Gilteritinib (Systemic)

Marchi: Xospata
Classe del farmaco: Agenti antineoplastici

Utilizzo di Gilteritinib (Systemic)

Leucemia mieloide acuta (LMA)

Per il trattamento di adulti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria che presentano la mutazione Flt-3 (designata farmaco orfano dalla FDA per questo uso).

Test diagnostico di accompagnamento approvato dalla FDA (ad es., test della mutazione LeukoStrat CDx Flt-3) richiesto per confermare la presenza della mutazione Flt-3 prima dell'inizio della terapia.

La sicurezza e l'efficacia di gilteritinib in questo uso si basa principalmente sui risultati di uno studio di fase 3, in aperto, controllato, condotto su adulti affetti da leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria con una duplicazione tandem interna (ITD) o una mutazione puntiforme nel dominio tirosina chinasi (TKD) della Flt-3 chinasi.

Il National Cancer Institute afferma che non esiste un regime di trattamento standard per la leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria; i pazienti che non possono o non vogliono sottoporsi a terapia intensiva possono essere candidati a terapie a intensità ridotta, incluso gilteritinib.

Mettere in relazione i farmaci

Come usare Gilteritinib (Systemic)

Generale

Screening pretrattamento

  • Confermare la presenza della mutazione Flt-3 (sangue periferico o midollo osseo) mediante un test diagnostico complementare approvato dalla FDA prima di iniziare la terapia con gilteritinib in pazienti affetti da leucemia mieloide acuta.
  • Valutare la conta emocromocitometrica e gli esami ematochimici, inclusa la CK, prima di iniziare la terapia.
  • Eseguire l'ECG prima di iniziare la terapia.
  • Correggere l'ipokaliemia o l'ipomagnesemia prima di iniziare la terapia.

  • Confermare lo stato di gravidanza nelle donne in età riproduttiva entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia con gilteritinib.
  • Monitoraggio del paziente

  • Correggere l'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia durante la terapia con gilteritinib.
  • Eseguire l'ECG prima dell'inizio della terapia con gilteritinib, nei giorni 8 e 15 del ciclo 1 e prima dell'inizio dei successivi 2 cicli successivi.
  • Monitorare segni e sintomi di pancreatite.
  • Monitorare i conteggi emocromocitometrici e gli esami ematochimici almeno settimanalmente per il primo mese di terapia, a settimane alterne per il mese successivo di terapia e poi mensilmente in seguito.
  • Se non è possibile evitare l'uso concomitante di potenti inibitori del citocromo P-450 (CYP) 3A, monitorare i pazienti più frequentemente per gli effetti avversi di gilteritinib.
  • Se non è possibile evitare l'uso concomitante di substrati della glicoproteina P (P-gp), della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) o del trasportatore di cationi organici 1 (OCT1), monitorare i pazienti più frequentemente per gli effetti avversi di questi substrati.
  • Precauzioni per la dispensazione e la somministrazione

  • Manipolazione e smaltimento: le compresse intatte di gilteritinib possono essere maneggiate senza guanti ; tuttavia, se le compresse vengono rotte o frantumate accidentalmente, è necessario indossare guanti protettivi resistenti agli agenti chimici.
  • In base all'Institute of Safe Medication Practices (ISMP), gilteritinib è un farmaco ad alto avvisare i farmaci che presentano un rischio maggiore di causare danni significativi al paziente.
  • Somministrazione

    Somministrazione orale

    Somministrare per via orale una volta al giorno senza riguardo ai pasti. Assumere ogni giorno all'incirca alla stessa ora.

    Deglutire le compresse intere con acqua; non masticare, frantumare o rompere.

    Se si dimentica una dose di gilteritinib entro ≤12 ore, assumere la dose prescritta il prima possibile e assumere la dose successiva all'orario regolarmente programmato il giorno successivo . Se si dimentica una dose entro >12 ore, somministrare la dose prescritta al successivo orario programmato; non somministrare una dose aggiuntiva per sostituire la dose dimenticata. Non assumere 2 dosi entro un periodo di 12 ore.

