    Utilizzare in concomitanza con estrema cautela in pazienti geriatrici o debilitati; maggiori probabilità di sviluppare una grave tossicità

    Disclaimer

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