Ixazomib Citrate (Systemic)

Marchi: Ninlaro
Classe del farmaco: Agenti antineoplastici

Utilizzo di Ixazomib Citrate (Systemic)

Mieloma multiplo

Utilizzato in combinazione con lenalidomide e desametasone per il mieloma multiplo precedentemente trattato (≥1 terapia precedente) (designato farmaco orfano per questo uso).

Non raccomandato per l'uso nel contesto di mantenimento o nel mieloma multiplo di nuova diagnosi in combinazione con lenalidomide e desametasone al di fuori di studi clinici controllati.

Mettere in relazione i farmaci

Come usare Ixazomib Citrate (Systemic)

Generale

Screening pretrattamento

  • Confermare che la conta assoluta dei neutrofili (ANC) sia ≥1.000/mm3 e la conta piastrinica ≥75.000/mm3 prima di iniziare ogni ciclo di terapia.
  • Verificare lo stato di gravidanza nelle donne in età riproduttiva potenziale.

    • Monitoraggio del paziente

  • Monitorare la conta piastrinica almeno una volta al mese. Prendere in considerazione un monitoraggio più frequente durante i primi 3 cicli di trattamento.
  • Monitorare i pazienti per i sintomi della neuropatia periferica.
  • Monitorare i segni e sintomi di porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitica uremica.
  • Monitorare regolarmente gli enzimi epatici.

    • Premedicazione e profilassi
  • Considerare la profilassi antivirale per ridurre il rischio di riattivazione del virus dell'herpes zoster. Negli studi clinici, la profilassi antivirale è stata associata a una ridotta incidenza di infezione da herpes zoster.

    • Precauzioni per la dispensazione e la somministrazione

  • Basato su dell'Institute for Safe Medication Practices (ISMP), ixazomib è un farmaco ad alto rischio che presenta un rischio maggiore di causare danni significativi al paziente se utilizzato per errore.
    • Manipolazione e smaltimento
  • Consultare riferimenti specializzati per le procedure per la corretta manipolazione e smaltimento degli antineoplastici.
  • Evitare il contatto diretto con il contenuto della capsula. In caso di rottura della capsula, evitare il contatto diretto del contenuto con la pelle o gli occhi. In caso di contatto, lavare accuratamente la pelle con acqua e sapone; sciacquare accuratamente gli occhi con acqua.

    • Altre considerazioni generali

  • Se utilizzato in combinazione con lenalidomide e desametasone, considerare le precauzioni, le precauzioni e le controindicazioni di lenalidomide e desametasone.

    • Somministrazione

    Somministrazione orale< /h4>

    Somministrare per via orale una volta alla settimana nello stesso giorno e all'incirca alla stessa ora per le prime 3 settimane di ciascun ciclo di 4 settimane.

    Somministrare per via orale almeno 1 ora prima o almeno 2 ore dopo il cibo.

    Non somministrare contemporaneamente ixazomib e desametasone nei giorni in cui sono previsti entrambi i farmaci; somministrare desametasone con il cibo e somministrare ixazomib a stomaco vuoto.

    Deglutire le capsule intere con acqua; non frantumare, masticare o aprire.

    Se si verifica vomito dopo la somministrazione, non ripetere la dose. Riprendere la terapia al momento della successiva dose programmata.

    Se una dose viene ritardata o mancata, somministrare la dose solo se mancano almeno 72 ore alla successiva dose programmata. Non somministrare una dose dimenticata entro 72 ore dalla successiva dose programmata; non raddoppiare la dose per compensare la dose dimenticata.

    Istruire i pazienti a prendere ixazomib esattamente come prescritto. Discutere tutte le istruzioni sul dosaggio con il paziente prima di iniziare la terapia. Il sovradosaggio di ixazomib ha provocato la morte.

    Dosaggio

    Disponibile come ixazomib citrato; dosaggio espresso in termini di ixazomib.

    Adulti

    Mieloma multiplo orale

    Dosaggio iniziale raccomandato in ciascun ciclo di 28 giorni: Ixazomib 4 mg una volta alla settimana nei giorni 1, 8 e 15 in combinazione con lenalidomide 25 mg una volta al giorno nei giorni 1-21 e desametasone 40 mg nei giorni 1, 8, 15 e 22.

    Continuare il trattamento finché non si verifica la progressione della malattia o una tossicità inaccettabile.

    Consultare l'etichettatura del produttore di lenalidomide e desametasone per ulteriori informazioni.

    Modifica del dosaggio per tossicità orale

    Gli effetti avversi possono richiedere un'interruzione temporanea, riduzione del dosaggio e/o interruzione permanente. Si raccomandano fino a 2 riduzioni della dose a causa della tossicità.