    Dosaggio

    Disponibile come gilteritinib fumarato; dosaggio espresso in termini di gilteritinib.

    Adulti

    AML Orale

    120 mg una volta al giorno. Continuare la terapia per ≥ 6 mesi per consentire il tempo di risposta o fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

    Modifica del dosaggio per la sindrome da differenziazione di tossicità orale

    Se si sospetta una sindrome da differenziazione, somministrare corticosteroidi sistemici e avviare il monitoraggio emodinamico fino alla risoluzione dei sintomi e per un minimo di 3 giorni.

    Interrompere il trattamento con gilteritinib se segni e/o sintomi gravi persistono per >48 ore dopo l'inizio dei corticosteroidi. Riprendere gilteritinib quando i segni e i sintomi migliorano al grado 2 (ovvero moderato) o inferiore.

    Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile orale

    Se si verifica la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, interrompere la terapia.

    Prolungamento dell'intervallo QT orale

    Se si verifica un intervallo QT corretto (QTc) >500 msec, sospendere la terapia con gilteritinib; riprendere la terapia al dosaggio ridotto di 80 mg al giorno quando l'intervallo QTc migliora a ≤480 msec o ≤30 msec dal basale.

    Se si verifica un aumento dell'intervallo QTc di >30 msec rispetto al basale il giorno 8 del ciclo 1, confermare con ECG al giorno 9. Se l'aumento dell'intervallo QTc è confermato al giorno 9, considerare un dosaggio ridotto di 80 mg al giorno.

    Pancreatite orale

    Se si verifica pancreatite, sospendere la terapia con gilteritinib; riprendere la terapia al dosaggio ridotto di 80 mg al giorno quando la pancreatite si risolve.

    Altre tossicità orali

    Se si verificano altre reazioni avverse di grado 3 o 4, sospendere la terapia con gilteritinib; riprendere la terapia al dosaggio ridotto di 80 mg al giorno quando la tossicità migliora al grado 1 o inferiore.

    Popolazioni speciali

    Pazienti geriatrici

    Non esistono raccomandazioni specifiche sul dosaggio in questo momento .

    Compromissione epatica

    Al momento non esistono raccomandazioni specifiche sul dosaggio.

    Compromissione renale

    Al momento non esistono raccomandazioni specifiche sul dosaggio.

    Avvertenze

    Controindicazioni
  • Ipersensibilità a gilteritinib o a qualsiasi ingrediente nella formulazione.
  • Avvertenze/Precauzioni

    Avvertenze

    Sindrome da differenziazione

    Avvertenza in scatola riguardante i rischi della sindrome da differenziazione, che può essere fatale o pericolosa per la vita se non trattata. Negli studi clinici, il 3% dei pazienti ha manifestato la sindrome da differenziazione; L’82% si è ripreso dopo il trattamento o l’interruzione della dose di gilteritinib. Se si sospetta la sindrome da differenziazione, iniziare la terapia corticosteroidea con desametasone 10 mg EV ogni 12 ore (o una dose equivalente di corticosteroide orale o EV alternativo) e il monitoraggio emodinamico fino alla risoluzione dei sintomi. Dopo la risoluzione dei sintomi, ridurre gradualmente i corticosteroidi e somministrarli per un minimo di 3 giorni. I sintomi della sindrome da differenziazione possono ripresentarsi se il trattamento con corticosteroidi viene interrotto prematuramente. Se segni e/o sintomi gravi persistono per più di 48 ore dopo l'inizio della terapia con corticosteroidi, interrompere gilteritinib finché i segni e i sintomi non diventano più gravi.

    Altre avvertenze/precauzioni

    Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile

    Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile riportata raramente; può manifestarsi come convulsioni e stato mentale alterato. Imaging cerebrale, preferibilmente risonanza magnetica, necessario per confermare la diagnosi. Le manifestazioni possono risolversi con la sospensione della terapia. Se si verifica la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, interrompere gilteritinib.

