Lecanemab

Anomalii imagistice legate de amiloid

Anticorpii monoclonali direcționați împotriva formelor agregate de beta-amiloid, inclusiv lecanemab, pot provoca anomalii de imagistică legate de amiloid (ARIA), caracterizate ca ARIA cu edem (ARIA-E), care poate se observă la RMN ca edem cerebral sau revărsat sulcal, și ARIA cu depunere de hemosiderin (ARIA-H), care include microhemoragie și sideroză superficială. ARIA-H poate apărea spontan la pacienții cu boala Alzheimer. ARIA-H asociată cu anticorpi monoclonali direcționați împotriva formelor agregate de beta-amiloid apare în general în asociere cu apariția ARIA-E. ARIA-H de orice cauză și ARIA-E pot apărea împreună. ARIA apare de obicei la începutul tratamentului și este de obicei asimptomatică, deși rareori pot apărea evenimente grave și care pun viața în pericol, inclusiv convulsii și starea de epilepsie. Când sunt prezente, simptomele raportate asociate cu ARIA pot include dureri de cap, confuzie, modificări vizuale, amețeli, greață și dificultate de mers. Pot apărea și deficite neurologice focale. Simptomele asociate cu ARIA se rezolvă de obicei în timp. Riscul de ARIA, inclusiv ARIA simptomatică și gravă, este crescut la homozigoții apolipoproteinei E ε4 (ApoE ε4). În plus față de ARIA, la pacienții tratați cu lecanemab au apărut hemoragii intracerebrale mai mari de 1 cm în diametru.

Luați în considerare beneficiul lecanemabului pentru tratamentul bolii Alzheimer și riscul potențial de evenimente adverse grave asociate cu ARIA atunci când decizia de a începe tratamentul cu medicamentul.

Aria simptomatică a apărut la 3% (29/898) dintre pacienții tratați cu lecanemab în Studiul 2. Simptome grave asociate cu ARIA au fost raportate la 0,7% (6/898) a pacienților tratați cu lecanemab. Simptomele clinice asociate cu ARIA s-au rezolvat la 79% (23/29) dintre pacienți în perioada de observație. Rezultate similare au fost observate în Studiul 1. Incluzând evenimentele radiografice asimptomatice, ARIA a fost observată la 21% (191/898) dintre pacienții tratați cu lecanemab, comparativ cu 9% (84/897) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo în Studiul 2. ARIA-E a fost observată la 13% (113/898) dintre pacienții tratați cu lecanemab, comparativ cu 2% (15/897) dintre pacienții tratați cu placebo. ARIA-H a fost observată la 17% (152/898) dintre pacienții tratați cu lecanemab, comparativ cu 9% (80/897) dintre pacienții tratați cu placebo. Nu a existat o creștere a ARIA-H izolat (adică, ARIA-H la pacienții care nu au prezentat și ARIA-E) pentru lecanemab comparativ cu placebo.

Aproximativ 15% dintre pacienții cu boala Alzheimer sunt homozigoți ApoE ε4. . În Studiul 2, 16% (141/898) dintre pacienții din brațul cu lecanemab erau homozigoți ApoE ε4, 53% (479/898) erau heterozigoți și 31% (278/898) nu erau purtători. Incidența ARIA a fost mai mare la homozigoții ApoE ε4 (45% la lecanemab vs. 22% la placebo) decât la heterozigoți (19% la lecanemab vs 9% la placebo) și la purtători (13% la lecanemab vs 4% la placebo). Printre pacienții tratați cu lecanemab, ARIA-E simptomatică a apărut la 9% dintre homozigoții ApoE ε4, comparativ cu 2% dintre heterozigoți și 1% dintre purtători. Evenimente grave de ARIA au avut loc la 3% dintre homozigoții ApoE ε4 și aproximativ 1% dintre heterozigoți și nonpurtători. Recomandările privind gestionarea ARIA nu diferă între purtătorii ApoE ε4 și cei care nu sunt purtători. Testarea pentru starea ApoE ε4 trebuie efectuată înainte de inițierea tratamentului pentru a informa riscul de apariție a ARIA. Înainte de testare, medicii prescriptori ar trebui să discute cu pacienții riscul de ARIA între genotipuri și implicațiile rezultatelor testelor genetice. Medicii prescriptori trebuie să informeze pacienții că, dacă nu se efectuează testarea genotipului, aceștia pot fi tratați în continuare cu lecanemab; cu toate acestea, nu se poate determina dacă sunt homozigoți ApoE ε4 și prezintă un risc mai mare pentru ARIA. Un test autorizat de FDA pentru detectarea alelelor ApoE ε4 pentru a identifica pacienții cu risc de ARIA dacă sunt tratați cu lecanemab nu este disponibil în prezent. Testele disponibile în prezent utilizate pentru a identifica alelele ApoE ε4 pot varia ca precizie și design.

