Lecanemab

Аномалії візуалізації, пов’язані з амілоїдом

Моноклональні антитіла, спрямовані проти агрегованих форм бета-амілоїду, включаючи леканемаб, можуть спричинити аномалії зображення, пов’язані з амілоїдом (ARIA), які характеризуються як ARIA з набряком (ARIA-E), які можуть спостерігатися на МРТ у вигляді набряку мозку або борозни, а також ARIA з відкладенням гемосидерину (ARIA-H), що включає мікрокрововиливи та поверхневий сидероз. ARIA-H може виникати спонтанно у пацієнтів із хворобою Альцгеймера. ARIA-H, асоційований з моноклональними антитілами, спрямованими проти агрегованих форм бета-амілоїду, як правило, виникає у зв’язку з виникненням ARIA-E. ARIA-H будь-якої причини та ARIA-E можуть виникати разом. ARIA зазвичай виникає на початку лікування і зазвичай протікає безсимптомно, хоча рідко можуть виникнути серйозні та небезпечні для життя події, включаючи судоми та епілептичний статус. За наявності зареєстрованих симптомів, пов’язаних з ARIA, можуть бути головний біль, сплутаність свідомості, зміни зору, запаморочення, нудота та труднощі при ходьбі. Також може виникнути вогнищевий неврологічний дефіцит. Симптоми, пов’язані з ARIA, зазвичай зникають з часом. Ризик ГРІ, включаючи симптоматичну та серйозну ГРІ, підвищується у гомозигот аполіпопротеїну Е ε4 (ApoE ε4). На додаток до ARIA у пацієнтів, які отримували леканемаб, спостерігалися внутрішньомозкові крововиливи діаметром понад 1 см.

Враховуйте переваги леканемабу для лікування хвороби Альцгеймера та потенційний ризик серйозних побічних ефектів, пов’язаних з ARIA, коли вирішивши розпочати лікування препаратом.

Симптоматична ГРІ виникла у 3% (29/898) пацієнтів, які отримували леканемаб у дослідженні 2. Серйозні симптоми, пов’язані з ГРІ, спостерігалися у 0,7% (6/898) пацієнтів, які отримували леканемаб. Клінічні симптоми, пов’язані з ГРІ, зникли у 79% (23/29) пацієнтів протягом періоду спостереження. Подібні результати спостерігалися в дослідженні 1. Включно з безсимптомними рентгенографічними подіями, ARIA спостерігався у 21% (191/898) пацієнтів, які отримували леканемаб, порівняно з 9% (84/897) пацієнтів, які отримували плацебо в дослідженні 2. ARIA-E спостерігався у 13% (113/898) пацієнтів, які отримували леканемаб, порівняно з 2% (15/897) пацієнтів, які отримували плацебо. ARIA-H спостерігався у 17% (152/898) пацієнтів, які отримували леканемаб, порівняно з 9% (80/897) пацієнтів, які отримували плацебо. Не спостерігалося збільшення ізольованого ARIA-H (тобто ARIA-H у пацієнтів, які також не відчували ARIA-E) для леканемабу порівняно з плацебо.

