Nilotinib (Systemic)

Marchi: Tasigna
Classe del farmaco: Agenti antineoplastici

Utilizzo di Nilotinib (Systemic)

Leucemia mieloide cronica (LMC)

Trattamento della LMC con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) di nuova diagnosi in adulti e pazienti pediatrici di età ≥ 1 anno che si trovano in fase cronica della malattia.

Trattamento della LMC Ph+ negli adulti che si trovano in fase cronica o accelerata della malattia, dopo fallimento (secondario a resistenza o intolleranza) di una precedente terapia che includeva imatinib. Efficacia basata sui tassi di risposta ematologica e citogenetica.

Trattamento della LMC Ph+ in pazienti pediatrici di età ≥ 1 anno che si trovano nella fase cronica o accelerata della malattia, dopo il fallimento (secondario a resistenza o intolleranza) di precedenti Terapia con inibitori della tirosina chinasi.

Designato farmaco orfano dalla FDA per l'uso nel trattamento della LMC.

Altri usi

Nilotinib è stato utilizzato in combinazione con chemioterapia† [off-label] per il trattamento di prima linea della leucemia linfocitica acuta Ph+ (LLA)† [off-label] .

Nilotinib è stato utilizzato negli adulti affetti da LLA in seguito al fallimento della terapia precedente† [off-label].

Nilotinib è stato utilizzato per il trattamento dei tumori stromali gastrointestinali maligni (GIST)† [off-label ].

Mettere in relazione i farmaci

Come usare Nilotinib (Systemic)

Generale

Screening pretrattamento

  • Emocromo completo (CBC).
  • Valutare gli elettroliti sierici; correggere l'ipokaliemia e l'ipomagnesemia prima della somministrazione di nilotinib.
  • Correggere i livelli di acido urico prima di iniziare la terapia.
  • Valutare le condizioni cardiovascolari stato e fattori di rischio per eventi cardiovascolari.
  • Elettrocardiogramma (ECG) al basale e ripetuto 7 giorni dopo l'inizio di nilotinib.
  • Verificare lo stato di gravidanza nelle donne potenzialmente riproduttive.

    • Monitoraggio del paziente

  • Monitorare l'emocromo ogni 2 settimane durante i primi 2 mesi di terapia e poi mensilmente o come indicato clinicamente.
  • Eseguire periodicamente l'ECG durante la terapia e circa 7 giorni dopo qualsiasi aggiustamento del dosaggio.
  • Monitorare periodicamente gli elettroliti sierici durante la terapia.
  • Valutare periodicamente lo stato cardiovascolare e i fattori di rischio per eventi cardiovascolari durante la terapia.
  • Monitorare eventuali manifestazioni di sanguinamento.
  • Monitorare la lipasi sierica mensilmente o come clinicamente indicato.
  • Monitorare i test di funzionalità epatica mensilmente o come indicato clinicamente.
  • Monitorare eventuali segni o sintomi di ritenzione di liquidi e compromissione respiratoria o cardiaca durante la terapia.
  • Monitorare la crescita e lo sviluppo nei pazienti pediatrici.
    • Monitoraggio dopo l'interruzione della terapia
  • Monitorare i livelli del trascritto Bcr-Abl e l'emocromo con differenziale ogni mese per 1 anno, ogni 6 settimane per il secondo anno e successivamente ogni 12 settimane.
  • Se perdita di risposta molecolare (MR4.0; definita come Bcr-Abl pari o inferiore allo 0,01%) si verifica durante la fase senza trattamento, monitorare i livelli del trascritto di Bcr-Abl ogni 2 settimane fino a quando i livelli di Bcr-Abl rimangono inferiori alla risposta molecolare maggiore (MR3.0; definita come Bcr-Abl 0,1% o inferiore) per 4 misurazioni consecutive, quindi riprendere programma di monitoraggio regolare.
  • Utilizzare costantemente lo stesso test autorizzato dalla FDA per monitorare i livelli di trascrizione di Bcr-Abl durante la terapia e dopo l'interruzione.
    • Monitoraggio dopo la ripresa della terapia
  • Nei pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi che riprendono la terapia con nilotinib a causa della perdita della risposta molecolare maggiore, monitorare mensilmente i livelli del trascritto Bcr-Abl fino al ristabilimento della risposta molecolare maggiore e successivamente ogni 12 settimane.
  • Nei pazienti con LMC in seguito a fallimento o intolleranza alla terapia precedente che hanno una perdita confermata di MR4.0 (2 misurazioni consecutive ad almeno 4 settimane di distanza ) o perdita della risposta molecolare maggiore che riprendono la terapia con nilotinib, monitorano mensilmente i livelli del trascritto Bcr-Abl fino al ristabilimento della precedente risposta molecolare maggiore o della MR4.0 e successivamente ogni 12 settimane.