Severitatea radiografică a ARIA asociată cu lecanemab-irmb a fost clasificată după criteriile prezentate în Tabelul 3.

Tipul ARIA

Severitate radiografică uşoară

Severitate radiografică moderată

Severitate radiografică severă

ARIA-E

Hiperintensitate FLAIR limitată la sulcus și/sau cortex/suBCortex substanță albă într-o singură locație <5 cm

Hiperintensitate FLAIR 5 până la 10 cm într-o singură dimensiune cea mai mare sau mai mult de 1 loc de implicare , fiecare măsurând <10 cm

Hiperintensitate FLAIR >10 cm cu umflare a girului asociată și ștergere sulcală. Pot fi observate unul sau mai multe locuri separate/inDependente de implicare.

Microhemoragie ARIA-H

≤ 4 microhemoragii incidente noi

5 până la 9 microhemoragii incidente noi

10 sau mai multe microhemoragii incidente noi

sideroză superficială ARIA-H

1 zonă focală de sideroză superficială

2 zone focale de sideroză superficială

> 2 zone de sideroză superficială

Majoritatea evenimentelor radiografice ARIA-E au apărut la începutul tratamentului (în primele 7 doze), deși ARIA poate apărea în orice moment și pacienții pot apărea au mai mult de 1 episod. Severitatea radiografică maximă a ARIA-E la pacienții tratați cu lecanemab-irmb a fost ușoară la 4% (37/398) dintre pacienți, moderată la 7% (66/898) dintre pacienți și severă la 1% (9/898) a pacienților. Rezoluția la RMN a avut loc la 62% dintre pacienții cu ARIA-E la 12 săptămâni, 81% la 17 săptămâni și 100% în general după detectare. Severitatea radiografică maximă a microhemoragiei ARIA-H la pacienţii trataţi cu lecanemab-irmb a fost uşoară la 9% (79/898), moderată la 2% (19/898) şi severă la 3% (28/898) dintre pacienţi; sideroza superficială a fost uşoară la 4% (38/898), moderată la 1% (8/898) şi severă la 0,4% (4/898). Dintre pacienții tratați cu lecanemab, rata ARIA-E radiografică severă a fost cea mai mare la homozigoții ApoE ε4 5% (7/141), comparativ cu heterozigoții 0,4% (2/479) sau nepurtători 0% (0/278). Dintre pacienții tratați cu lecanemab, rata ARIA-H radiografică severă a fost cea mai mare la homozigoții ApoE ε4 13,5% (19/141), comparativ cu heterozigoți 2,1% (10/479) sau nepurtători 1,1% (3/278).

Hemoragia intracerebrală mai mare de 1 cm în diametru a fost raportată la 0,7% (6/898) dintre pacienții din Studiul 2 după tratamentul cu lecanemab, comparativ cu 0,1% (1/897) la placebo. Au fost observate evenimente fatale de hemoragie intracerebrală la pacienții care iau lecanemab.