    Se è necessaria una riduzione della dose rispetto alla dose raccomandata di 4 mg una volta a settimana, ridurre inizialmente la dose a 3 mg una volta a settimana. Se è necessaria un'ulteriore riduzione del dosaggio, ridurre il dosaggio a 2,3 mg una volta alla settimana. Dosi <2,3 mg una volta a settimana non raccomandati.

    Neutropenia orale

    Se ANC <500/mm3, sospendere ixazomib e lenalidomide finché l'ANC non è ≥ 500/mm3. Prendere in considerazione l'aggiunta di fattori stimolanti le colonie di granulociti (G-CSF) sulla base delle linee guida cliniche.

    Quando l'ANC ritorna a ≥ 500/mm3, ridurre la lenalidomide di 1 livello di dose in base all'etichetta del produttore; riprendere ixazomib al dosaggio precedente. Se ANC <500/mm3 recidiva, sospendere ixazomib e lenalidomide fino a quando ANC ≥500/mm3; ridurre ixazomib di 1 livello di dose (ovvero, una dose di 4 mg ridotta a 3 mg o una dose di 3 mg ridotta a 2,3 mg); riprendere lenalidomide al dosaggio precedente.

    Per ulteriori casi di neutropenia, modificare alternativamente il dosaggio tra ixazomib e lenalidomide. Dopo una seconda riduzione della dose di ixazomib, interrompere il trattamento se si ripresenta ANC <500/mm3.

    Trombocitopenia orale

    Se la conta piastrinica <30.000/mm3, sospendere ixazomib e lenalidomide fino a quando la conta piastrinica non raggiunge ≥ 30.000/mm3.

    Quando la conta piastrinica ritorna a ≥ 30.000/mm3, riprendere ixazomib al dosaggio precedente; riprendere la lenalidomide a un livello di dose inferiore rispetto al dosaggio precedente secondo l'etichetta del produttore. Se si ripresenta una conta piastrinica < 30.000/mm3, sospendere ixazomib e lenalidomide finché la conta piastrinica non è ≥ 30.000/mm3; riprendere ixazomib a un livello di dose inferiore rispetto alla dose precedente (ovvero, una dose di 4 mg ridotta a 3 mg o una dose di 3 mg ridotta a 2,3 mg); riprendere lenalidomide alla dose precedente.

    Per ulteriori episodi di trombocitopenia, alternare modifiche del dosaggio tra ixazomib e lenalidomide. Dopo una seconda riduzione della dose di ixazomib, interrompere il trattamento se si ripresenta una conta piastrinica <30.000/mm3.

    Neuropatia periferica Orale

    Se si verifica neuropatia periferica di grado 1 con dolore o neuropatia periferica di grado 2, sospendere ixazomib fino a quando la tossicità non si risolve al grado 1 o inferiore senza dolore o al basale; riprendere ixazomib al dosaggio precedente. Interrompere il trattamento se si verifica neuropatia periferica di grado 1 con dolore o neuropatia periferica di grado 2 a seguito di una seconda riduzione della dose di ixazomib.

    Se si verifica neuropatia periferica di grado 2 con dolore o neuropatia periferica di grado 3, sospendere ixazomib; generalmente (a discrezione del medico) consentire alla tossicità di risolversi al basale o al grado 1 o inferiore prima di riprendere la terapia. Riprendere ixazomib a un livello di dose inferiore di 1 rispetto al dosaggio precedente (ovvero, una dose di 4 mg ridotta a 3 mg o una dose di 3 mg ridotta a 2,3 mg).

    Interrompere il trattamento in caso di neuropatia periferica di grado 2 con dolore o neuropatia periferica di grado 3 si verificano dopo una seconda riduzione della dose di ixazomib.

    Se si verifica qualsiasi neuropatia periferica di grado 4, interrompere il trattamento.

    Tossicità dermatologica orale

    Se si verifica eruzione cutanea di grado 2 o 3 , sospendere lenalidomide finché l'eruzione cutanea non si risolve al grado 1 o inferiore; riprendere lenalidomide a un livello di dose inferiore di 1 rispetto al dosaggio precedente secondo l'etichetta del produttore.

    Se si ripresenta l'eruzione cutanea di grado 2 o 3, sospendere ixazomib e lenalidomide finché l'eruzione cutanea non si risolve al grado 1 o inferiore; riprendere ixazomib a un livello di dose inferiore rispetto al dosaggio precedente (ovvero, una dose di 4 mg ridotta a 3 mg o una dose di 3 mg ridotta a 2,3 mg); riprendere lenalidomide al dosaggio precedente.

    In caso di ulteriori episodi di rash, alternare modifiche del dosaggio tra ixazomib e lenalidomide. Interrompere il trattamento se si verifica un rash di grado 2 o 3 dopo una seconda riduzione della dose di ixazomib.

    Interrompere il trattamento se si verifica un rash di grado 4.