    • Precauzioni per la dispensazione e la somministrazione

  • Secondo l'Institute for Safe Medication Practices (ISMP), nilotinib è un farmaco ad alto rischio che presenta un rischio maggiore di causare danni significativi al paziente se utilizzato per errore.
    • < h4>Altre considerazioni generali
  • Mantenere un'idratazione adeguata durante tutta la terapia.

    • Somministrazione

    Somministrazione orale< /h4>

    Somministrare per via orale due volte al giorno (a circa 12 ore di distanza al mattino e alla sera).

    Somministrare a stomaco vuoto, almeno 1 ora prima o 2 ore dopo qualsiasi cibo.

    Deglutire le capsule intere con acqua. In alternativa, i pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule possono aprire le capsule di nilotinib, disperdere il contenuto di ciascuna capsula in un cucchiaino di salsa di mele e deglutire immediatamente la miscela (entro 15 minuti). Non conservare la miscela per un uso successivo. Non utilizzare alimenti diversi dalla salsa di mele. Non mescolare il contenuto di ciascuna capsula con più di un cucchiaino da tè di salsa di mele.

    Può essere somministrato in combinazione con fattori di crescita emopoietici (ad esempio eritropoietina, filgrastim, sargramostim), se clinicamente indicato. Se clinicamente indicato, può essere somministrato in concomitanza con idrossiurea o anagrelide.

    Posologia

    Pazienti pediatrici

    LMC di nuova diagnosi LMC in fase cronica Orale

    ≥1 anno di età: 230 mg/m2 (dose massima di 400 mg) due volte al giorno . Arrotondare la dose alla dose di 50 mg più vicina (vedere Tabella 1). Continuare la terapia per tutta la durata del beneficio clinico o finché non si verifica una tossicità inaccettabile.

    Tabella 1. Dosaggio di nilotinib in pazienti pediatrici con LMC1 in fase cronica

    Area di superficie corporea

    Dosaggio di nilotinib

    ≤0,32 m2

    50 mg due volte al giorno

    0,33–0,54 m2

    100 mg due volte al giorno

    0,55–0,76 m2

    150 mg due volte al giorno al giorno

    0,77–0,97 m2

    200 mg due volte al giorno

    0,98–1,19 m2

    250 ​​mg due volte al giorno

    1,2–1,41 m2

    300 mg due volte al giorno

    1,42–1,63 m2

    350 mg due volte al giorno

    ≥1,64 m2

    400 mg due volte al giorno

    L'interruzione della terapia può essere presa in considerazione nei pazienti che soddisfano i seguenti criteri:

  • Ricevuto ≥3 anni di terapia con nilotinib
    • <

    Risposta molecolare sostenuta (MR4.0; definita come trascritti Bcr-Abl ≤0,01% per 1 anno)

  • Risposta molecolare profonda ottenuta (MR4.5; definiti come trascritti Bcr-Abl ≤0,0032%) immediatamente prima dell'interruzione della terapia
  • Espressione confermata dei tipici trascritti Bcr-Abl (e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2)

  • Nessuna storia di fase accelerata o crisi blastica
  • Nessuna storia precedente di recidiva dopo remissione senza trattamento

    • Misurare la risposta molecolare durante e dopo l'interruzione della terapia con lo stesso test autorizzato dalla FDA.

    I pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi che perdono la risposta molecolare maggiore devono iniziare il trattamento entro 4 settimane al dosaggio utilizzato prima dell'interruzione del trattamento. terapia; monitorare i livelli del trascritto Bcr-Abl mensilmente fino al ristabilimento della risposta molecolare principale e successivamente ogni 12 settimane.

    LMC in fase cronica o accelerata in seguito al fallimento di una terapia precedente Orale

    ≥1 anno di età: 230 mg/m2 (dose massima di 400 mg) due volte al giorno. Arrotondare la dose alla dose di 50 mg più vicina (vedere Tabella 1). Continuare la terapia per tutta la durata del beneficio clinico o finché non si verifica una tossicità inaccettabile.

