Nilotinib (Systemic)

ブランド名： Tasigna
薬物クラス: 抗悪性腫瘍剤

の使用法 Nilotinib (Systemic)

慢性骨髄性白血病 (CML)

疾患の慢性期にある成人および 1 歳以上の小児患者を対象とした、新たに診断されたフィラデルフィア染色体陽性 (Ph+) CML の治療。

イマチニブを含む以前の治療の失敗（耐性または不耐性に続発）後、疾患の慢性期または進行期にある成人における Ph+ CML の治療。血液学的および細胞遺伝学的反応率に基づく有効性。

以前の治療が失敗した後（耐性または不耐症に続発）、疾患の慢性期または加速期にある 1 歳以上の小児患者における Ph+ CML の治療チロシンキナーゼ阻害剤療法。

CML の治療に使用するために FDA により希少疾病用医薬品に指定されました。

その他の用途

ニロチニブは、Ph+ 急性リンパ性白血病 (ALL) † [適応外] の第一選択治療に化学療法 † [適応外] と組み合わせて使用​​されています。

ニロチニブは、前治療が失敗した成人 ALL 患者に使用されています† [適応外]。

ニロチニブは、悪性消化管間質腫瘍 (GIST) の治療に使用されています† [適応外] ]。

薬物に関連する

使い方 Nilotinib (Systemic)

一般

治療前スクリーニング

  • 全血球数 (CBC)。
  • 血清電解質を評価します。ニロチニブの投与前に低カリウム血症と低マグネシウム血症を補正します。
  • 治療開始前に尿酸値を補正します。
  • 心血管の状態を評価します。心血管イベントの状態と危険因子。
  • ベースライン時およびニロチニブ開始後 7 日間繰り返した心電図 (ECG)。
  • 生殖能力のある女性の妊娠状態を確認します。

    • 患者のモニタリング

  • 最初の 2 か月間は 2 週間ごとに CBC をモニタリングします。
  • 治療中および投与量調整の約 7 日後に定期的に ECG を実行します。
  • 治療中、血清電解質を定期的にモニタリングします。
  • 治療中、心血管の状態と心血管イベントの危険因子を定期的に評価します。
  • 出血の症状を監視します。
  • 血清リパーゼを毎月、または臨床的に指示されたとおりに監視します。
  • 肝機能検査を監視します。
  • 治療中に体液貯留や呼吸器または心臓の機能低下の兆候や症状を観察します。
  • 小児患者の成長と発達をモニタリングします。
    • 治療中止後のモニタリング
  • Bcr-Abl 転写レベルと CBC を 1 年間、毎月差分でモニタリングします。 2 年目は 6 週間ごと、その後は 12 週間ごと。
  • 分子反応が失われた場合 (MR4.0; Bcr-Abl が 0.01% 以下として定義)無治療期間中に発生し、Bcr-Abl レベルが主要な分子反応（MR3.0; Bcr-Abl 0.1% 以下として定義）より低いままになるまで 2 週間ごとに Bcr-Abl 転写レベルを 4 回連続測定して監視し、その後再開します。定期的なモニタリングスケジュール。
  • 治療中および中止後の Bcr-Abl 転写レベルをモニタリングするには、同じ FDA 認可検査を一貫して使用してください。
    • 治療再開後のモニタリング
  • 主要な分子応答の喪失によりニロチニブ治療を再開する新たに診断された慢性期 CML 患者では、主要な分子応答が再確立されるまで Bcr-Abl 転写レベルを毎月モニタリングする
  • 以前の治療の失敗または不耐症に続き、MR4.0 の低下が確認された CML 患者（少なくとも 4 週間の間隔をあけて 2 回連続測定） ）または主要な分子反応の喪失でニロチニブ療法を再開する場合は、以前の主要な分子反応または MR4.0 が再確立されるまでは毎月、その後は 12 週間ごとに Bcr-Abl 転写レベルをモニタリングします。

    • 調剤および投与に関する注意

  • 安全な医薬品実践研究所 (ISMP) に基づくと、ニロチニブは、誤って使用すると患者に重大な危害を引き起こすリスクが高まる厳重警戒薬です。
    • < h4>その他の一般的な考慮事項
  • 治療中は十分な水分補給を維持してください。