În Studiul 2, utilizarea inițială a medicamentelor antitrombotice (aspirina, alte antiplachetare sau anticoagulante) a fost permisă dacă pacientul era în doză stabilă. Majoritatea expunerilor la medicamente antitrombotice au fost la aspirină. Medicamentele antitrombotice nu au crescut riscul de ARIA cu lecanemab. Incidența hemoragiei intracerebrale a fost de 0,9% (3/328 pacienți) la pacienții care au luat lecanemab cu o medicație antitrombotică concomitentă la momentul evenimentului, comparativ cu 0,6% (3/545 pacienți) la cei care nu au primit un antitrombotic. Pacienții care au luat lecanemab cu un anticoagulant în monoterapie sau în combinație cu un medicament antiagregant plachetar sau aspirină au avut o incidență a hemoragiei intracerebrale de 2,5% (2/79 pacienți), comparativ cu niciuna la pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Deoarece hemoragiile intracerebrale sunt mai mari. de peste 1 cm în diametru au fost observate la pacienții care iau lecanemab, trebuie luată o precauție suplimentară atunci când se ia în considerare administrarea de anticoagulante sau un agent trombolitic (de exemplu, activator tisular al plasminogenului) unui pacient care este deja tratat cu lecanemab.

Pacienții au fost excluși de la înscrierea în Studiul 2 pentru constatările privind neuroimaginile care au indicat un risc crescut de hemoragie intracerebrală. Acestea au inclus constatări sugestive pentru angiopatie amiloidă cerebrală (hemoragie cerebrală anterioară mai mare de 1 cm în diametrul cel mai mare, mai mult de 4 microhemoragii, sideroză superficială, edem vasogen) sau alte leziuni (anevrism, malformație vasculară) care ar putea crește riscul de hemoragie intracerebrală. Prezența unei alele ApoE ε4 este, de asemenea, asociată cu angiopatia amiloidă cerebrală, care are un risc crescut de hemoragie intracerebrală. Trebuie avută prudență atunci când se ia în considerare utilizarea lecanemab la pacienții cu factori care indică un risc crescut de hemoragie intracerebrală și în special la pacienții care trebuie să urmeze terapie anticoagulantă.

Recomandări de dozare la pacienții cu ARIA- E depinde de simptomele clinice și de severitatea radiografică. Recomandările de dozare la pacienții cu ARIA-H depind de tipul de ARIA-H și de severitatea radiografică. Utilizați raționamentul clinic pentru a stabili dacă să continuați administrarea la pacienții cu ARIA-E recurentă.

Se recomandă RMN cerebral de bază și monitorizarea periodică cu RMN. Se recomandă o vigilență clinică sporită pentru ARIA în primele 14 săptămâni de tratament cu lecanemab-irmb. Dacă un pacient prezintă simptome care sugerează ARIA, trebuie efectuată o evaluare clinică, inclusiv RMN dacă este indicat. Dacă se observă ARIA la RMN, trebuie efectuată o evaluare clinică atentă înainte de continuarea tratamentului.

Nu există experiență la pacienții care au continuat administrarea prin ARIA-E simptomatică sau prin ARIA-E asimptomatică, dar severă radiografic. . Există experiență limitată la pacienții care au continuat administrarea prin ARIA-E asimptomatică, dar radiografic ușoară până la moderată. Există date limitate privind dozarea pacienților care au prezentat ARIA-E recurentă.

Rețeaua Alzheimer pentru tratament și diagnosticare (ALZ-NET) este un registru de pacienți înscris voluntar de furnizori care colectează informații despre tratamentele pentru boala Alzheimer, inclusiv lecanemab-irmb. Furnizorii pot obține informații despre registru la [Web] sau pot contacta [email protected].

Reacții de hipersensibilitate

Reacții de hipersensibilitate, inclusiv angioedem, bronhospasm și anafilaxie, au apărut la pacienții care au fost tratați cu lecanemab. Întrerupeți imediat perfuzia la prima observare a oricăror semne sau simptome în concordanță cu o reacție de hipersensibilitate și începeți terapia adecvată. Lecanemab este contraindicat la pacienții cu antecedente de hipersensibilitate gravă la lecanemab-irmb sau la oricare dintre excipienții medicamentului.