    L'interruzione della terapia può essere presa in considerazione nei pazienti che soddisfano i seguenti criteri:

  • Ricevuto ≥ 3 anni di terapia con nilotinib
  • Terapia precedente solo con imatinib
  • Risposta molecolare profonda ottenuta (MR4.5; definita come Bcr -Trascritti Abl di ≤0,0032%)
  • MR4.5 sostenuto per ≥1 anno immediatamente prima dell'interruzione della terapia
  • Espressione confermata dei tipici trascritti Bcr-Abl (e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2)
  • Nessuna storia di fase accelerata o crisi blastica
  • Nessuna storia precedente di recidiva in seguito a remissione senza trattamento

    • Misurare la risposta molecolare durante e dopo l'interruzione della terapia con lo stesso test autorizzato dalla FDA.

    I pazienti con LMC in seguito a fallimento o intolleranza alla terapia precedente che hanno una perdita confermata di MR4.0 (2 misurazioni consecutive ad almeno 4 settimane di distanza l'una dall'altra) o una perdita della risposta molecolare maggiore devono riprendere il trattamento entro 4 settimane al dosaggio utilizzato prima della sospensione della terapia; monitorare i livelli del trascritto Bcr-Abl mensilmente fino al ristabilimento della risposta molecolare principale e successivamente ogni 12 settimane.

    Pazienti pediatrici: modifica del dosaggio per tossicità prolungamento dell'intervallo QT orale

    Se il QTc è >480 msec, sospendere nilotinib . Riprendere il trattamento entro 2 settimane alla dose precedente se il QTcF (intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia) ritorna a <450 msec e entro 20 msec dal basale. Se il QTcF è 450–480 msec dopo la sospensione di nilotinib per 2 settimane, riprendere la terapia a un dosaggio ridotto di 230 mg/m2 una volta al giorno. Se QTcF >480 msec dopo questa riduzione del dosaggio, interrompere nilotinib.

    Effetti ematologici avversi Orale

    Aggiustare il dosaggio se si verifica neutropenia e/o trombocitopenia (non correlata alla leucemia).

    Se ANC <1500 /mm3 e conta piastrinica <50.000/mm3, sospendere nilotinib. Riprendere il trattamento entro 2 settimane al dosaggio precedente se ANC >1.500/mm3 e conta piastrinica >75.000/mm3. Se la conta ematica rimane bassa per >2 settimane, ridurre il dosaggio a 230 mg/m2 una volta al giorno.

    Se la tossicità si ripresenta con un dosaggio ridotto, interrompere la terapia con nilotinib.

    Altri effetti avversi non ematologici Orale

    Sospendere la terapia nei pazienti con concentrazioni di lipasi, amilasi o aminotransferasi epatiche di grado 3 o superiori o concentrazioni di bilirubina di grado 2 o superiori. Se la tossicità diminuisce al grado 1 o meno, riprendere il trattamento alla dose ridotta di 230 mg/m2 una volta al giorno. Se gli aumenti della bilirubina e/o delle aminotransferasi epatiche non ritornano al grado 1 o inferiore entro 28 giorni, interrompere la terapia con nilotinib. Se si ripresentano livelli elevati di lipasi o amilasi di grado 3 o superiore o concentrazioni elevate di bilirubina e/o aminotransferasi epatica con un dosaggio ridotto di 230 mg/m2 una volta al giorno, interrompere la terapia con nilotinib.

    Sospendere la terapia se si verificano altre tossicità non ematologiche moderate o gravi (grado 2 o superiore); una volta risolta la tossicità, riprendere la terapia, come appropriato, alla dose ridotta di 230 mg/m2 una volta al giorno. Se la tossicità si ripresenta con un dosaggio ridotto, interrompere la terapia con nilotinib. Se clinicamente appropriato, prendere in considerazione l'aumento del dosaggio fino a 230 mg/m2 due volte al giorno.

    Adulti

    LMC LMC in fase cronica di nuova diagnosi Orale

    300 mg due volte al giorno. Il produttore raccomanda 200 mg una volta al giorno se è richiesto l'uso concomitante di un potente inibitore del CYP3A4.

    In uno studio clinico di fase 3, la durata mediana del trattamento è stata di 82,8 mesi.

