Inotuzumab

ブランド名： Besponsa
薬物クラス: 抗悪性腫瘍剤

の使用法 Inotuzumab

B 細胞前駆体急性リンパ芽球性白血病

再発または難治性の B 細胞前駆体急性リンパ芽球性白血病 (pre-B-ALL) の治療 (pre-B-ALL の治療用として FDA により希少疾病用医薬品に指定されています)

有効性は、再発または再発患者を対象とした非盲検ランダム化第 3 相試験 (INO-VATE ALL) における完全寛解 (CR) および血液学的回復が不完全な完全寛解 (CRi) に基づいて決定されます。耐火性プレB-ALL。

薬物に関連する

使い方 Inotuzumab

一般

注入関連反応のリスクを最小限に抑えるため、イノツズマブオゾガマイシンの各注入前にコルチコステロイド、解熱剤、抗ヒスタミン剤を事前に投与してください。各点滴中および各点滴終了後 1 時間以上、点滴に関連した反応の症状がないか患者を観察します。 (「注意事項」の「注入関連反応」を参照。)

患者に循環リンパ芽球がある場合、末梢芽球数が 0 に減少するまで、ヒドロキシ尿素、コルチコステロイド、ビンクリスチンの組み合わせによる細胞減少を行う。イノツズマブオゾガマイシンの初回投与前には、10,000/mm3 以下が推奨されます。

抗悪性腫瘍剤の適切な取り扱いと廃棄の手順については、専門の参考文献を参照してください。

配布制限

イノツズマブオゾガマイシンは、専門薬局および専門販売店を通じて入手してください。具体的な利用可能状況については、Pfizer Oncology Together (877-744-5675 または ) にお問い合わせください。

投与

IV 投与

溶液の互換性情報については、「安定性」の「互換性」を参照してください。

IV 点滴によって投与します。メーカーは、フィルターの有無にかかわらず、ポリオレフィン、PVC (ジエチルヘキシルフタレート [DEHP] または非 DEHP)、またはポリブタジエン投与セットを推奨しています。フィルターを使用する場合は、ポリエーテルスルホン (PES)、ポリフッ化ビニリデン (PVDF)、または親水性ポリスルホン (HPS) ベースのフィルターを使用します。ナイロンまたは混合セルロースエステル (MCE) フィルターは使用しないでください。

投与前に再構成して希釈する必要があります。溶解後は 8 時間以内（注入時間を含む）に使用してください。 (「安定した状態での保管」を参照。)

再構成

0.9 mg のイノツズマブオゾガマイシンを含むバイアルを 4 mL の注射用滅菌水で再構成し、0.25 mg/mL を含む溶液を調製します。バイアルをゆっくりと回転させます。再構成溶液は振らないでください。

再構成溶液は透明から乳白色、無色からわずかに黄色で、目に見える粒子が含まれていない必要があります。

希釈

適切な用量を PVC (DEHP または非水系溶媒) で希釈します。 -DEHP)、ポリオレフィン、またはエチレン酢酸ビニル (EVA) 輸液バッグ。総容量 50 mL となる 0.9% 塩化ナトリウム注射液が入っています。希釈溶液を穏やかに転倒混和します。振らないでください。

投与速度

50 mL/時の速度で 1 時間、IV 注入によって投与します。

投与量

成人

B 細胞前駆体急性リンパ性白血病 IV

サイクル 1: 3 週間のサイクルで 1 日目に 0.8 mg/m2、続いて 8 日目と 15 日目に 0.5 mg/m2。 CR または CRi が達成された場合、および/または毒性が発生した場合は、サイクル期間が 4 週間に延長される場合があります。

CR または CRi に達していない患者のその後のサイクル: 1 日目に 0.8 mg/m2、続いて 0.5 mg/m2各 4 週間サイクルの 8 日目と 15 日目の mg/m2。 3 サイクル以内に CR または CRi が達成されない場合は、薬剤の投与を中止します。