    • 投与

    経口投与< /h4>

    1 日 2 回（朝晩約 12 時間間隔）経口投与します。

    食事の少なくとも 1 時間前または 2 時間後の空腹時に投与します。

    カプセルを水と一緒に丸ごと飲み込んでください。あるいは、カプセルを飲み込むことができない患者は、ニロチニブのカプセルを開け、各カプセルの内容物を小さじ 1 杯のアップルソースに分散させ、混合物をすぐに (15 分以内に) 飲み込むこともできます。後で使用するために混合物を保管しないでください。アップルソース以外の食品は使用しないでください。各カプセルの内容物を小さじ 1 杯を超えるアップルソースと混ぜないでください。

    臨床的に必要な場合は、造血成長因子 (エリスロポエチン、フィルグラスチム、サルグラモスチムなど) と併用して投与することもできます。臨床的に必要な場合は、ヒドロキシ尿素またはアナグレリドと併用して投与することもできます。

    用量

    小児患者

    CML 新たに診断された慢性期 CML 経口

    1 歳以上: 230 mg/m2 (最大用量 400 mg) 1 日 2 回。用量を最も近い 50 mg の用量に四捨五入します (表 1 を参照)。臨床効果が持続する期間、または許容できない毒性が生じるまで治療を継続します。

    表 1. 慢性期 CML1 の小児患者におけるニロチニブの投与量

    体表面積

    ニロチニブの投与量

    ≤0.32 m2

    50 mg を 1 日 2 回

    0.33 ～ 0.54 m2

    100 mg を 1 日 2 回

    0.55 ～ 0.76 m2

    150 mg を 2 回毎日

    0.77 ～ 0.97 m2

    200 mg を 1 日 2 回

    0.98 ～ 1.19 m2

    250 mg を 1 日 2 回

    1.2～1.41 平方メートル

    300 mg を 1 日 2 回

    1.42～1.63 m2

    350 mg を 1 日 2 回

    ≥1.64 m2

    400 mg を 1 日 2 回

    以下の基準を満たす患者では治療の中止が考慮される場合があります:

  • ニロチニブ治療を 3 年以上受けている
    • <

    持続的な分子応答 (MR4.0; 1 年間 ≤0.01% の Bcr-Abl 転写物として定義)

  • 達成された深い分子応答 (MR4.5; 1 年間の Bcr-Abl 転写産物として定義)治療中止直前に Bcr-Abl 転写物が 0.0032% 以下であると定義される
  • 典型的な Bcr-Abl 転写物 (e13a2/b2a2 または e14a2/b3a2) の発現が確認された

    >
  • 加速期または急性転化の病歴がない
  • 治療なしの寛解後の再発の既往がない

    • 治療の中止中および中止後の分子反応を、同じ FDA 認可の検査で測定します。

    新たに慢性期 CML と診断され、大きな分子反応を失った患者は、治療中止前に使用した用量で 4 週間以内に治療を再開しなければなりません。治療; Bcr-Abl 転写レベルを主要な分子反応が再確立されるまで毎月、その後は 12 週間ごとにモニタリングします。

    前治療失敗後の慢性期または加速期 CML 経口

    1 歳以上: 230 mg/m2 （最大用量400mg）1日2回。用量を最も近い 50 mg の用量に四捨五入します (表 1 を参照)。臨床上の利益が持続する期間、または許容できない毒性が発生するまで治療を継続してください。

    以下の基準を満たす患者では、治療の中止が考慮される場合があります。

  • 治療を受けた ≥ 3 年間のニロチニブ治療
  • イマチニブのみによる以前の治療
  • 深い分子反応を達成 (MR4.5; Bcr として定義) -Abl 転写産物が ≤0.0032%)
  • 治療中止直前に MR4.5 が 1 年以上持続している
  • 典型的な Bcr-Abl 転写産物 (e13a2/b2a2 または e14a2/b3a2) の発現が確認されている
  • 加速期または急性転化の病歴がない
  • 治療なしの寛解後の再発の既往がない