    Prolungamento dell'intervallo QT

    Prolungamento dell'intervallo QTc segnalato.

    Monitorare l'ECG prima dell'inizio di gilteritinib, nei giorni 8 e 15 del ciclo 1 e prima dell'inizio dei cicli 2 e 3.

    Monitorare gli elettroliti sierici (ad es. potassio, magnesio) prima di iniziare la terapia con gilteritinib e almeno settimanalmente per il primo mese di terapia, a settimane alterne per il mese successivo di terapia e poi mensilmente successivamente. Correggere l'ipokaliemia e l'ipomagnesiemia prima dell'inizio e durante la terapia con gilteritinib.

    Se si verifica un prolungamento dell'intervallo QTc, può essere necessaria l'interruzione temporanea e/o la riduzione del dosaggio di gilteritinib.

    Pancreatite

    Pancreatite segnalata nel 4% dei pazienti negli studi clinici. Valutare i pazienti che sviluppano manifestazioni di pancreatite (ad esempio, dolore addominale grave e persistente, che può essere accompagnato da nausea o vomito). Se si verifica pancreatite, può essere necessaria una temporanea interruzione seguita da una riduzione della dose.

    Morbilità e mortalità fetale/neonatale

    Può causare danni al feto in base al meccanismo d'azione e ai risultati sugli animali; tossicità embriofetale e teratogenicità dimostrate negli animali.

    Trasferimento placentare di gilteritinib osservato nei ratti.

    Confermare lo stato di gravidanza entro 7 giorni prima di iniziare la terapia con gilteritinib. Evitare la gravidanza durante la terapia. Consigliare alle donne con potenziale riproduttivo di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con il farmaco e per ≥ 6 mesi dopo la sospensione del farmaco. Consigliare ai pazienti di sesso maschile che sono partner di tali donne di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con il farmaco e per ≥ 4 mesi dopo la sospensione del farmaco. Se utilizzato durante la gravidanza, informare del potenziale pericolo per il feto.

    Popolazioni specifiche

    Gravidanza

    Può causare danni al feto.

    Confermare lo stato di gravidanza entro 7 giorni prima di iniziare la terapia con gilteritinib.

    Allattamento

    Gilteritinib e/o i suoi metaboliti si distribuiscono nel latte dei ratti. Non è noto se il farmaco o i suoi metaboliti si distribuiscano nel latte materno o se il farmaco abbia effetti sulla produzione di latte o sul lattante. Consigliare alle pazienti di non allattare al seno durante la terapia e per ≥ 2 mesi dopo la sospensione del farmaco.

    Femmine e maschi con potenziale riproduttivo

    L'effetto sulla fertilità negli esseri umani è sconosciuto; sulla base di studi sugli animali, può compromettere la fertilità maschile. Consigliare alle donne in età riproduttiva di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose di gilteritinib. Consigliare agli uomini in età riproduttiva di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose di gilteritinib.

    Uso pediatrico

    Sicurezza ed efficacia non stabilite.

    Uso geriatrico

    Negli studi clinici in pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria, non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza ed efficacia rispetto agli adulti più giovani.

    Compromissione epatica

    In uno studio sulla compromissione epatica, l'esposizione sistemica di gilteritinib non legato non è stata alterata da una compromissione epatica lieve o moderata (Bambino -Pugh classe A o B) in pazienti non oncologici.

    Gli effetti della grave insufficienza epatica (Child-Pugh classe C) sulla farmacocinetica non sono stati stabiliti.

    Insufficienza renale

    In un'analisi farmacocinetica di popolazione, l'esposizione sistemica non è stata sostanzialmente alterata dai cambiamenti nelle concentrazioni di Scr in pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria.

    Non si prevede che l'insufficienza renale lieve o moderata (Clcr 30–80 ml/minuto) abbia effetti clinicamente importanti sull'esposizione sistemica del farmaco.

    Gli effetti della grave insufficienza renale (Clcr ≤29 mL/minuto) sulla farmacocinetica non sono stati stabiliti.