CR または CRi を達成した患者のその後のサイクル: 4 週間の各サイクルの 1、8、15 日目に 0.5 mg/m2。

HSCT を受けない患者の場合、治療期間は 6 サイクルを超えてはなりません。イノツズマブオゾガマイシン療法後に HSCT を受ける患者の場合、推奨される治療期間は 2 サイクルです。ただし、CR または CRi および微小残存病変 (MRD) 陰性が最初の 2 サイクル (サイクル 1 ～ 2) 以内に達成されない場合は、3 サイクル目を検討することがあります。 (注意事項の肝毒性 (肝 VOD を含む) を参照してください。)

毒性のための用量変更

毒性のための用量減量後に用量を再増加させないでください。

血液毒性 IV

用量の遅延が必要な場合があります。新しい治療サイクルの開始前に、ANC と血小板数が推奨値に回復していない場合。治療サイクル内 (8 日目および/または 15 日目) に用量を遅らせる必要はありません。

ベースライン ANC が 1000/mm3 以上の患者で ANC が 1000/mm3 未満の場合は、ANC が達成されるまで次のサイクルを遅らせます。 ≧1000/mm3。長期にわたる治療関連の好中球減少症（つまり、28 日以上続く）が発生した場合は、薬剤を中止してください。

ベースライン血小板数が 50,000/mm3 以上である患者の血小板数が 50,000/mm3 未満の場合は、次のサイクルを遅らせます。血小板数が50,000/mm3以上になるまで。長期にわたる治療に関連した血小板減少症（つまり、28 日以上続く）が発生した場合は、薬剤の投与を中止してください。

ベースライン ANC が 1,000/mm3 未満および/または血小板数が 50,000/mm3 未満の患者で好中球減少症または血小板減少症が発生した場合は、 mm3、以下のいずれかが起こるまで次のサイクルを遅らせます: ANC と血小板数が少なくともベースライン値に戻る、ANC ≥1000/mm3 および血小板数 ≥50,000/mm3、または骨髄の評価により疾患の安定または改善、好中球減少症および血小板減少症が明らかになる

肝毒性 IV

血清 ALT および/または AST 濃度が ULN の 2.5 倍を超える場合、または総ビリルビン濃度が ULN の 1.5 倍を超える場合 (ギルバート症候群または溶血患者を除く)、ALT および AST が ULN の 2.5 倍以下に回復するまで治療を中断し、総ビリルビン濃度はULNの1.5倍以下に回復します。治療が 7 日未満中止された場合は、毒性が解消されたら次の用量を投与します。ただし、投与間隔を最低 6 日間保つように投与スケジュールを調整してください。 7日以上14日未満治療を中止した場合は、次回の投与を省略してください。治療が 14 日以上中止された場合、次のサイクルでは用量を 25% 減らします。さらに用量を減らす必要がある場合は、その後のサイクルでの投与頻度を 1 サイクルあたり 3 回から 2 回に減らします。用量変更（用量の減量または頻度の減少）が許容されない場合、または治療を中断したにもかかわらず ALT、AST、または総ビリルビン濃度の上昇が 28 日を超えて続く場合は、薬物を永久に中止してください。

肝臓 VOD またはその他の重度の場合肝毒性が発生した場合は、薬剤を永久に中止してください。

注入関連反応 IV

注入関連反応が発生した場合は、注入を中断するか薬剤を永久に中止し、適切な治療と支持療法を実施してください。重症度に応じて（重度または生命を脅かす反応を除く）、点滴の中止、または点滴とコルチコステロイドおよび抗ヒスタミン薬の投与の継続を検討する場合があります。

重度または生命を脅かす点滴関連反応が発生した場合、薬物を永久に中止します。

その他の非血液毒性 IV

グレード 2 以上の非血液毒性 (肝毒性および輸液関連の影響を除く) の場合は、毒性がベースラインに戻るかグレード 1 に改善するまで治療を中断します。治療が保留される場合は、 7 日間未満の場合は、毒性が解消されたら次の用量を投与します。ただし、投与間隔を最低 6 日間保つように投与スケジュールを調整してください。 7日以上14日未満治療を中止した場合は、次回の投与を省略してください。治療が 14 日以上中止された場合、次のサイクルでは用量を 25% 減らします。さらに用量を減らす必要がある場合は、その後のサイクルでのイノツズマブオゾガマイシンの投与頻度を 1 サイクルあたり 3 回から 2 回に減らします。用量変更（用量の減量または頻度の減少）が許容されない場合、または治療の中断にもかかわらず非血液毒性が 28 日を超えて持続する場合は、薬物を永久に中止してください。