    • 同じFDA認可の検査で治療中および治療中止後の分子反応を測定する。

    p>

    以前の治療が失敗または不耐症となり、MR4.0の喪失（少なくとも4週間間隔で2回連続測定）または主要な分子反応の喪失が確認されたCML患者は、使用した用量で4週間以内に治療を再開しなければならない。治療を中止する前。 Bcr-Abl 転写レベルを主要な分子反応が再確立されるまで毎月、その後は 12 週間ごとに監視します。

    小児患者: 毒性のための用量変更 QT 間隔延長 経口

    QTc が 480 ミリ秒を超える場合は、ニロチニブを中止します。 QTcF（フリデリシアの公式を使用して補正されたQT間隔）が450ミリ秒未満、かつベースラインから20ミリ秒以内に戻った場合は、前の投与量で2週間以内に治療を再開します。ニロチニブの投与を 2 週間中止した後の QTcF が 450 ～ 480 ミリ秒の場合は、1 日 1 回 230 mg/m2 に減量して治療を再開します。この用量減量後に QTcF >480 ミリ秒になった場合は、ニロチニブを中止します。

    血液学的悪影響 経口

    好中球減少症および/または血小板減少症 (白血病とは無関係) が発生した場合は、用量を調整します。

    ANC <1500 の場合/mm3 および血小板数 <50,000/mm3 の場合は、ニロチニブを差し控えます。 ANC > 1500/mm3 および血小板数 > 75,000/mm3 の場合は、前の投与量で 2 週間以内に治療を再開します。血球数が 2 週間を超えて低い状態が続く場合は、用量を 1 日 1 回 230 mg/m2 に減らします。

    用量を減らしても毒性が再発する場合は、ニロチニブ療法を中止してください。

    その他の非血液学的副作用 経口

    グレード 3 以上のリパーゼ、アミラーゼ、肝アミノトランスフェラーゼ濃度、またはグレード 2 以上のビリルビン濃度の患者では治療を中止してください。毒性がグレード 1 以下に低下した場合は、1 日 1 回 230 mg/m2 に減量して治療を再開します。ビリルビンおよび/または肝臓アミノトランスフェラーゼの上昇が 28 日以内にグレード 1 以下に回復しない場合は、ニロチニブ療法を中止してください。グレード 3 以上のリパーゼまたはアミラーゼの上昇、またはビリルビンおよび/または肝アミノトランスフェラーゼ濃度の上昇が、1 日 1 回 230 mg/m2 の用量に減らしても再発する場合は、ニロチニブ療法を中止してください。

    その他の中等度または重度の非血液毒性（グレード 2 以上）が発生した場合は、治療を中止してください。毒性が回復したら、必要に応じて、1 日 1 回 230 mg/m2 に減量して治療を再開します。用量を減らしても毒性が再発した場合は、ニロチニブ療法を中止してください。臨床的に適切な場合は、用量を 1 日 2 回 230 mg/m2 に戻すことを検討してください。

    成人

    CML 新たに診断された慢性期 CML 経口

    1 日 2 回 300 mg。強力な CYP3A4 阻害剤の併用が必要な場合、メーカーは 1 日 1 回 200 mg を推奨しています。

    第 3 相臨床試験では、治療期間の中央値は 82.8 か月でした。

    治療を中止すると、治療が中止される可能性があります。以下の基準を満たす患者で考慮されます。

  • ニロチニブ療法を 3 年以上受けている
  • 分子反応が持続している (MR4. 0; 1 年間の Bcr-Abl 転写物が 0.01% 以下と定義されます）
  • 深い分子応答を達成しました（MR4.5; Bcr-Abl 転写物が 0.0032% 以下と定義されます）治療を中止する直前
  • 典型的なBcr-Abl転写産物（e13a2/b2a2またはe14a2/b3a2）の発現を確認
  • 加速期または急性転化の病歴がない
  • 治療なしの寛解後の再発の既往がない

    • 同じ FDA 認可の検査で、治療中および治療中止後の分子反応を測定します。

    新たに慢性期 CML と診断され、大きな分子反応を失った患者は、以前に使用した用量で 4 週間以内に治療を再開しなければなりません。治療の中止。 Bcr-Abl 転写レベルを主要な分子反応が再確立されるまで毎月、その後は 12 週間ごとに監視します。