    Altra tossicità non ematologica Orale

    Se altro grado 3 o 4 si verifica tossicità non ematologica, sospendere ixazomib; generalmente (a discrezione del medico) consentire alla tossicità di risolversi al basale o al grado 1 o inferiore. Se la tossicità non ematologica è attribuibile a ixazomib, riprendere la terapia a un livello di dose inferiore rispetto al dosaggio precedente (vale a dire, una dose di 4 mg ridotta a 3 mg o una dose di 3 mg ridotta a 2,3 mg).

    Interrompere il trattamento se si verifica tossicità non ematologica di grado 3 o 4 a seguito di una seconda riduzione della dose di ixazomib.

    Popolazioni speciali

    Compromissione epatica

    Ridurre la dose iniziale di ixazomib a 3 mg settimanali nei pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina totale da >1,5 a 3 volte l'ULN) o grave (bilirubina totale >3 volte l'ULN). Fare riferimento all'etichettatura del produttore di lenalidomide per raccomandazioni sul dosaggio specifiche.

    Danno renale

    Ridurre la dose iniziale di ixazomib a 3 mg settimanali nei pazienti con grave danno renale (Clcr <30 ml/minuto) o in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che necessitano di dialisi. Ixazomib non è dializzabile; somministrare indipendentemente dai tempi della dialisi. Fare riferimento all'etichettatura del produttore della lenalidomide per raccomandazioni sul dosaggio specifiche.

    Pazienti geriatrici

    Il produttore non fornisce raccomandazioni speciali sul dosaggio.

    Avvertenze

    Controindicazioni
  • Dichiarazioni del produttore: nessuna nota.
    • Avvertenze/Precauzioni

    Trombocitopenia

    Trombocitopenia segnalata frequentemente. I nadir piastrinici di solito si verificano nei giorni 14-21 di ciascun ciclo di 28 giorni e si risolvono al basale all'inizio del ciclo successivo.

    Monitorare la conta piastrinica almeno una volta al mese. Considerare un monitoraggio più frequente durante i primi 3 cicli di trattamento. Gestire la trombocitopenia con modifiche del dosaggio e trasfusioni di piastrine secondo lo standard di cura.

    Tossicità gastrointestinale

    Tossicità gastrointestinale segnalata (ad es. diarrea, costipazione, nausea, vomito), che richiede l'uso occasionale di farmaci antidiarroici o antiemetici e/o cure di supporto. Modificare il dosaggio nei pazienti che presentano tossicità gastrointestinale di grado 3 o 4.

    Neuropatia periferica

    Neuropatia periferica segnalata (di solito neuropatia sensoriale e per lo più di grado 1 o 2).

    Monitorare i pazienti per i sintomi della neuropatia periferica; potrebbero essere necessarie modifiche del dosaggio nei soggetti che manifestano sintomi nuovi o in peggioramento.

    Edema periferico

    Riportato edema periferico (prevalentemente di grado 1 o 2). Valutare le cause sottostanti e fornire cure di supporto, se necessario. Aggiustare il dosaggio di ixazomib per i sintomi di grado 3 o 4 e modificare il dosaggio del desametasone in base all'etichetta del produttore.

    Reazioni dermatologiche

    Riportata eruzione cutanea (principalmente di grado 1 o 2). Rash maculopapulare e maculare riportati più frequentemente. Gestire con terapia di supporto o con modificazione del dosaggio se di grado 2 o superiore.

    Microangiopatia trombotica

    Microangiopatia trombotica (ad es. porpora trombotica trombocitopenica/sindrome emolitica uremica), talvolta fatale, segnalata.

    Monitorare segni e sintomi. Se si verificano manifestazioni suggestive di queste condizioni, interrompere temporaneamente la terapia con ixazomib ed escludere la possibilità di altre eziologie. Se si esclude la diagnosi di porpora trombotica trombocitopenica o di sindrome emolitico uremica, considerare la ripresa del trattamento con ixazomib; la sicurezza della ripresa della terapia con ixazomib in tali pazienti non è nota.

    Epatotossicità

    Epatotossicità segnalata (ad es. danno epatico indotto da farmaci, danno epatocellulare, steatosi epatica, epatite colestatica, epatotossicità). Monitorare regolarmente gli enzimi epatici; aggiustare il dosaggio nei pazienti che manifestano tossicità di grado 3 o 4.

    Morbilità e mortalità fetale/neonatale

    Può causare danni al feto. Tossicità embriofetale dimostrata negli animali.

    Evitare la gravidanza durante la terapia. Verificare lo stato di gravidanza nelle donne potenzialmente riproduttive prima di iniziare la terapia. Se utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta, informarsi del potenziale pericolo per il feto. Le donne potenzialmente riproduttive e gli uomini che sono partner di tali donne devono usare metodi contraccettivi non ormonali efficaci durante il trattamento e per 90 giorni dopo la sospensione del farmaco. Poiché ixazomib viene somministrato con desametasone e il desametasone può potenzialmente interagire e ridurre le concentrazioni di contraccettivi ormonali, considerare la possibilità di una ridotta efficacia contraccettiva.