処方制限

成人

B 細胞前駆体急性リンパ芽球性白血病 IV

HSCT を受けない患者の場合、治療期間は 6 サイクルを超えてはなりません。イノツズマブオゾガマイシン療法後に HSCT を受ける患者の場合、治療期間は 2 サイクルを超えてはなりません。ただし、最初の 2 サイクル (サイクル 1 ～ 2) 以内に CR または CRi および最小限の残存病変陰性が達成されない場合は、3 サイクル目を検討する場合があります。 (注意事項の肝 VOD を含む肝毒性を参照。)

特殊な集団

肝障害

血清 ALT/AST 濃度が ULN および総ビリルビンの 2.5 倍以下濃度 ≤ ULN の 1.5 倍: 初期投与量の調整は必要ありません。 (薬物動態の特別集団を参照。)

血清 ALT/AST 濃度が ULN の 2.5 倍を超える、および/または総ビリルビン濃度が ULN の 1.5 倍を超える: データは限られています。特定の推奨用量はありません。

腎障害

Clcr 15 ～ 89 mL/分: 特定の推奨用量はありません。 (薬物動態の特別な集団を参照。)

末期腎疾患 (透析を受けている患者を含む): 研究されていない。現時点では、具体的な推奨用量はありません。

高齢者の患者

初回投与量の調整は必要ありません。

警告

禁忌

既知の禁忌はありません。

警告/注意事項

警告

肝 VOD を含む肝毒性

イノツズマブオゾガマイシン治療を受けた患者で報告されている、重度、生命を脅かす、場合によっては致死的な VOD (類洞閉塞症候群とも呼ばれる) および肝機能検査異常を含む肝毒性。 INO-VATE ALL試験では、イノツズマブ・オゾガマイシン治療を受けた患者で、イノツズマブ・オゾガマイシンによる治療後にHSCTを受けた患者では、HSCTを受けなかった患者よりも肝臓VODがより頻繁に発生した。肝臓 VOD のほとんどの症例はグレード 3 以上でした。 HSCTを受けた患者における肝臓VODの発症までの期間中央値：15日（範囲：3～57日）。 HSCTを受けなかった患者では、薬物の最終投与後または追跡調査中に最大56日まで肝臓VODが報告されました。

イノツズマブオゾガマイシンによる治療後にHSCTを受けた患者では肝臓VODのリスクが増加しました。、2種類のアルキル化剤を含むコンディショニング療法を受けている患者、およびHSCT前の最新の総ビリルビン濃度がULN以上である患者。他の危険因子としては、進行中または以前の肝疾患、HSCTの病歴、高齢、十分に前治療を受けた疾患（つまり、後のサルベージラインの治療）、およびイノツズマブオゾガマイシンによる治療サイクル数の増加が挙げられます。以前に VOD を経験したことがある患者、または重篤な肝疾患が進行中の患者も、薬物療法後に VOD の発症を含む肝疾患が悪化するリスクが高くなります。

患者の治療期間を 2 サイクルに短縮します。 HSCTを受けています。 (用法・用量の「B 細胞前駆体急性リンパ芽球性白血病」を参照。)

一部の専門家は、肝 VOD の発症を防ぐためにウルソジオールなどの薬剤の同時投与を推奨しています。

兆候がないか注意深く監視してください。肝臓VODの症状（例、総ビリルビン濃度の上昇、肝腫大、急激な体重増加、腹水、浮腫、黄疸）。

イノツズマブオゾガマイシンの各投与前および投与後に肝機能検査（ALT、AST、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ）を評価します。さらに、標準的な臨床実践に従って、HSCT 後の最初の 1 か月間は肝機能検査を注意深く監視し、その後は頻度を減らしてください。

肝毒性が発生した場合は、治療の一時的な中断、用量の減量、または薬物の中止が必要になる場合があります。。 (用法および用量の肝毒性を参照してください。)

肝臓 VOD が発生した場合は、薬物の使用を完全に中止してください。一部の専門家は、適切な体液バランスの維持などの支持療法を推奨しています。ウルソジオールの継続投与も推奨されます。デフィブロチドナトリウムは、腎臓または肺に障害を伴う肝 VOD 患者の治療に使用される可能性があります。

