Lecanemab

Anomalie nell'imaging correlate all'amiloide

Gli anticorpi monoclonali diretti contro le forme aggregate di beta amiloide, incluso lecanemab, possono causare anomalie nell'imaging correlate all'amiloide (ARIA), caratterizzate come ARIA con edema (ARIA-E), che possono essere osservati alla risonanza magnetica come edema cerebrale o versamenti sulcali e ARIA con deposito di emosiderina (ARIA-H), che include microemorragia e siderosi superficiale. ARIA-H può verificarsi spontaneamente nei pazienti con malattia di Alzheimer. ARIA-H associato ad anticorpi monoclonali diretti contro forme aggregate di beta amiloide si verifica generalmente in associazione con la comparsa di ARIA-E. ARIA-H di qualsiasi causa e ARIA-E possono verificarsi insieme. L'ARIA di solito si manifesta all'inizio del trattamento ed è solitamente asintomatica, sebbene raramente possano verificarsi eventi gravi e potenzialmente letali, tra cui convulsioni e stato epilettico. Quando presenti, i sintomi riportati associati all'ARIA possono includere mal di testa, confusione, alterazioni visive, vertigini, nausea e difficoltà nell'andatura. Possono verificarsi anche deficit neurologici focali. I sintomi associati all'ARIA di solito si risolvono nel tempo. Il rischio di ARIA, comprese le ARIA sintomatiche e gravi, è aumentato negli omozigoti con apolipoproteina E ε4 (ApoE ε4). Oltre all'ARIA, si sono verificate emorragie intracerebrali superiori a 1 cm di diametro nei pazienti trattati con lecanemab.

Considerare il beneficio di lecanemab per il trattamento della malattia di Alzheimer e il potenziale rischio di eventi avversi gravi associati all'ARIA quando decidere di iniziare il trattamento con il farmaco.

ARIA sintomatica si è verificata nel 3% (29/898) dei pazienti trattati con lecanemab nello Studio 2. Sintomi gravi associati ad ARIA sono stati segnalati nello 0,7% (6/898) dei pazienti trattati con lecanemab. I sintomi clinici associati all'ARIA si sono risolti nel 79% (23/29) dei pazienti durante il periodo di osservazione. Risultati simili sono stati osservati nello Studio 1. Includendo gli eventi radiografici asintomatici, ARIA è stata osservata nel 21% (191/898) dei pazienti trattati con lecanemab, rispetto al 9% (84/897) dei pazienti trattati con placebo nello Studio 2. ARIA-E è stata osservata nel 13% (113/898) dei pazienti trattati con lecanemab rispetto al 2% (15/897) dei pazienti trattati con placebo. ARIA-H è stata osservata nel 17% (152/898) dei pazienti trattati con lecanemab rispetto al 9% (80/897) dei pazienti trattati con placebo. Non c'è stato alcun aumento degli ARIA-H isolati (ovvero, ARIA-H nei pazienti che non hanno manifestato anche ARIA-E) per lecanemab rispetto al placebo.