    イマチニブ経口

    400 mg を 1 日 2 回含む以前の治療が失敗した後の慢性期または加速期 CML。強力な CYP3A4 阻害剤の併用が必要な場合、メーカーは 1 日 1 回 300 mg を推奨しています。

    第 2 相臨床試験では、治療期間の中央値は 87.5 か月でした。

    治療を中止すると、治療が中止される可能性があります。以下の基準を満たす患者に検討してください。

  • ニロチニブ療法を 3 年以上受けている
  • イマチニブのみによる以前の治療
  • 深い分子応答を達成 (MR4.5; ≤0.0032% の Bcr-Abl 転写物として定義)
  • MR4 が持続。治療中止直前に1年以上5回以上の治療を受けている
  • 典型的なBcr-Abl転写産物（e13a2/b2a2またはe14a2/b3a2）の発現が確認されている
    • <リ＞

    加速期または急性転化の病歴がない

  • 治療なしの寛解後の再発の既往がない

    • 同じ FDA 認可検査で治療中止中および中止後の分子反応を測定します。

    以前の治療の失敗または不耐症に続き、MR4.0 の低下が確認された CML 患者（2 回連続測定、少なくとも 4 回）数週間の間隔をあけて）または主要な分子反応が失われた場合は、治療中止前に使用した用量で 4 週間以内に治療を再開する必要があります。 Bcr-Abl 転写レベルを主要な分子応答が再確立されるまで毎月、その後は 12 週間ごとに監視します。

    成人: 毒性のための用量変更 QT 間隔の延長 経口

    QTc が 480 ミリ秒を超える場合は、ニロチニブを中止します。 QTcF（フリデリシアの公式を使用して補正されたQT間隔）が450ミリ秒未満、かつベースラインから20ミリ秒以内に戻った場合は、前の投与量で2週間以内に治療を再開します。ニロチニブの投与を 2 週間中止した後の QTcF が 450 ～ 480 ミリ秒の場合は、1 日 1 回 400 mg に減量して治療を再開します。この用量減量後に QTcF >480 ミリ秒になった場合は、ニロチニブを中止します。

    血液学的悪影響 経口

    好中球減少症および/または血小板減少症 (白血病とは無関係) が発生した場合は、用量を調整します。

    ANC <1000 の場合/mm3 および/または血小板 <50,000/mm3 の場合は、ニロチニブを差し控えます。 ANC > 1000/mm3 および血小板 > 50,000/mm3 の場合は、前の投与量で 2 週間以内に治療を再開します。血球数が 2 週間を超えて低い状態が続いている場合は、用量を 1 日 1 回 400 mg に減らします。

    その他の非血液学的副作用 経口

    リパーゼ、アミラーゼ、ビリルビン、肝臓アミノトランスフェラーゼ濃度がグレード 1 未満の患者では治療を中止してください。 3以上。毒性がグレード 1 以下に低下した場合は、1 日 1 回 400 mg に減量して治療を再開します (CML の第一選択療法としてニロチニブを投与されている成人、または以前の治療が失敗した後にニロチニブを投与されている成人)。

    治療を中止します。その他の中等度または重度の非血液毒性が発生した場合。毒性が回復したら、必要に応じて、1 日 1 回 400 mg に減量して治療を再開します。用量を減らしても毒性が再発した場合は、ニロチニブ療法を中止してください。臨床的に適切な場合は、用量を 300 mg 1 日 2 回（CML の第一選択治療としてニロチニブを受けている成人）または 400 mg 1 日 2 回（以前の治療が失敗しニロチニブを受けている成人）に増量することを検討します。

    処方限度

    小児患者

    新たに慢性期CMLと診断された場合 経口

    1歳以上: 1回あたり最大400 mg。

    前治療が失敗した後の慢性期CML 経口

    1 歳以上: 1 回あたり最大 400 mg。

    特殊な集団

    肝障害

    可能であれば、代替療法を検討してください。ニロチニブの使用が必要な場合は、初回投与量を減らすことを検討してください。

    新たに診断された慢性期 CML: 軽度、中等度、または重度の肝障害 (Child-Pugh クラス A、B、または C) を持つ成人の場合、投与量を減らします。初回用量は 200 mg で 1 日 2 回、その後、許容範囲に応じて 300 mg で 1 日 2 回まで用量を増量します。