Reacții legate de perfuzie

În Studiul 2, reacții legate de perfuzie au fost observate la 26% (237/898) dintre pacienții tratați cu lecanemab, comparativ cu 7% (66/897) dintre pacienții tratați cu placebo ; iar majoritatea (75%, 178/237) au apărut la prima perfuzie. Reacțiile legate de perfuzie au fost în mare parte ușoare (69%) sau moderate (28%) ca severitate. Reacțiile legate de perfuzie au dus la întreruperea tratamentului la 1% (12/898) dintre pacienții tratați cu lecanemab. Simptomele reacțiilor legate de perfuzie includ febră și simptome asemănătoare gripei (frisoane, dureri generalizate, senzație de tremurător și dureri articulare), greață, vărsături, hipotensiune arterială, hipertensiune arterială și desaturare a oxigenului.

După prima perfuzie. în Studiul 1, 38% dintre pacienții tratați cu lecanemab au prezentat o scădere tranzitorie a numărului de limfocite la mai puțin de 0,9 x109/l, comparativ cu 2% la pacienții tratați cu placebo, iar 22% dintre pacienții tratați cu lecanemab au avut o creștere tranzitorie a numărului de Neutrofile la 7,9 x109/l. L comparativ cu 1% dintre pacienții tratați cu placebo. Numărul de limfocite și neutrofile nu a fost obținut după prima perfuzie din Studiul 2.

În cazul unei reacții legate de perfuzie, viteza de perfuzie poate fi redusă sau perfuzia poate fi întreruptă și inițiată terapia adecvată. după cum este indicat clinic. Se poate lua în considerare tratamentul profilactic cu antihistaminice, acetaminofen, antiinflamatoare nesteroidiene sau corticosteroizi înainte de viitoarele perfuzii.

Populații specifice

Nu există date adecvate despre utilizarea lecanemab-irmb la femeile însărcinate pentru a evalua riscul asociat medicamentului de malformații congenitale majore, avort spontan sau alte rezultate adverse materne sau fetale. Nu s-au efectuat studii pe animale pentru a evalua potențiala toxicitate reproductivă sau de dezvoltare a lecanemab-irmb.

În populația generală din SUA, riscul de fond estimat de malformații congenitale majore și avort spontan în sarcinile recunoscute clinic este de 2 până la 4. % și, respectiv, 15 până la 20%. Riscul de fond al malformațiilor congenitale majore și al avortului spontan pentru populația indicată este necunoscut.

Nu există date despre prezența lecanemab-irmb în laptele uman, efectele asupra sugarului alăptat sau efectele medicamentul asupra producției de lapte. Datele publicate de la alți anticorpi monoclonali indică, în general, trecerea scăzută a anticorpilor monoclonali în laptele uman și expunerea sistemică limitată la sugarul alăptat. Efectele acestei expuneri limitate sunt necunoscute. Beneficiile pentru dezvoltare și sănătate ale alăptării trebuie luate în considerare împreună cu nevoia clinică a mamei de lecanemab și orice potențiale efecte adverse asupra sugarului alăptat de la medicament sau de la starea maternă de bază.

Siguranța și eficacitatea lecanemab-irmb la copii și adolescenți nu a fost stabilit.

În studiile 1 și 2, vârsta pacienților expuși la lecanemab 10 mg/kg la fiecare două săptămâni (n=1059) a variat între 50 și 90 de ani. ani, cu o vârstă medie de 72 de ani; 81% aveau 65 de ani și peste, iar 39% aveau 75 de ani și mai mult. Nu au fost observate diferențe generale în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea lecanemabului între pacienții cu vârsta de 65 de ani și pacienții adulți mai în vârstă și mai tineri.