Circa il 15% dei pazienti con malattia di Alzheimer sono omozigoti ApoE ε4 . Nello Studio 2, il 16% (141/898) dei pazienti nel braccio lecanemab erano omozigoti per ApoE ε4, il 53% (479/898) erano eterozigoti e il 31% (278/898) erano non portatori. L’incidenza di ARIA era maggiore negli omozigoti ApoE ε4 (45% con lecanemab contro 22% con placebo) rispetto agli eterozigoti (19% con lecanemab contro 9% con placebo) e ai non portatori (13% con lecanemab contro 4% con placebo). Tra i pazienti trattati con lecanemab, ARIA-E sintomatica si è verificata nel 9% degli omozigoti con ApoE ε4 rispetto al 2% degli eterozigoti e all'1% dei non portatori. Eventi gravi di ARIA si sono verificati nel 3% degli omozigoti con ApoE ε4 e in circa l'1% degli eterozigoti e dei non portatori. Le raccomandazioni sulla gestione dell'ARIA non differiscono tra i portatori e i non portatori di ApoE ε4. Il test per lo stato dell’ApoE ε4 deve essere eseguito prima dell’inizio del trattamento per informare sul rischio di sviluppare ARIA. Prima del test, i prescrittori dovrebbero discutere con i pazienti il ​​rischio di ARIA tra i genotipi e le implicazioni dei risultati dei test genetici. I prescrittori devono informare i pazienti che, se il test del genotipo non viene eseguito, possono comunque essere trattati con lecanemab; tuttavia, non è possibile determinare se siano omozigoti ApoE ε4 e ad alto rischio di ARIA. Non è attualmente disponibile un test autorizzato dalla FDA per il rilevamento degli alleli ApoE ε4 per identificare i pazienti a rischio di ARIA se trattati con lecanemab. I test attualmente disponibili utilizzati per identificare gli alleli ApoE ε4 possono variare in termini di accuratezza e progettazione.

La gravità radiografica dell'ARIA associata a lecanemab-irmb è stata classificata in base ai criteri mostrati nella Tabella 3.

Tipo ARIA

Gravità radiografica lieve

Gravità radiografica moderata

Gravità radiografica grave

ARIA-E

Iperintensità FLAIR limitata al solco e/o alla sostanza bianca della corteccia/sottocorteccia in una posizione <5 cm

Iperintensità FLAIR da 5 a 10 cm in un'unica dimensione maggiore, o più di 1 sito di coinvolgimento , ciascuno misurante <10 cm

Iperintensità FLAIR >10 cm con associato rigOnfiamento delle girali e cancellazione dei solchi. Si possono notare uno o più siti di coinvolgimento separati/indipendenti.

Microemorragia ARIA-H

≤ 4 nuove microemorragie incidenti

Da 5 a 9 nuove microemorragie incidenti

10 o più nuove microemorragie incidenti

Siderosi superficiale ARIA-H

1 area focale di siderosi superficiale

2 aree focali di siderosi superficiale

> 2 aree di siderosi superficiale

La maggior parte degli eventi radiografici ARIA-E si è verificata all'inizio del trattamento (entro le prime 7 dosi), sebbene l'ARIA possa verificarsi in qualsiasi momento e i pazienti possano avere più di 1 episodio. La gravità radiografica massima di ARIA-E nei pazienti trattati con lecanemab-irmb è stata lieve nel 4% (37/398) dei pazienti, moderata nel 7% (66/898) dei pazienti e grave nell'1% (9/898) dei pazienti. La risoluzione alla risonanza magnetica si è verificata nel 62% dei pazienti ARIA-E entro 12 settimane, nell'81% entro 17 settimane e nel 100% in generale dopo il rilevamento. La gravità radiografica massima della microemorragia ARIA-H nei pazienti trattati con lecanemab-irmb è stata lieve nel 9% (79/898), moderata nel 2% (19/898) e grave nel 3% (28/898) dei pazienti; la siderosi superficiale era lieve nel 4% (38/898), moderata nell'1% (8/898) e grave nello 0,4% (4/898). Tra i pazienti trattati con lecanemab, il tasso di ARIA-E radiografica grave è stato più alto negli omozigoti ApoE ε4 5% (7/141), rispetto agli eterozigoti 0,4% (2/479) o ai non portatori 0% (0/278). Tra i pazienti trattati con lecanemab, il tasso di ARIA-H radiografica grave è stato più alto negli omozigoti ApoE ε4 13,5% (19/141), rispetto agli eterozigoti 2,1% (10/479) o ai non portatori 1,1% (3/278).

Emorragia intracerebrale maggiore di 1 cm di diametro è stata segnalata nello 0,7% (6/898) dei pazienti nello Studio 2 dopo il trattamento con lecanemab rispetto allo 0,1% (1/897) del gruppo placebo. Sono stati osservati eventi fatali di emorragia intracerebrale in pazienti che assumevano lecanemab.

