Gilteritinib (Systemic)

ブランド名： Xospata
薬物クラス: 抗悪性腫瘍剤

の使用法 Gilteritinib (Systemic)

急性骨髄性白血病 (AML)

Flt-3 変異を有する再発性または難治性 AML の成人の治療用 (この用途について FDA により希少疾病用医薬品に指定されています)。

治療開始前に Flt-3 変異の存在を確認するために必要な FDA 承認のコンパニオン診断検査 (LeukoStrat CDx Flt-3 変異アッセイなど)。

この使用におけるギルテリチニブの安全性と有効性は主に基づいています。内部縦列重複（ITD）またはFlt-3キナーゼのチロシンキナーゼドメイン（TKD）の点変異を伴う再発性または難治性AMLの成人を対象とした第3相非盲検比較試験の結果に関する研究。

国立がん研究所は、再発性または難治性の AML に対する標準的な治療計画は存在しないと述べています。集中治療を受けることができない、または受けたくない患者は、ギルテリチニブを含む低強度治療の候補となる可能性があります。

薬物に関連する

使い方 Gilteritinib (Systemic)

一般

治療前スクリーニング

  • AML 患者においてギルテリチニブによる治療を開始する前に、FDA 承認のコンパニオン診断検査によって Flt-3 変異 (末梢血または骨髄) の存在を確認してください。
  • 治療を開始する前に、CBC 数と CK を含む血液化学を評価します。
  • 治療を開始する前に ECG を実行します。

  • 治療開始前に低カリウム血症または低マグネシウム血症を修正します。

  • ギルテリチニブ治療開始前 7 日以内に生殖能力のある女性の妊娠状態を確認します。

    • 患者モニタリング

  • ギルテリチニブ治療中の低カリウム血症または低マグネシウム血症を修正します。
  • 心電図を実行します。ギルテリチニブ療法の開始前、サイクル 1 の 8 日目と 15 日目、および次の 2 サイクルの開始前。
  • 膵炎の兆候と症状を観察します。
  • 治療の最初の 1 か月間は少なくとも毎週、治療の次の 1 か月間は隔週、その後は毎月、CBC 数と血液化学をモニタリングします。
  • 強力なチトクロム P-450 (CYP) 3A 阻害剤の併用が避けられない場合は、ギルテリチニブの副作用がないか患者をより頻繁に監視してください。
  • P 糖タンパク質 (P-gp)、乳がん耐性タンパク質 (BCRP)、または有機カチオントランスポーター 1 (OCT1) 基質の併用が避けられない場合は、これらの基質による副作用がないか患者をより頻繁に監視してください。

    • 調剤および投与に関する注意事項

  • 取り扱いおよび廃棄: 無傷のギルテリチニブ錠剤は手袋なしで取り扱うことができます。 ;ただし、錠剤が誤って割れたり押しつぶされたりした場合は、耐薬品性の保護手袋を着用する必要があります。
  • 安全な医薬品実践研究所 (ISMP) に基づいて、ギルテリチニブは高濃度です。

    • 投与

    経口投与

    1日1回、服用せずに経口投与します。食事に関して。毎日ほぼ同じ時間に服用してください。

    錠剤を水と一緒に丸ごと飲み込んでください。噛んだり、砕いたり、割ったりしないでください。

    ギルテリチニブを 12 時間以内に飲み忘れた場合は、できるだけ早く処方された用量を服用し、翌日の通常の時間に次の用量を服用してください。 。 12 時間以上飲み忘れた場合は、次の予定時間に処方量を投与してください。忘れた用量を補うために追加用量を投与しないでください。 12 時間以内に 2 回服用しないでください。

    用量

    フマル酸ギルテリチニブとして入手可能です。ギルテリチニブに換算した用量。

    成人

    AML 経口

    1 日 1 回 120 mg。反応を待つため、または疾患の進行や許容できない毒性が発生するまで、6 か月以上治療を継続します。

    毒性分化症候群に対する用量変更経口

    分化症候群が疑われる場合は、コルチコステロイドの全身投与を行い、症状が解消するまで血行動態モニタリングを開始します。そして最低でも3日間。

    コルチコステロイドの開始後、重篤な兆候および/または症状が 48 時間以上継続する場合は、ギルテリチニブによる治療を中断してください。徴候と症状がグレード 2 (つまり中等度) 以下に改善したら、ギルテリチニブを再開します。

    後部可逆性脳症症候群 経口

    可逆性後脳症症候群が発生した場合は、治療を中止してください。

    QT 間隔の延長 経口

    修正 QT (QTc) 間隔が 500 ミリ秒を超える場合は、ギルテリチニブ治療を中止します。 QTc 間隔がベースラインから 480 ミリ秒以下、またはベースラインから 30 ミリ秒以下に改善した場合、1 日あたり 80 mg の用量に減らして治療を再開します。

    サイクル 1 の 8 日目に QTc 間隔がベースラインから 30 ミリ秒を超える増加が生じた場合は、確認します。 9 日目に ECG 検査を行います。9 日目に QTc 間隔の増加が確認された場合は、1 日あたり 80 mg の投与量に減らすことを検討してください。

    膵炎 経口

    膵炎が発生した場合は、ギルテリチニブ療法を中止します。膵炎が回復したら、1 日あたり 80 mg の用量に減らして治療を再開します。

    その他の毒性 経口

    その他のグレード 3 または 4 の副作用が発生した場合は、ギルテリチニブ治療を中止してください。毒性がグレード 1 以下に改善したら、1 日あたり 80 mg の用量に減らして治療を再開します。

    特殊な集団

    高齢患者

    現時点では、具体的な用量推奨はありません。 .