    L'interruzione della terapia può essere preso in considerazione nei pazienti che soddisfano i seguenti criteri:

  • Ricevuto ≥3 anni di terapia con nilotinib
  • Risposta molecolare sostenuta (MR4. 0; definito come trascritti Bcr-Abl di ≤0,01% per 1 anno)
  • Risposta molecolare profonda ottenuta (MR4.5; definita come trascritti Bcr-Abl di ≤0,0032%) immediatamente prima di interrompere la terapia
  • Espressione confermata dei tipici trascritti Bcr-Abl (e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2)
  • Nessuna storia di fase accelerata o crisi blastica
  • Nessuna storia precedente di recidiva dopo remissione senza trattamento

    • Misurare la risposta molecolare durante e dopo l'interruzione della terapia con lo stesso test autorizzato dalla FDA.

    I pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi che perdono la risposta molecolare maggiore devono riprendere il trattamento entro 4 settimane al dosaggio utilizzato in precedenza. alla sospensione della terapia; monitorare i livelli del trascritto Bcr-Abl mensilmente fino al ristabilimento della risposta molecolare principale e successivamente ogni 12 settimane.

    LMC in fase cronica o accelerata in seguito al fallimento di una terapia precedente che includeva Imatinib orale

    400 mg due volte al giorno. Il produttore raccomanda 300 mg una volta al giorno se è richiesto l'uso concomitante di un potente inibitore del CYP3A4.

    In uno studio clinico di fase 2, la durata mediana del trattamento è stata di 87,5 mesi.

    L'interruzione della terapia può essere preso in considerazione nei pazienti che soddisfano i seguenti criteri:

  • Ricevuto ≥3 anni di terapia con nilotinib
  • Precedente terapia solo con imatinib
  • Risposta molecolare profonda ottenuta (MR4.5; definita come trascritti Bcr-Abl di ≤0,0032%)
  • MR4 sostenuta. 5 per ≥1 anno immediatamente prima dell'interruzione della terapia
  • Espressione confermata dei tipici trascritti Bcr-Abl (e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2)
  • Nessuna storia di fase accelerata o crisi blastica
  • Nessuna storia precedente di recidiva dopo remissione senza trattamento

    • Misurare la risposta molecolare durante e dopo l'interruzione della terapia con lo stesso test autorizzato dalla FDA.

    Pazienti con LMC in seguito a fallimento o intolleranza alla terapia precedente che hanno una perdita confermata di MR4.0 (2 misure consecutive almeno 4 settimane di distanza) o perdita della risposta molecolare maggiore, è necessario riprendere il trattamento entro 4 settimane alla dose utilizzata prima dell'interruzione della terapia; monitorare i livelli del trascritto Bcr-Abl mensilmente fino al ristabilimento della risposta molecolare principale e successivamente ogni 12 settimane.

    Adulti: modifica della dose per tossicità, prolungamento dell'intervallo QT orale

    Se il QTc è >480 msec, sospendere nilotinib. Riprendere il trattamento entro 2 settimane alla dose precedente se il QTcF (intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia) ritorna a <450 msec e entro 20 msec dal basale. Se il QTcF è 450-480 msec dopo la sospensione di nilotinib per 2 settimane, riprendere la terapia a un dosaggio ridotto di 400 mg una volta al giorno. Se QTcF >480 msec dopo questa riduzione del dosaggio, interrompere nilotinib.

    Effetti ematologici avversi Orale

    Aggiustare il dosaggio se si verifica neutropenia e/o trombocitopenia (non correlata alla leucemia).

    Se ANC <1000 /mm3 e/o piastrine <50.000/mm3, sospendere nilotinib. Riprendere il trattamento entro 2 settimane al dosaggio precedente se ANC >1.000/mm3 e piastrine >50.000/mm3. Se la conta ematica rimane bassa per >2 settimane, ridurre il dosaggio a 400 mg una volta al giorno.

    Altri effetti avversi non ematologici Orale

    Sospendere la terapia in pazienti con concentrazioni elevate di lipasi, amilasi, bilirubina e/o aminotransferasi epatica di grado 3 o superiore. Se la tossicità diminuisce al grado 1 o meno, riprendere il trattamento alla dose ridotta di 400 mg una volta al giorno (negli adulti che ricevono nilotinib come terapia di prima linea per la LMC o in seguito al fallimento della terapia precedente).