移植後の非再発死亡率のリスク増加

移植後に HSCT を受けた患者では、HSCT 後 100 日目の死亡率が増加イノツズマブオゾガマイシン療法。 HSCT 後の非再発死亡率の最も一般的な原因は、肝臓 VOD と感染性合併症でした。

感染や肝臓 VOD を含む HSCT 後の合併症の発現を注意深く監視してください。 (「注意」の「肝臓 VOD を含む肝毒性」を参照してください。)

その他の警告と注意事項

骨髄抑制

重篤で生命を脅かす、場合によっては致命的な合併症（肺炎、好中球減少性敗血症、敗血症、敗血症性ショック、偽性敗血症、出血など）を引き起こす好中球減少症および血小板減少症。報告。好中球減少症に伴う感染性合併症が頻繁に発生します。最も一般的な出血事象は鼻出血です。

各投与前に CBC 数をモニタリングします。

予防的な抗感染症療法を開始し、必要に応じて治療中および治療後に監視検査を実施します。

骨髄抑制に関連する合併症 (感染、出血など) の兆候や症状を監視します。好中球減少症、血小板減少症、または骨髄抑制関連の合併症が発生した場合は、治療の一時的な中断、用量の減量、または薬物の中止が必要になる場合があります。 (用法および用量の血液毒性を参照。)

注入関連反応

注入関連反応は、通常、最初の治療サイクル中の注入完了直後に報告されます。注入関連反応は自然に、または医療介入後に解消します。

各投与前にコルチコステロイド、解熱薬、抗ヒスタミン薬を事前投薬します。

注入関連反応の発現を注意深く監視します（例: 、発熱、悪寒、発疹、呼吸困難）が注入中および注入完了後1時間以上続いた場合。注入に関連した反応が発生した場合は、適切な治療と支持療法とともに、注入の一時的な中断または薬物の永久中止が必要になる場合があります。 (用法・用量の「注入関連反応」を参照してください。)

QT 間隔の延長

QT 間隔の延長が報告されています。

QT 間隔の延長の病歴または延長の素因がある患者には注意して使用してください。 QTc間隔を延長することが知られている他の薬剤を同時に投与されている患者、電解質異常のある患者。 (相互作用の下で QT 間隔を延長する薬剤を参照してください。)

イノツズマブオゾガマイシンの開始前、QTc 間隔を延長することが知られている薬剤の開始後、および臨床的に必要とされる治療中に定期的に ECG と血清電解質をモニタリングします。 .

胎児/新生児の罹患率と死亡率

その作用機序と動物実験結果に基づくと、胎児に害を及ぼす可能性があります。動物で実証された胎児毒性。

治療を開始する前に妊娠状態を確認してください。治療中は妊娠を避けてください。妊娠の可能性のある女性およびそのような女性のパートナーである男性は、イノツズマブオゾガマイシンの投与中および投与中止後、それぞれ 8 か月以上および 5 か月以上、効果的な避妊法を使用する必要があります。

妊娠中に使用した場合、または患者が妊娠すると、胎児への危険性の可能性が知らされる。

生殖能力の障害

男性および女性の生殖能力を損なう可能性がある。

免疫原性

イノツズマブオゾガマイシンに対する抗体が報告されている。クリアランスは抗体の存在によって影響されません。中和抗体は報告されていません。

特定の集団

妊娠

胎児に害を及ぼす可能性があります。 (注意事項の胎児/新生児の罹患率および死亡率を参照してください。)

治療を開始する前に妊娠状態を確認してください。

授乳

イノツズマブオゾガマイシンまたはその代謝産物が乳中に分布するかどうかは不明です。授乳中の乳児や乳量への影響も不明です。治療中および投薬中止後 2 か月以上は授乳を避けてください。

小児への使用

安全性と有効性は確立されていません。

高齢者への使用

INO-VATE ALL 研究では、18% の患者の年齢は65歳以上であった。若年成人と比較した有効性または安全性の差異は観察されませんでした。ただし、血小板減少症、発熱性好中球減少症、およびγ-グルタミルトランスフェラーゼ (γ-グルタミルトランスペプチダーゼ、GGT、GGTP) 濃度の上昇は、高齢患者でより頻繁に発生しました。