Приблизно 15% пацієнтів із хворобою Альцгеймера є гомозиготами ApoE ε4 . У дослідженні 2 16% (141/898) пацієнтів у групі леканемабу були гомозиготами ApoE ε4, 53% (479/898) були гетерозиготами, а 31% (278/898) не були носіями. Частота ARIA була вищою серед гомозигот ApoE ε4 (45% на леканемабі проти 22% на плацебо), ніж у гетерозигот (19% на леканемабі проти 9% на плацебо) і неносіїв (13% на леканемабі проти 4% на плацебо). Серед пацієнтів, які отримували леканемаб, симптоматичний ARIA-E спостерігався у 9% гомозигот ApoE ε4 порівняно з 2% гетерозигот і 1% неносіїв. Серйозні випадки ARIA мали місце у 3% гомозигот ApoE ε4 і приблизно в 1% гетерозигот і неносіїв. Рекомендації щодо лікування ARIA не відрізняються між носіями та неносіями ApoE ε4. Тестування на статус ApoE ε4 слід проводити перед початком лікування, щоб отримати інформацію про ризик розвитку ГРІ. Перед тестуванням лікарі, які призначають препарати, повинні обговорити з пацієнтами ризик ARIA для різних генотипів і наслідки результатів генетичного тестування. Лікарі, які призначають препарати, повинні інформувати пацієнтів, що якщо тестування генотипу не буде проведено, їх все одно можна лікувати леканемабом; однак неможливо визначити, чи є вони гомозиготами ApoE ε4 і мають вищий ризик ARIA. Схвалений FDA тест для виявлення алелів ApoE ε4 для ідентифікації пацієнтів із ризиком ARIA у разі лікування леканемабом наразі недоступний. Доступні на даний момент тести, які використовуються для ідентифікації алелів ApoE ε4, можуть відрізнятися за точністю та дизайном.

Рентгенологічна тяжкість ARIA, пов’язаної з леканемаб-ірмб, класифікувалася за критеріями, наведеними в таблиці 3.

Тип ARIA

Легкий ступінь рентгенологічної тяжкості

Помірний рентгенографічний ступінь тяжкості

Важкий рентгенологічний ступінь тяжкості

ARIA-E

Гіперінтенсивність FLAIR обмежена борозною та/або корою/підкірковою білою речовиною в одному місці <5 см

Гіперінтенсивність FLAIR від 5 до 10 см в одному найбільшому вимірі або більш ніж 1 ділянці ураження , кожен розміром <10 см

Гіперінтенсивність FLAIR >10 см із супутнім набряком звивини та стиранням борозни. Можна відзначити одну або кілька окремих/незалежних ділянок ураження.

Мікрокрововилив ARIA-H

≤ 4 нових випадкових мікрокрововиливів

Від 5 до 9 нових випадкових мікрокрововиливів

10 або більше нових випадкових мікрокрововиливів

Поверхневий сидероз ARIA-H

1 вогнищева ділянка поверхневого сидерозу

2 вогнищеві ділянки поверхневого сидерозу

> 2 зони поверхневого сидерозу

Більшість рентгенографічних подій ARIA-E виникли на початку лікування (протягом перших 7 доз), хоча ARIA може виникнути будь-коли, і пацієнти можуть мають більше 1 епізоду. Максимальна радіологічна тяжкість ARIA-E у пацієнтів, які отримували леканемаб-ірмб, була легкою у 4% (37/398) пацієнтів, помірною у 7% (66/898) пацієнтів і важкою у 1% (9/898) пацієнтів. Роздільна здатність на МРТ відбулася у 62% пацієнтів з ARIA-E через 12 тижнів, у 81% через 17 тижнів і в 100% загалом після виявлення. Максимальна радіологічна тяжкість мікрокрововиливів ARIA-H у пацієнтів, які отримували леканемаб-ірмб, була легкою у 9% (79/898), помірною у 2% (19/898) і важкою у 3% (28/898) пацієнтів; поверхневий сидероз був легким у 4% (38/898), помірним у 1% (8/898) і важким у 0,4% (4/898). Серед пацієнтів, які отримували леканемаб, частота важких рентгенологічних ARIA-E була найвищою у гомозигот ApoE ε4 5% (7/141), порівняно з гетерозиготами 0,4% (2/479) або неносіями 0% (0/278). Серед пацієнтів, які отримували леканемаб, частота важких рентгенографічних ARIA-H була найвищою у гомозигот ApoE ε4 13,5% (19/141), порівняно з гетерозиготами 2,1% (10/479) або неносіями 1,1% (3/278).

Внутрішньомозковий крововилив більше 1 см у діаметрі спостерігався у 0,7% (6/898) пацієнтів у дослідженні 2 після лікування леканемабом порівняно з 0,1% (1/897) у групі плацебо. Спостерігалися смертельні випадки внутрішньомозкового крововиливу у пацієнтів, які приймали леканемаб.