    以前の治療が失敗した後の慢性期または加速期 CML: 軽度または中等度の肝障害のある成人（Child-Pughクラス A または B）の場合、初期投与量を 1 日 2 回 300 mg に減らし、その後許容範囲に応じて 1 日 2 回 400 mg まで投与量を増量します。重度の肝障害のある成人（チャイルド・ピュー クラス C）の場合は、初回投与量を 200 mg 1 日 2 回に減らし、その後、許容範囲に応じて 300 mg 1 日 2 回、次に 400 mg 1 日 2 回まで増量します。

    腎障害

    メーカーは特定の投与量を推奨しません。

    高齢者

    メーカーは特定の投与量を推奨しません。

    胃全摘術< /h4>

    胃全摘術を受けた患者ではニロチニブ曝露が減少します。これらの患者をより頻繁に追跡調査することを検討してください。必要に応じて、ニロチニブの用量を増やすか、代替療法を導入することを検討してください。

    警告

    禁忌
  • 低カリウム血症、低マグネシウム血症、または QT 延長症候群。
    • 警告/注意事項

    警告

    QT 間隔の延長

    血漿濃度に依存した QT 間隔の延長が発生しました。トルサード・ド・ポワントと関連し、失神、発作、突然死を引き起こす可能性があります。

    ベースライン時、投薬開始から 7 日後、用量調整から約 7 日後に ECG モニタリングを行うことが推奨されます。 QT 間隔への影響をモニタリングするために、治療中に定期的に投与します。

    低カリウム血症、低マグネシウム血症、または QT 延長症候群のある患者には禁忌です。

    強力な CYP3A4 阻害剤、抗不整脈薬、またはその他の長期化する薬剤の併用QT 間隔により、QT 間隔が大幅に延長される可能性があります。これらの薬剤の併用は避けてください。

    食物との併用により、QT 間隔が大幅に延長される可能性があります。食事と一緒に投与しないでください。

    死亡率

    ニロチニブを投与されている患者で突然死が報告されています。心室再分極異常がその発生に寄与している可能性。

    その他の警告と予防措置

    血液学的影響

    グレード 3 または 4 の骨髄抑制 (好中球減少症、貧血、血小板減少症) が報告されています。通常、投与量を保留するか減量することで回復します。

    治療開始から最初の 2 か月間は 2 週間ごとに、その後は毎月 (または臨床的に指示されたとおりに) CBC を実行します。

    心血管への影響

    心血管への影響 (例：動脈血管閉塞イベント、虚血性心疾患関連心臓イベント、末梢動脈閉塞疾患、虚血性脳血管イベント）が報告されています。

    治療開始前および治療中定期的に心血管の状態と心血管イベントの危険因子を評価します。 .

    膵炎および血清リパーゼの上昇

    血清リパーゼのグレード 3 または 4 の上昇が報告されました。膵炎の既往歴のある患者さんは注意してください。血清リパーゼを毎月、または臨床的に指示されたとおりにモニターします。治療の中断および/または用量の減量が必要になる場合があります。

    リパーゼの上昇が腹部症状を伴う場合は、治療を中断し、膵炎を除外するために診断検査を検討してください。

    肝障害

    グレード 3 または血清ビリルビン、AST、ALT、および/またはアルカリホスファターゼの 4 つの上昇が報告されました。肝機能検査を毎月、または臨床上の指示に従って、用量調整後にモニタリングします。治療の中断および/または用量の減量が必要となる場合があります。

    ウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ (UGT) 1A1 の遺伝子多型とニロチニブ関連高ビリルビン血症との潜在的な関連性を評価した薬理遺伝学的分析により、(TA) による高ビリルビン血症のリスク増加が判明しました。 (TA)6/(TA)6 および (TA)6/(TA)7 遺伝子型と比較した)7/(TA)7 遺伝子型。 (TA)7/(TA)7 遺伝子型 (UGT1A1*28) の患者でビリルビンの最大増加が観察されます。