    Sospendere la terapia. se si verificano altre tossicità non ematologiche moderate o gravi; una volta risolta la tossicità, riprendere la terapia, come appropriato, alla dose ridotta di 400 mg una volta al giorno. Se la tossicità si ripresenta con un dosaggio ridotto, interrompere la terapia con nilotinib. Se clinicamente appropriato, prendere in considerazione l'aumento del dosaggio fino a 300 mg due volte al giorno (negli adulti che ricevono nilotinib come terapia di prima linea per la LMC) o 400 mg due volte al giorno (in quelli che ricevono nilotinib dopo il fallimento della terapia precedente).

    Limiti di prescrizione

    Pazienti pediatrici

    LMC in fase cronica orale di nuova diagnosi

    ≥1 anno di età: massimo 400 mg per dose.

    LMC in fase cronica a seguito di fallimento di una precedente terapia orale

    ≥1 anno di età: massimo 400 mg per dose.

    Popolazioni speciali

    Compromissione epatica

    Se possibile, prendere in considerazione una terapia alternativa. Se è necessario l'uso di nilotinib, considerare la riduzione del dosaggio iniziale.

    LMC in fase cronica di nuova diagnosi: negli adulti con compromissione epatica lieve, moderata o grave (classe Child-Pugh A, B o C), ridurre dosaggio iniziale a 200 mg due volte al giorno, seguito da un aumento della dose a 300 mg due volte al giorno come tollerato.

    LMC in fase cronica o accelerata in seguito al fallimento della terapia precedente: negli adulti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh classe A o B), ridurre la dose iniziale a 300 mg due volte al giorno, seguita da un aumento della dose a 400 mg due volte al giorno in base alla tolleranza. Negli adulti con grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C), ridurre la dose iniziale a 200 mg due volte al giorno, seguita da un aumento della dose, se tollerato, a 300 mg due volte al giorno e poi a 400 mg due volte al giorno.

    Danno renale

    Il produttore non fornisce raccomandazioni specifiche sul dosaggio.

    Pazienti geriatrici

    Il produttore non fornisce raccomandazioni specifiche sul dosaggio.

    Gastrectomia totale< /h4>

    L'esposizione a nilotinib è ridotta nei pazienti sottoposti a gastrectomia totale. Considerare un follow-up più frequente di questi pazienti. Se necessario, prendere in considerazione l'aumento del dosaggio di nilotinib o l'istituzione di una terapia alternativa.

    Avvertenze

    Controindicazioni
  • Ipokaliemia, ipomagnesemia o sindrome del QT lungo.
    • Avvertenze/Precauzioni

    Avvertenze

    Prolungamento dell'intervallo QT

    Si è verificato un prolungamento dell'intervallo QT dipendente dalla concentrazione plasmatica; può essere associato a torsioni di punta, che portano a sincope, convulsioni e/o morte improvvisa.

    Si raccomanda il monitoraggio dell'ECG al basale, 7 giorni dopo l'inizio del trattamento, circa 7 giorni dopo qualsiasi aggiustamento del dosaggio, e periodicamente durante la terapia per monitorare gli effetti sull'intervallo QT.

    Controindicato in pazienti con ipokaliemia, ipomagnesemia o sindrome del QT lungo.

    Uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 o antiaritmici o altri farmaci che prolungano L'intervallo QT può comportare un sostanziale prolungamento dell'intervallo QT; evitare l'uso concomitante di questi agenti.

    La somministrazione con il cibo può provocare un sostanziale prolungamento dell'intervallo QT; non somministrare con il cibo.

    Mortalità

    Morti improvvise riportate in pazienti trattati con nilotinib. Possibilità che anomalie della ripolarizzazione ventricolare possano aver contribuito al loro verificarsi.

    Altre avvertenze e precauzioni

    Effetti ematologici

    Riportata mielosoppressione di grado 3 o 4 (neutropenia, anemia e trombocitopenia); solitamente reversibili sospendendo o riducendo il dosaggio.

    Eseguire emocromo ogni 2 settimane durante i primi 2 mesi di terapia e successivamente mensilmente (o come indicato clinicamente).

    Effetti cardiovascolari

    Effetti cardiovascolari ( (ad esempio, eventi occlusivi vascolari arteriosi, eventi cardiaci correlati a cardiopatia ischemica, malattia occlusiva arteriosa periferica, eventi cerebrovascolari ischemici) segnalati.

    Valutare lo stato cardiovascolare e i fattori di rischio per eventi cardiovascolari prima di iniziare la terapia e periodicamente durante la terapia .

    Pancreatite e aumento della lipasi sierica

    Riportati aumenti di grado 3 o 4 della lipasi sierica. Cautela nei pazienti con una storia pregressa di pancreatite. Monitorare la lipasi sierica mensilmente o come clinicamente indicato; può essere necessaria l'interruzione della terapia e/o la riduzione del dosaggio.