    肝障害

    現時点では、具体的な用量推奨はありません。

    腎障害

    現時点では、具体的な用量推奨はありません。

    警告

    禁忌
  • ギルテリチニブまたは配合成分に対する過敏症。
    • 警告/注意事項

    警告

    分化症候群

    分化症候群のリスクに関する枠内の警告。治療しないと致命的または生命を脅かす可能性があります。臨床試験では、患者の 3% が分化症候群を経験しました。ギルテリチニブの治療または投与中断後に82％が回復した。分化症候群が疑われる場合は、12 時間ごとにデキサメタゾン 10 mg IV（または等量の代替経口コルチコステロイドまたは IV コルチコステロイド）によるコルチコステロイド療法を開始し、症状が解消するまで血行動態モニタリングを行います。症状が解消したら、コルチコステロイドを減量し、少なくとも 3 日間コルチコステロイドを投与します。コルチコステロイド治療が早期に中止されると、分化症候群の症状が再発する可能性があります。重篤な兆候や症状がコルチコステロイドの開始後 48 時間以上続く場合は、兆候や症状が重篤でなくなるまでギルテリチニブの投与を中断してください。

    その他の警告/注意事項

    後部可逆性脳症症候群

    後部可逆性脳症症候群はまれに報告されます。発作や精神状態の変化として現れることがあります。診断を確定するには脳画像検査、できればMRIが必要です。症状は治療の中止後に解消される場合があります。後可逆性脳症症候群が発生した場合は、ギルテリチニブの投与を中止してください。

    QT 間隔の延長

    QTc 間隔の延長が報告されています。

    ギルテリチニブの開始前、サイクル 1 の 8 日目と 15 日目、およびサイクル 2 の開始前に ECG をモニタリングしてください。

    ギルテリチニブ療法の開始前に血清電解質（カリウム、マグネシウムなど）をモニタリングし、治療の最初の 1 か月間は少なくとも毎週、治療の次の 1 か月間は隔週、その後は毎月モニタリングします。その後。ギルテリチニブ治療の開始前および治療中に低カリウム血症と低マグネシウム血症を修正します。

    QTc 間隔の延長が発生した場合は、ギルテリチニブの一時的な中断および/または用量の減量が必要になる場合があります。

    膵炎

    臨床試験では患者の 4% で膵炎が報告されました。膵炎の症状（吐き気や嘔吐を伴うことがある重度の持続的な腹痛など）を発症した患者を評価します。膵炎が発生した場合は、一時的な中断とそれに続く用量の減量が必要になる場合があります。

    胎児/新生児の罹患率と死亡率

    作用機序と動物所見に基づいて、胎児に危害を引き起こす可能性があります。動物で実証された胎児毒性および催奇形性。

    ラットで観察されたギルテリチニブの胎盤移行。

    ギルテリチニブ療法を開始する前 7 日以内に妊娠状態を確認してください。治療中は妊娠を避けてください。生殖能力のある女性には、薬の投与中および薬の中止後 6 か月以上は効果的な避妊方法を使用するようアドバイスしてください。そのような女性のパートナーである男性患者には、薬の投与中および薬の中止後4か月以上は効果的な避妊方法を使用するようアドバイスしてください。妊娠中に使用する場合は、胎児に危険が及ぶ可能性があることを警告してください。

    特定の集団

    妊娠

    胎児に害を及ぼす可能性があります。

    ギルテリチニブ療法を開始する前 7 日以内に妊娠状態を確認してください。

    授乳

    ギルテリチニブおよび/またはその代謝物はラットの乳汁中に分布します。薬物またはその代謝物が母乳中に分布するかどうか、あるいは薬物が乳生産や授乳中の乳児に影響を与えるかどうかは不明です。治療中および投薬中止後 2 か月以上は授乳しないよう患者にアドバイスしてください。

    生殖能力のある雌と雄

    人間の生殖能力に対する影響は不明です。動物実験に基づくと、男性の生殖能力を損なう可能性があります。生殖能力のある女性には、治療中およびギルテリチニブの最後の投与後 6 か月間は効果的な避妊法を使用するようアドバイスしてください。生殖能力のある男性には、治療中およびギルテリチニブの最後の投与後 4 か月間は効果的な避妊法を使用するようアドバイスしてください。