    Aumento della mortalità nei pazienti trattati con ixazomib nel contesto di mantenimento

    Aumento dei decessi riportati in pazienti con mieloma multiplo sottoposti a trattamento di mantenimento con ixazomib. Il trattamento nel contesto di mantenimento non è raccomandato al di fuori di studi controllati.

    Popolazioni specifiche

    Gravidanza

    Può causare danni al feto.

    Verificare lo stato di gravidanza nelle donne in età riproduttiva prima di iniziare la terapia.

    Allattamento

    Non noto se ixazomib oppure i suoi metaboliti si distribuiscono nel latte umano o influenzano la produzione di latte o i neonati allattati al seno. L'allattamento al seno non è raccomandato durante la terapia e per 90 giorni dopo l'ultima dose.

    Uso pediatrico

    Sicurezza ed efficacia non stabilite.

    Uso geriatrico

    Negli studi clinici, il 55% dei pazienti era ≥65 anni di età; Il 17% aveva un’età ≥ 75 anni. Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia tra i pazienti geriatrici e gli adulti più giovani; altra esperienza clinica non ha dimostrato differenze nelle risposte tra pazienti geriatrici e pazienti più giovani. Tuttavia, non si può escludere una maggiore sensibilità di alcuni pazienti più anziani.

    Compromissione epatica

    Farmacocinetica simile nei pazienti con funzionalità epatica normale e in quelli con compromissione epatica lieve (bilirubina totale inferiore o uguale alle concentrazioni ULN e AST maggiore dell'ULN o bilirubina totale da >1 a 1,5 volte l'ULN con qualsiasi concentrazione di AST). L'AUC media è aumentata sostanzialmente nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale.

    Ridurre la dose iniziale nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

    Compromissione renale

    Farmacocinetica simile nei pazienti con funzionalità renale normale e in quelli con compromissione renale lieve (Clcr 60–89 ml/minuto) o moderata (Clcr 30–59 ml/minuto). L'AUC media è aumentata sostanzialmente nei pazienti con grave insufficienza renale o ESRD che necessitano di dialisi rispetto a quelli con funzionalità renale normale.

    Ridurre la dose iniziale nei pazienti con grave insufficienza renale o ESRD che richiedono dialisi.

    Effetti avversi comuni

    Effetti avversi (≥20%): trombocitopenia, neutropenia, eruzione cutanea, bronchite, vomito, edema periferico, nausea, neuropatia periferica, stitichezza, diarrea.

    Quali altri farmaci influenzeranno Ixazomib Citrate (Systemic)

    Substrato a bassa affinità della glicoproteina P (P-gp); non è un substrato della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), della proteina di resistenza multifarmaco (MRP) 2 o della proteina di trasporto anionico organico epatico (OATP).

    Non è un inibitore reversibile o dipendente dal tempo del CYP 1A2, 2B6 , 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4/5. Non si prevede che causi interazioni tramite l'inibizione del CYP.

    Non è un inibitore di P-gp, BCRP, MRP2, OATP 1B1 o 1B3, trasportatore di cationi organici (OCT) 2, trasportatore di anioni organici (OAT) 1 o 3 o trasportatori di estrusione multifarmaco e tossine (MATE) 1 o MATE2K. Non si prevede che causi interazioni farmacocinetiche mediate dai trasportatori.

    Non è un induttore di CYP1A2, 2B6 o 3A4/5 o corrispondenti concentrazioni di proteine ​​immunoreattive. Non si prevede che causino interazioni tramite induzione del CYP.

    Farmaci che influenzano gli enzimi microsomiali epatici

    Potenti inibitori del CYP1A2: nessun cambiamento clinicamente importante nell'esposizione sistemica di ixazomib.

    Potenti induttori del CYP3A: possibile diminuzione dell’esposizione sistemica di ixazomib. Evitare l'uso concomitante.

    Farmaci specifici

    Farmaco

    Interazione

    Commenti

    Carbamazepina

    Possibile diminuzione dell'esposizione sistemica a ixazomib

    Evitare l'uso concomitante

    Claritromicina

    Nessun effetto clinicamente importante sull'esposizione sistemica a ixazomib

    Fenitoina

    Possibile diminuzione dell'esposizione sistemica di ixazomib

    Evitare l'uso concomitante

    Rifampicina

    Diminuzione della concentrazione plasmatica di picco e dell'AUC di ixazomib

    Evitare l'uso concomitante

    St. Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

    Possibile diminuzione dell'esposizione sistemica a ixazomib

    Evitare l'uso concomitante

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