    Se gli aumenti della lipasi sono accompagnati da sintomi addominali, interrompere la terapia e prendere in considerazione test diagnostici per escludere la pancreatite.

    Effetti epatici

    Grado 3 o Sono stati segnalati 4 aumenti di bilirubina sierica, AST, ALT e/o fosfatasi alcalina. Monitorare i test di funzionalità epatica mensilmente o come clinicamente indicato e dopo aggiustamenti posologici; può essere necessaria l'interruzione della terapia e/o la riduzione del dosaggio.

    L'analisi farmacogenetica che valuta la potenziale associazione tra i polimorfismi genetici dell'uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 e l'iperbilirubinemia associata a nilotinib ha rilevato un aumento del rischio di iperbilirubinemia con (TA )7/(TA)7 genotipo relativo ai genotipi (TA)6/(TA)6 e (TA)6/(TA)7; maggiori aumenti della bilirubina osservati nei pazienti con il genotipo (TA)7/(TA)7 (UGT1A1*28).

    Anomalie elettrolitiche

    Anomalie elettrolitiche di grado 3 o 4 (ipofosfatemia, ipokaliemia, iperkaliemia, ipocalcemia e iponatremia) segnalata.

    Correggere le anomalie elettrolitiche prima della somministrazione di nilotinib; monitorare periodicamente gli elettroliti durante la terapia.

    Sindrome da lisi tumorale

    Può aumentare il rischio di sindrome da lisi tumorale, principalmente nei pazienti con malattia avanzata che sono resistenti o intolleranti alla terapia con imatinib.

    Correggere l'acido urico livelli prima di iniziare la terapia e successivamente monitorare periodicamente gli elettroliti. Mantenere un'adeguata idratazione durante la terapia.

    Emorragia

    Segnalata emorragia grave, talvolta fatale.

    Monitorare eventuali manifestazioni di emorragia. Se si verifica un evento emorragico, fornire un trattamento appropriato.

    Intolleranza al lattosio

    Contiene lattosio monoidrato; non raccomandato in pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, grave deficit di lattasi con grave intolleranza ai prodotti contenenti lattosio o malassorbimento di glucosio-galattosio.

    Ritenzione di liquidi o edema

    Ritenzione di liquidi segnalata. Sono stati segnalati versamenti (incluso versamento pleurico, versamento pericardico, ascite) o edema polmonare.

    Monitorare segni e sintomi di ritenzione di liquidi (ad esempio, rapido aumento di peso inaspettato, gonfiore) e compromissione respiratoria o cardiaca (ad esempio mancanza di respiro) respiro) durante la terapia.

    Effetti sulla crescita e sullo sviluppo dei pazienti pediatrici

    Nilotinib è stato associato a reazioni avverse correlate alla crescita e allo sviluppo osseo. Ritardo della crescita riportato in 3 pazienti.

    Monitorare la crescita e lo sviluppo durante la terapia nei pazienti pediatrici.

    Morbilità e mortalità fetale/neonatale

    Può causare danni al feto; tossicità materna ed embriofetale dimostrata negli animali.

    Evitare la gravidanza durante la terapia. Verificare lo stato di gravidanza nelle donne potenzialmente riproduttive prima di iniziare la terapia con nilotinib e consigliare a tali pazienti di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia con nilotinib e per ≥ 14 giorni dopo l'ultima dose. Se utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta, informare del potenziale rischio per il feto.

    Popolazioni specifiche

    Gravidanza

    Può causare danni al feto.

    Se usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta, informare del potenziale pericolo per il feto.

    Allattamento

    Distribuito nel latte dei ratti; non è noto se nilotinib sia distribuito nel latte umano. Interrompere l'allattamento al seno durante la terapia e per ≥ 14 giorni dopo l'ultima dose.

    Uso pediatrico

    La sicurezza e l'efficacia di nilotinib sono state valutate in pazienti pediatrici di età ≥ 1 anno con LMC Ph+ in fase cronica che è nuova diagnosi o terapia precedente fallita. Nessun dato nei pazienti pediatrici <2 anni di età.