У дослідженні 2 базове використання антитромботичних препаратів (аспірину, інших антиагрегантів або антикоагулянтів) було дозволено, якщо пацієнт приймав стабільну дозу. Більшість контактів з антитромботичними препаратами стосувалися аспірину. Антитромботичні препарати не підвищували ризик ГРІ при застосуванні леканемабу. Частота внутрішньомозкових крововиливів становила 0,9% (3/328 пацієнтів) у пацієнтів, які приймали леканемаб із супутнім антитромботичним препаратом на момент події, порівняно з 0,6% (3/545 пацієнтів) у тих, хто не отримував антитромботичний препарат. Пацієнти, які приймали леканемаб з антикоагулянтом окремо або в комбінації з антитромбоцитарними препаратами чи аспірином, мали частоту внутрішньомозкових крововиливів у 2,5% (2/79 пацієнтів) порівняно з відсутністю у пацієнтів, які отримували плацебо.

Оскільки внутрішньомозкові крововиливи більші. у пацієнтів, які приймали леканемаб, спостерігалося більше 1 см у діаметрі, слід бути особливо обережними, розглядаючи можливість призначення антикоагулянтів або тромболітиків (наприклад, тканинного активатора плазміногену) пацієнтам, які вже приймають леканемаб.

Пацієнти були виключені з участі у дослідженні 2 через результати нейровізуалізації, які вказували на підвищений ризик внутрішньомозкового крововиливу. Це включало дані, що вказували на церебральну амілоїдну ангіопатію (попередній церебральний крововилив більше 1 см у найбільшому діаметрі, більше 4 мікрокрововиливів, поверхневий сидероз, вазогенний набряк) або інші ураження (аневризма, судинна мальформація), які потенційно могли підвищити ризик внутрішньомозкового крововиливу. Наявність алеля ApoE ε4 також пов’язана з церебральною амілоїдною ангіопатією, яка має підвищений ризик внутрішньомозкового крововиливу. Слід бути обережними при розгляді питання про застосування леканемабу пацієнтам із факторами, що вказують на підвищений ризик внутрішньомозкового крововиливу, і особливо пацієнтам, які потребують антикоагулянтної терапії.

Рекомендації щодо дозування у пацієнтів з ARIA- Е залежать від клінічних симптомів і рентгенологічної тяжкості. Рекомендації щодо дозування для пацієнтів з ARIA-H залежать від типу ARIA-H та тяжкості рентгенологічного дослідження. Використовуйте клінічне судження, щоб вирішити, чи слід продовжувати дозування пацієнтам із рецидивом ARIA-E.

Рекомендується базова МРТ головного мозку та періодичний моніторинг за допомогою МРТ. Протягом перших 14 тижнів лікування леканемаб-ірмб рекомендовано посилене клінічне спостереження щодо ARIA. Якщо у пацієнта виникають симптоми, що вказують на ARIA, слід провести клінічне обстеження, включаючи МРТ, якщо є показання. Якщо ARIA спостерігається на МРТ, слід провести ретельну клінічну оцінку перед продовженням лікування.

Немає досвіду щодо пацієнтів, які продовжували приймати дозу через симптоматичну ARIA-E або через безсимптомну, але рентгенологічно тяжку ARIA-E. . Існує обмежений досвід щодо пацієнтів, які продовжували приймати дозу через безсимптомний, але рентгенологічно легкий або помірний ARIA-E. Є обмежені дані щодо дозування пацієнтів, у яких був рецидив ARIA-E.

Мережа лікування та діагностики хвороби Альцгеймера (ALZ-NET) — це добровільний реєстр пацієнтів, який зареєстрований постачальником послуг, який збирає інформацію про лікування хвороби Альцгеймера, включаючи леканемаб-ірмб. Постачальники можуть отримати інформацію про реєстр на [Веб] або зв’язатися з [email protected].