高齢者は、肝臓 VOD を発症するリスクの増加と関連しています。イノツズマブオゾガマイシンで治療された患者。 (注意事項の肝 VOD を含む肝毒性を参照。)

薬物動態は患者の年齢によって実質的に影響を受けないようです。高齢者患者における初回投与量の調整は必要ありません。 (薬物動態の特別な集団を参照。)

肝障害

クリアランスは既存の軽度の肝障害の影響を受けない。

既存の中等度または重度の肝障害のある患者のデータは限られている。しかし、クリアランスは減少していないようでした。 (薬物動態の特別な集団を参照。)

腎障害

クリアランスは腎障害の影響を受けない (Clcr 15 ～ 89 mL/分)。 (薬物動態の特別な集団を参照。)

末期腎疾患患者 (血液透析の有無にかかわらず) における有効性と安全性は不明。

一般的な副作用

再発性または難治性の ALL: 血小板減少症、好中球減少症、感染症、貧血、白血球減少症、疲労、出血、発熱、吐き気、頭痛、発熱性好中球減少症、ALT および/または AST 濃度の上昇、腹痛、γ-グルタミルトランスフェラーゼ濃度の上昇、高ビリルビン血症。

他の薬がどのような影響を与えるか Inotuzumab

インビトロでは、N-アセチル-γ-カリケアマイシンジメチルヒドラジドは主に非酵素的還元によって代謝されます。インビトロでは、臨床的に適切な濃度では、CYP アイソザイム 1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、および 3A4/5 および UGT アイソザイム 1A1、1A4、1A6、1A9、および 2B7 の阻害は考えられません。 in vitro では、臨床的に適切な濃度では CYP アイソザイム 1A2、2B6、および 3A4 が誘導される可能性は低いです。

N-アセチル-γ-カリケアマイシンジメチルヒドラジドは、P-糖タンパク質 (P-gp) の基質です。 P-gp、乳がん耐性タンパク質（BCRP）、有機アニオントランスポーター（OAT）1 または OAT3、有機カチオントランスポーター（OCT）2、有機アニオン輸送タンパク質（OATP）1B1 および OATP1B3 を阻害する可能性は低いです。

in vitro では、イノツズマブオゾガマイシンは、臨床的に適切な濃度で CYP アイソザイム 1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、および 3A4/5 を実質的に阻害したり、CYP アイソザイム 1A2、2B6、および 3A4 を誘導したりする可能性は低いです。

QT 間隔を延長する薬剤

QT 間隔を延長したりトルサードドポワントを引き起こすことが知られている薬剤による、補正 QT (QTc) 間隔の延長に対する相加効果の可能性。併用は避けてください。そのような薬剤の使用を中止するか、QT 間隔延長の可能性のない代替薬剤の使用を検討してください。併用が避けられない場合は、より頻繁に心電図および血清電解質濃度をモニタリングしてください（すなわち、イノツズマブオゾガマイシン療法の開始前、QTc 間隔を延長することが知られている薬剤の開始後、および臨床的に必要とされる治療中に定期的に）。 (注意事項の QT 間隔の延長を参照。)

肝毒性薬

肝 VOD および肝機能検査の異常はイノツズマブオゾガマイシン療法に関連しているため、一部の専門家は他の薬剤との併用療法を避けることを推奨しています。イノツズマブオゾガマイシンおよび可能であればアルキル化剤による高用量のコンディショニング療法を受けている患者において肝毒性を引き起こすことが知られています。 (注意事項の肝毒性 (肝 VOD を含む) を参照してください。)

特定の薬物

薬物

相互作用

アルキル化剤 (ブスルファン、メルファラン、チオテパなど)

イノツズマブオゾガマイシンによる治療後に HSCT を受けている患者 (2 種類のアルキル化剤を含むコンディショニング療法を受けた患者を含む) における肝 VOD のリスク増加 (以下を含む肝毒性を参照)肝臓 VOD、注意事項中)

イノツズマブオゾガマイシン療法後の HSCT を受ける患者では 2 種類のアルキル化剤を含むコンディショニング療法を避ける

抗真菌薬、アゾール

肝毒性のリスクが増加する可能性がある

一部の専門家は推奨しています可能であれば併用を避ける

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