    La frequenza, il tipo e la gravità degli effetti avversi nella popolazione pediatrica sono generalmente coerenti con quelli osservati negli adulti; tuttavia, l’iperbilirubinemia di grado 3 o 4 e l’aumento delle concentrazioni sieriche di aminotransferasi si sono verificati più frequentemente nei pazienti pediatrici che negli adulti. Sono stati segnalati effetti avversi sulla crescita e sullo sviluppo in pazienti pediatrici con LMC in fase cronica Ph+ trattati con nilotinib. Monitorare la crescita e lo sviluppo nei pazienti pediatrici.

    Uso geriatrico

    Nei pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, nessuna differenza nei principali tassi di risposta molecolare tra i pazienti di età ≥ 65 anni e gli adulti più giovani.

    Nei pazienti con LMC in fase cronica trattati con nilotinib dopo il fallimento di una precedente terapia che includeva imatinib, nessuna differenza nei tassi di risposta citogenetica maggiore tra i pazienti di età ≥ 65 anni e gli adulti più giovani.

    Nei pazienti con LMC in fase accelerata trattati con nilotinib dopo il fallimento di una terapia precedente che includeva imatinib, il tasso di risposta ematologica è stato del 29% nei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto al 44% nei pazienti di età <65 anni.

    Nessuna differenza importante in termini di sicurezza rispetto ai pazienti più giovani adulti.

    Compromissione epatica

    Aumento dell'esposizione a nilotinib nei pazienti con compromissione epatica. Se possibile, considera una terapia alternativa. Se è necessaria la terapia con nilotinib, ridurre il dosaggio iniziale e monitorare attentamente l'intervallo QT.

    Compromissione renale

    Non studiato in pazienti con compromissione renale; tuttavia, non si prevede che la compromissione renale riduca la clearance di nilotinib.

    Farmacogenomica

    Nilotinib può aumentare le concentrazioni di bilirubina sierica. Un aumento statisticamente significativo del rischio di iperbilirubinemia in pazienti con genotipo uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 (TA)7/(TA)7 rispetto al genotipo (TA)6/(TA)6 e (TA)6/(TA )7 genotipi. Gli aumenti maggiori della bilirubina sono stati osservati nei pazienti con il genotipo (TA)7/(TA)7 (UGT1A1*28).

    Effetti avversi comuni

    Gli effetti avversi non ematologici riportati nel 20% o più dei pazienti adulti e pediatrici trattati con nilotinib comprendono nausea, eruzione cutanea, mal di testa, affaticamento, prurito, vomito, diarrea, tosse, costipazione, artralgia, nasofaringite, piressia e sudorazione notturna.

    Gli effetti ematologici avversi includono trombocitopenia, neutropenia e anemia.

    Nei pazienti che hanno interrotto nilotinib dopo aver ottenuto una risposta molecolare sostenuta, i sintomi muscoloscheletrici sono stati hanno riferito più frequentemente nel primo anno della fase libera da trattamento (34% nella LMC di nuova diagnosi e 48% nella LMC precedentemente trattata) rispetto alla terapia con nilotinib, ma sono diminuiti nel secondo anno (9% nella LMC di nuova diagnosi e 15% nella LMC di nuova diagnosi LMC precedentemente trattata).

    Tra i pazienti che sono entrati nella fase di reinizio del trattamento con nilotinib, i sintomi muscoloscheletrici sono diminuiti in quelli con LMC di nuova diagnosi o precedentemente trattati (rispettivamente 12,5 o 25%).

    Quali altri farmaci influenzeranno Nilotinib (Systemic)

    Metabolizzato principalmente dal CYP3A4.

    Inibisce CYP2C8, CYP2D6 e UGT1A1; induce CYP2B6 e CYP2C8. Potenziali interazioni farmacocinetiche con farmaci metabolizzati da questi isoenzimi.

    Substrato e inibitore del trasportatore di efflusso P-gp (ABCB1).

    Farmaci e alimenti che influenzano gli enzimi microsomiali epatici

    Potenti inibitori del CYP3A4: potenziale interazione farmacocinetica (aumento delle concentrazioni sieriche di nilotinib). Evitare l'uso concomitante; interrompere la terapia con nilotinib se è necessario l'uso di un potente inibitore del CYP3A4. Se l'interruzione non è possibile, prendere in considerazione una dose ridotta di nilotinib (200 mg una volta al giorno come terapia di prima linea per la LMC negli adulti o 300 mg una volta al giorno negli adulti con LMC precedentemente trattata) e monitorare attentamente il prolungamento dell'intervallo QT. Aggiustamento della dose raccomandato basato su studi di farmacocinetica, non sull'esperienza clinica. Se l’inibitore del CYP3A4 viene sospeso, aumentare la dose di nilotinib alla dose abituale indicata dopo un adeguato periodo di washout.