Nello Studio 2, l'uso basale di farmaci antitrombotici (aspirina, altri antipiastrinici o anticoagulanti) era consentito se il paziente assumeva una dose stabile. La maggior parte delle esposizioni ai farmaci antitrombotici riguardava l’aspirina. I farmaci antitrombotici non hanno aumentato il rischio di ARIA con lecanemab. L’incidenza di emorragia intracerebrale è stata dello 0,9% (3/328 pazienti) nei pazienti che assumevano lecanemab con un farmaco antitrombotico concomitante al momento dell’evento rispetto allo 0,6% (3/545 pazienti) in coloro che non avevano ricevuto un antitrombotico. I pazienti che assumevano lecanemab con un anticoagulante da solo o in combinazione con un farmaco antipiastrinico o aspirina hanno avuto un'incidenza di emorragia intracerebrale del 2,5% (2/79 pazienti) rispetto a nessuna nei pazienti che hanno ricevuto placebo.

Perché le emorragie intracerebrali sono maggiori sono stati osservati diametro superiore a 1 cm in pazienti che assumono lecanemab, è necessario prestare ulteriore cautela quando si considera la somministrazione di anticoagulanti o di un agente trombolitico (ad esempio, attivatore tissutale del plasminogeno) a un paziente già in trattamento con lecanemab.

I pazienti sono stati esclusi dall'arruolamento nello Studio 2 per i risultati del neuroimaging che indicavano un aumento del rischio di emorragia intracerebrale. Questi includevano risultati suggestivi di angiopatia amiloide cerebrale (precedente emorragia cerebrale maggiore di 1 cm di diametro massimo, più di 4 microemorragie, siderosi superficiale, edema vasogenico) o altre lesioni (aneurisma, malformazione vascolare) che potrebbero potenzialmente aumentare il rischio di emorragia intracerebrale. La presenza di un allele ApoE ε4 è anche associata all'angiopatia amiloide cerebrale, che comporta un aumento del rischio di emorragia intracerebrale. È necessario prestare cautela quando si considera l'uso di lecanemab in pazienti con fattori che indicano un aumento del rischio di emorragia intracerebrale e in particolare per i pazienti che necessitano di terapia anticoagulante.

Raccomandazioni per il dosaggio nei pazienti con ARIA- E dipendono dai sintomi clinici e dalla gravità radiografica. Le raccomandazioni per il dosaggio nei pazienti con ARIA-H dipendono dal tipo di ARIA-H e dalla gravità radiografica. Utilizzare il giudizio clinico nel considerare se continuare la somministrazione nei pazienti con recidiva di ARIA-E.

Si raccomanda una risonanza magnetica cerebrale al basale e un monitoraggio periodico con risonanza magnetica. Si raccomanda una maggiore vigilanza clinica per l’ARIA durante le prime 14 settimane di trattamento con lecanemab-irmb. Se un paziente manifesta sintomi suggestivi di ARIA, deve essere eseguita una valutazione clinica, inclusa la risonanza magnetica, se indicata. Se si osserva ARIA alla risonanza magnetica, è necessario eseguire un'attenta valutazione clinica prima di continuare il trattamento.

Non vi è esperienza in pazienti che hanno continuato la somministrazione attraverso ARIA-E sintomatica o attraverso ARIA-E asintomatica, ma radiograficamente grave. . L’esperienza nei pazienti che hanno continuato la somministrazione di ARIA-E asintomatici ma radiograficamente da lievi a moderati è limitata. Esistono dati limitati sulla somministrazione di farmaci ai pazienti che hanno manifestato recidiva di ARIA-E.

L'Alzheimer's Network for Treatment and Diagnostics (ALZ-NET) è un registro volontario di pazienti iscritti a fornitori che raccoglie informazioni sui trattamenti per la malattia di Alzheimer, compreso lecanemab-irmb. I fornitori possono ottenere informazioni sul registro su [Web] o contattare [email protected].