    小児への使用

    安全性と有効性は確立されていません。

    高齢者への使用

    臨床試験では再発性または難治性の AML 患者では、若年者と比べて安全性と有効性において全体的な差異は観察されませんでした。

    肝障害

    肝障害研究では、非結合型ギルテリチニブの全身曝露は軽度または中等度の肝障害によって変化しませんでした（小児） -非癌患者におけるピュークラス A または B）。

    薬物動態に対する重度の肝障害 (チャイルド・ピュー クラス C) の影響は確立されていない。

    腎障害

    集団薬物動態解析では、全身曝露は体内の Scr 濃度の変化によって実質的に変化しない。再発性または難治性のAML患者。

    軽度または中等度の腎障害 (Clcr 30 ～ 80 mL/分) では、薬物の全身曝露に対して臨床的に重要な影響はないと予想されます。

    重度の腎障害 (Clcr ≤29 mL/分) が薬物動態に及ぼす影響は確立されていません。

    一般的な副作用

    ギルテリチニブの投与を受けている再発または難治性 AML 患者の 20% 以上で発生する副作用には、トランスアミナーゼの増加、筋肉痛/関節痛、疲労/倦怠感、発熱、粘膜炎、浮腫、発疹などがあります。 、非感染性の下痢、呼吸困難、吐き気、咳、便秘、目の病気、頭痛、めまい、低血圧、嘔吐、腎障害。

    他の薬がどのような影響を与えるか Gilteritinib (Systemic)

    主に CYP3A4 によって代謝されます。

    CYP3A4 の弱い阻害剤。

    P 糖タンパク質 (P-gp) および乳がん耐性タンパク質 (BCRP) の基質。多剤毒素排出（MATE）トランスポーター 1 および有機カチオントランスポーター（OCT） 2 の強力な阻害剤。 BCRP、P-gp、OCT 1 を阻害します。

    肝ミクロソーム酵素および/または排出輸送システムに影響を与える薬剤

    強力な CYP3A 阻害剤: ギルテリチニブへの曝露が増加する可能性があります。併用は避けてください。 CYP3A 阻害の可能性が低い代替薬剤を検討してください。併用が避けられない場合は、毒性の兆候がないか頻繁に監視してください。重篤なまたは生命を脅かす副作用が発生した場合は、治療を中断し、投与量を減らす必要がある場合があります。

    P-gp と強力な CYP3A 誘導剤の組み合わせ: ギルテリチニブ曝露量が減少し、ギルテリチニブの有効性が低下する可能性があります。併用は避けてください。

    肝ミクロソーム酵素によって代謝される薬物

    CYP3A 基質: CYP3A 基質への曝露が増加する可能性があります。

    多剤および毒素押出トランスポーターの影響を受ける薬物

    MATE1 基質: MATE1 基質への曝露が減少する可能性があります。

    セロトニン 2B 型受容体または非特異的 σ 受容体と相互作用する薬物

    薬物動態学的相互作用の可能性 (5-HT2B または非特異的 σ 受容体に結合する薬物の有効性の低下)。必要な場合を除き、併用は避けてください。

    P-gp、BCRP、および OCT1 の基質

    ギルテリチニブを併用すると、P-gp、BCRP、および OCT1 の基質への曝露が増加する可能性があります。わずかな濃度変化が重篤な副作用を引き起こす可能性がある P-gp、BCRP、または OCT1 基質の場合は、それぞれの処方情報で推奨されているように、用量を減らすか基質の投与頻度を変更し、副作用を監視してください。

    特定の薬物

    薬物

    相互作用

    コメント

    抗うつ薬、SSRI (エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリンなど)

    SSRI の有効性が低下する可能性

    5-HT2B または非特異的 σ 受容体と相互作用する薬剤: 必須と考えられない限り、併用は避けてください。

    抗真菌薬、アゾール類 (フルコナゾール、イトラコナゾールなど)

    フルコナゾール: ピーク血漿濃度の上昇とギルテリチニブの AUC がそれぞれ約 16 %、約 40% 増加

    イトラコナゾール: ギルテリチニブのピーク血漿濃度と AUC がそれぞれ約 20 %、約 120% 増加

    強力な CYP3A 阻害剤 (イトラコナゾールなど) ): CYP3A 阻害の可能性が低い代替抗真菌薬を検討します。併用が避けられない場合は、頻繁に毒性を監視し、重篤または生命を脅かす毒性が発生した場合は治療を中断し、用量を減らしてください。

    セファレキシン

    セファレキシンのピーク血漿濃度と AUC が 10% 未満減少しました。

    ミダゾラム

    ミダゾラムのピーク血漿濃度と AUC が約 10% 増加しました。

    リファンピン

    ギルテリチニブの有効性が低下する可能性

    ギルテリチニブのピーク血漿濃度とAUCがそれぞれ約30%と70%減少する

    併用は避ける

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