Реакції гіперчутливості

Реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк, бронхоспазм та анафілаксію, виникали у пацієнтів, які отримували леканемаб. Негайно припиніть інфузію після першого спостереження будь-яких ознак або симптомів, що відповідають реакції гіперчутливості, і розпочніть відповідну терапію. Леканемаб протипоказаний пацієнтам із серйозною гіперчутливістю до леканемаб-ірмб або до будь-якої з допоміжних речовин препарату в анамнезі.

Реакції, пов’язані з інфузією

У дослідженні 2 реакції, пов’язані з інфузією, спостерігалися у 26% (237/898) пацієнтів, які отримували леканемаб, порівняно з 7% (66/897) пацієнтів, які отримували плацебо ; і більшість (75%, 178/237) відбулася під час першої інфузії. Реакції, пов’язані з інфузією, були переважно легкого (69%) або середнього (28%) тяжкості. Реакції, пов’язані з інфузією, призвели до припинення лікування у 1% (12/898) пацієнтів, які отримували леканемаб. Симптоми реакцій, пов’язаних з інфузією, включають гарячку та грипоподібні симптоми (озноб, генералізований біль, відчуття тремтіння та біль у суглобах), нудоту, блювання, гіпотензію, гіпертензію та десатурацію кисню.

Після першої інфузії у дослідженні 1 38% пацієнтів, які отримували леканемаб, мали тимчасове зниження кількості лімфоцитів до рівня менше ніж 0,9 x109/л порівняно з 2% пацієнтів, які отримували плацебо, а 22% пацієнтів, які отримували леканемаб, мали тимчасове підвищення кількості нейтрофілів до більш ніж 7,9 x109/л. L порівняно з 1% пацієнтів, які отримували плацебо. Кількість лімфоцитів і нейтрофілів не було отримано після першої інфузії в дослідженні 2.

У разі виникнення реакції, пов’язаної з інфузією, швидкість інфузії можна зменшити або інфузію можна припинити та розпочати відповідну терапію за клінічними показаннями. Можна розглянути профілактичне лікування антигістамінними препаратами, ацетамінофеном, нестероїдними протизапальними засобами або кортикостероїдами перед майбутніми інфузіями.

Окремі групи населення

Немає адекватних даних про застосування леканемаб-ірмб вагітними жінками для оцінки пов’язаного з прийомом препарату ризику серйозних вроджених дефектів, викидня або інших несприятливих наслідків для матері чи плода. Дослідження на тваринах для оцінки потенційної репродуктивної токсичності леканемаб-ірмб не проводилися.

У загальній популяції США орієнтовний фоновий ризик серйозних вроджених дефектів і викидня під час клінічно визнаних вагітностей становить від 2 до 4. % і 15-20 % відповідно. Основний ризик серйозних вроджених дефектів і викиднів для зазначеної популяції невідомий.

Немає даних щодо наявності леканемаб-ірмб у жіночому молоці, впливу на немовля, яке перебуває на грудному вигодовуванні, або впливу препарату препарат на вироблення молока. Опубліковані дані щодо інших моноклональних антитіл загалом вказують на низьке проникнення моноклональних антитіл у жіноче молоко та обмежену системну експозицію у немовляти, яку годують грудьми. Наслідки цього обмеженого впливу невідомі. Переваги грудного вигодовування для розвитку та здоров’я слід враховувати разом із клінічною потребою матері в леканемабі та будь-яким потенційним несприятливим впливом препарату чи основного захворювання матері на немовля, яке перебуває на грудному вигодовуванні.

Безпека та ефективність леканемаб-ірмб у педіатричних пацієнтів не встановлено.

У дослідженнях 1 і 2 вік пацієнтів, які отримували леканемаб у дозі 10 мг/кг кожні два тижні (n=1059), коливався від 50 до 90 років із середнім віком 72 роки; 81% були віком 65 років і старше, а 39% – 75 років і старше. Загальних відмінностей у безпеці чи ефективності леканемабу між пацієнтами віком 65 років і старшими та молодшими дорослими пацієнтами не спостерігалося.