    Potenti induttori del CYP3A4: potenziale interazione farmacocinetica (diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di nilotinib). Evitare l'uso concomitante.

    Farmaci metabolizzati dagli enzimi microsomiali epatici

    Substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2D6: potenziale interazione farmacocinetica (aumento delle concentrazioni di substrato plasmatico).

    Substrati di CYP2B6 e CYP2C8: potenziale interazione farmacocinetica (diminuzione delle concentrazioni di substrato plasmatico).

    Farmaci metabolizzati dall'uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT)

    Substrati di UGT1A1: potenziale interazione farmacocinetica (aumento delle concentrazioni di farmaci metabolizzati da questo enzima).

    Substrati o inibitori del sistema di trasporto della glicoproteina P (P-gp)

    Substrati della P-gp: potenziale interazione farmacocinetica (aumento delle concentrazioni del substrato plasmatico) .

    Inibitori della P-gp: potenziale interazione farmacocinetica (aumento delle concentrazioni plasmatiche di nilotinib).

    Farmaci che prolungano l'intervallo QT

    Potenziali interazioni farmacologiche (effetto additivo sul prolungamento dell'intervallo QT). Evitare l'uso concomitante di nilotinib con farmaci noti per prolungare l'intervallo QT. Se è necessario l'uso di tali farmaci, interrompere la terapia con nilotinib. Se l'interruzione non è possibile, monitorare attentamente i pazienti per il prolungamento dell'intervallo QT.

    Farmaci e alimenti specifici

    Farmaci o alimenti

    Interazione

    Commenti

    Antiacidi

    Possibile diminuzione della biodisponibilità di nilotinib secondaria alla diminuzione della solubilità a pH più elevato

    Somministrare nilotinib 2 ore prima o 2 ore dopo un antiacido

    Antifungini, azoli (ketoconazolo)

    Possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di nilotinib

    Ketoconazolo: aumento dell'AUC di nilotinib di circa tre volte

    Evitare l'uso concomitante; interrompere la terapia con nilotinib se è richiesto l'uso di antifungini con potente attività inibitoria del CYP3A4

    Se l'interruzione non è possibile negli adulti, considerare un dosaggio ridotto di nilotinib (200 mg una volta al giorno come terapia di prima linea per la LMC o 300 mg una volta al giorno in seguito al fallimento di una precedente terapia per la LMC che includeva imatinib) e monitorare attentamente il prolungamento dell'intervallo QT

    Se l'antifungino viene interrotto, aumentare la dose di nilotinib al dosaggio abituale indicato dopo un adeguato periodo di washout

    Antimicobatterici ( rifampicina)

    Possibile diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di nilotinib

    Rifampicina: diminuzione dell'AUC di nilotinib di circa l'80%

    Evitare l'uso concomitante

    Pompelmo

    Un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di nilotinib

    Il pompelmo a doppia efficacia ha aumentato l'AUC di nilotinib di 1,3 volte

    Evitare prodotti a base di pompelmo

    antagonisti del recettore H2 dell'istamina

    Possibile diminuzione della biodisponibilità di nilotinib secondaria alla diminuzione della solubilità a pH più elevato

    Somministrare nilotinib 2 ore prima o 10 ore prima ore dopo un antagonista del recettore H2 dell'istamina

    Imatinib

    Aumento dell'esposizione a nilotinib e imatinib

    Aumento dell'AUC di nilotinib del 30–50%

    Aumento dell'AUC di imatinib del 20%

    Midazolam

    Aumento dell'AUC di midazolam di 2,6 volte

    Inibitori della pompa protonica

    Diminuzione della biodisponibilità di nilotinib e dell'esposizione secondaria alla ridotta solubilità a pH più elevati

    Esomeprazolo: diminuzione dell'AUC di nilotinib del 34%

    Evitare l'uso concomitante utilizzo; selezionare farmaci alternativi come gli antagonisti dei recettori H2 dell'istamina o gli antiacidi

    St. Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

    Possibile diminuzione delle concentrazioni di nilotinib

    Evitare l'uso concomitante

    Warfarin

    Negli individui sani, una singola dose di nilotinib ha avuto effetto non alterare la farmacocinetica o la farmacodinamica del warfarin

    Disclaimer

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