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità, inclusi angioedema, broncospasmo e anafilassi, si sono verificate in pazienti trattati con lecanemab. Interrompere immediatamente l'infusione alla prima osservazione di qualsiasi segno o sintomo compatibile con una reazione di ipersensibilità e iniziare una terapia appropriata. Lecanemab è controindicato nei pazienti con anamnesi di grave ipersensibilità al lecanemab-irmb o ad uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco.

Reazioni correlate all'infusione

Nello Studio 2, reazioni correlate all'infusione sono state osservate nel 26% (237/898) dei pazienti trattati con lecanemab rispetto al 7% (66/897) dei pazienti trattati con placebo ; e la maggior parte (75%, 178/237) si è verificata con la prima infusione. Le reazioni correlate all’infusione sono state per lo più di gravità lieve (69%) o moderata (28%). Le reazioni correlate all’infusione hanno comportato l’interruzione del trattamento nell’1% (12/898) dei pazienti trattati con lecanemab. I sintomi delle reazioni correlate all'infusione comprendono febbre e sintomi simil-influenzali (brividi, dolori generalizzati, sensazione di tremore e dolori articolari), nausea, vomito, ipotensione, ipertensione e desaturazione di ossigeno.

Dopo la prima infusione nello Studio 1, il 38% dei pazienti trattati con lecanemab ha presentato una diminuzione transitoria della conta dei linfociti a meno di 0,9 x109/L rispetto al 2% dei pazienti trattati con placebo, e il 22% dei pazienti trattati con lecanemab ha presentato un aumento transitorio della conta dei Neutrofili a valori superiori a 7,9 x109/L. L rispetto all'1% dei pazienti trattati con placebo. La conta dei linfociti e dei neutrofili non è stata ottenuta dopo la prima infusione nello Studio 2.

In caso di reazione correlata all'infusione, la velocità di infusione può essere ridotta o l'infusione può essere interrotta e può essere iniziata una terapia appropriata come clinicamente indicato. Può essere preso in considerazione un trattamento profilattico con antistaminici, paracetamolo, farmaci antinfiammatori non steroidei o corticosteroidi prima di future infusioni.

Popolazioni specifiche

Non esistono dati adeguati sull'uso di lecanemab-irmb nelle donne in gravidanza per valutare il rischio associato al farmaco di gravi difetti alla nascita, aborto spontaneo o altri esiti avversi materni o fetali. Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare la potenziale tossicità riproduttiva o dello sviluppo di lecanemab-irmb.

Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è compreso tra 2 e 4 % e rispettivamente dal 15 al 20%. Il rischio di fondo di difetti congeniti gravi e di aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto.

Non sono disponibili dati sulla presenza di lecanemab-irmb nel latte umano, sugli effetti sul neonato allattato al seno o sugli effetti di il farmaco sulla produzione di latte. I dati pubblicati relativi ad altri anticorpi monoclonali indicano generalmente un basso passaggio degli anticorpi monoclonali nel latte umano e un’esposizione sistemica limitata nel neonato allattato al seno. Gli effetti di questa esposizione limitata non sono noti. I benefici per lo sviluppo e la salute derivanti dall'allattamento al seno devono essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di lecanemab e a qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno derivante dal farmaco o dalla condizione materna di base.

Sicurezza ed efficacia di non sono stati stabiliti i risultati di lecanemab-irmb nei pazienti pediatrici.

Negli studi 1 e 2, l'età dei pazienti esposti a lecanemab 10 mg/kg ogni due settimane (n=1059) variava da 50 a 90 anni. anni, con un'età media di 72 anni; L'81% aveva 65 anni o più e il 39% aveva 75 anni o più. Non è stata osservata alcuna differenza complessiva nella sicurezza o nell'efficacia di lecanemab tra i pazienti di età pari a 65 anni e i pazienti adulti più anziani e più giovani.