    Effetti avversi comuni

    Gli effetti avversi che si verificano in ≥ 20% dei pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria trattati con gilteritinib includono aumento delle transaminasi, mialgia/artralgia, affaticamento/malessere, febbre, mucosite, edema, eruzione cutanea , diarrea non infettiva, dispnea, nausea, tosse, stitichezza, disturbi oculari, mal di testa, vertigini, ipotensione, vomito e insufficienza renale.

    Quali altri farmaci influenzeranno Gilteritinib (Systemic)

    Principalmente metabolizzato dal CYP3A4.

    Debole inibitore del CYP3A4.

    Substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). Potente inibitore del trasportatore 1 di estrusione multifarmaco e tossina (MATE) e del trasportatore di cationi organici (OCT) 2; inibisce BCRP, P-gp e OCT 1.

    Farmaci che influenzano gli enzimi microsomiali epatici e/o i sistemi di trasporto di efflusso

    Potenti inibitori del CYP3A: possibile aumento dell'esposizione a gilteritinib. Evitare l'uso concomitante; considerare un agente alternativo con un minore potenziale di inibizione del CYP3A. Se l'uso concomitante non può essere evitato, monitorare frequentemente i segni di tossicità; potrebbe essere necessario interrompere la terapia e ridurre il dosaggio se si verificano effetti avversi gravi o potenzialmente letali.

    Induttori combinati di P-gp e potenti CYP3A: possibile diminuzione dell'esposizione a gilteritinib e riduzione dell'efficacia di gilteritinib. Evitare l'uso concomitante.

    Farmaci metabolizzati dagli enzimi microsomiali epatici

    Substrati del CYP3A: possibile aumento dell'esposizione del substrato del CYP3A.

    Farmaci influenzati dal trasportatore di estrusione multifarmaco e di tossine

    Substrati MATE1: possibile diminuzione dell'esposizione del substrato MATE1.

    Farmaci che interagiscono con il recettore della serotonina di tipo 2B o con i recettori σ non specifici

    Possibile interazione farmacocinetica (ridotta efficacia dei farmaci che si legano ai recettori 5-HT2B o σ non specifici). Evitare l'uso concomitante a meno che tale uso non sia necessario.

    Substrati di P-gp, BCRP e OCT1

    La cosomministrazione di gilteritinib può aumentare l'esposizione dei substrati di P-gp, BCRP e OCT1. Per i substrati P-gp, BCRP o OCT1 in cui piccole variazioni di concentrazione possono portare a reazioni avverse gravi, diminuire la dose o modificare la frequenza di dosaggio del substrato e monitorare le reazioni avverse come raccomandato nelle rispettive informazioni sulla prescrizione.

    Farmaci specifici

    Farmaci

    Interazione

    Commenti

    Antidepressivi, SSRI (ad es. escitalopram, fluoxetina, sertralina)

    Possibile efficacia ridotta degli SSRI

    Farmaci che interagiscono con 5-HT2B o recettori σ non specifici: evitare l'uso concomitante a meno che non siano considerati essenziali

    Antifungini, azoli (ad es. fluconazolo, itraconazolo)

    Fluconazolo: aumento delle concentrazioni plasmatiche di picco e AUC di gilteritinib di circa il 16 e 40%, rispettivamente

    Itraconazolo: aumento delle concentrazioni plasmatiche di picco e dell'AUC di gilteritinib di circa il 20 e 120%, rispettivamente

    Potenti inibitori del CYP3A (ad es. itraconazolo ): considerare un antifungino alternativo con un minore potenziale di inibizione del CYP3A; se l'uso concomitante non può essere evitato, monitorare frequentemente la tossicità e interrompere la terapia e ridurre il dosaggio se si verifica una tossicità grave o pericolosa per la vita.

    Cefalexina

    Rifampicina

    Possibile riduzione dell'efficacia di gilteritinib

    Diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di picco e dell'AUC di gilteritinib di circa il 30 e 70%, rispettivamente

    Evitare l'uso concomitante

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