    電解質異常

    グレード 3 または 4 の電解質異常 (低リン酸血症、低カリウム血症、高カリウム血症、低カルシウム血症、および

    ニロチニブの投与前に電解質異常を修正する。治療中は電解質を定期的に監視してください。

    腫瘍溶解症候群

    主にイマチニブ療法に耐性がある、または耐性がない進行性疾患の患者において、腫瘍溶解症候群のリスクが増加する可能性があります。

    尿酸を修正する治療を開始する前にレベルを監視し、その後は定期的に電解質を監視します。治療中は十分な水分補給を行ってください。

    出血

    重篤な出血、場合によっては致死的であることが報告されています。

    出血の症状を観察してください。出血事象が発生した場合は、適切な治療を受けてください。

    乳糖不耐症

    乳糖一水和物が含まれています。ガラクトース不耐症、乳糖含有製品に対する重度の不耐症を伴う重度のラクターゼ欠乏症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良などのまれな遺伝性の問題がある患者には推奨されません。

    体液貯留または浮腫

    体液貯留が報告されています。胸水（胸水、心嚢液、腹水を含む）または肺水腫が報告されています。

    体液貯留（例: 予期せぬ急激な体重増加、むくみ）および呼吸器または心臓の障害（例: 息切れなど）の兆候や症状を観察してください。

    小児患者の成長と発達に対する影響

    ニロチニブは、骨の成長と発達に関連する副作用と関連しています。 3 人の患者で成長遅延が報告されました。

    小児患者の治療中に成長と発達をモニタリングします。

    胎児/新生児の罹患率と死亡率

    胎児に害を及ぼす可能性があります。動物で実証された母体および胎児毒性。

    治療中は妊娠を避けてください。ニロチニブ治療を開始する前に生殖能力のある女性の妊娠状態を確認し、そのような患者にはニロチニブ治療中および最後の投与後14日間以上効果的な避妊法を使用するようアドバイスしてください。妊娠中に使用する場合、または患者が妊娠した場合は、胎児に危険が及ぶ可能性があることを通知してください。

    特定の人々

    妊娠

    胎児に害を及ぼす可能性があります。

    妊娠中に使用する場合、または患者が妊娠した場合は、胎児に害を及ぼす可能性があることを通知してください。

    授乳

    分布ラットのミルクに。ニロチニブが母乳に混入するかどうかは不明です。治療中および最後の投与後 14 日間以上は授乳を中止してください。

    小児への使用

    ニロチニブの安全性と有効性は、慢性期の Ph+ CML を有する 1 歳以上の小児患者を対象に評価されています。新たに診断されたか、以前の治療に失敗した。 2 歳未満の小児患者に関するデータはありません。

    小児集団における有害作用の頻度、種類、重症度は、成人で観察されるものと一般に一致しています。しかし、グレード3または4の高ビリルビン血症と血清アミノトランスフェラーゼ濃度の上昇は、成人よりも小児患者でより頻繁に発生しました。ニロチニブを受けている Ph+ 慢性期 CML の小児患者における成長と発達に対する悪影響が報告されています。小児患者の成長と発達をモニタリングします。

    高齢者向けの使用

    新たに診断された慢性期 CML 患者では、65 歳以上の患者とそれより若い成人の間で主要な分子反応率に差はありません。

    イマチニブを含む以前の治療が失敗し、ニロチニブの投与を受けている慢性期 CML 患者では、65 歳以上の患者とそれより若い成人の間で主要な細胞遺伝学的反応率に差はありません。

    ニロチニブを受けている加速期 CML 患者では、イマチニブを含む以前の治療法が失敗した後にニロチニブを投与した場合、血液学的な反応率は65歳以上の患者では29%であったのに対し、65歳未満の患者では44%でした。

    若年者と比較して安全性に大きな差はありません。

    肝障害

    肝障害のある患者におけるニロチニブ曝露の増加。可能であれば、代替療法を検討してください。ニロチニブ療法が必要な場合は、初回投与量を減らし、QT 間隔を注意深く監視してください。

    腎障害

    腎障害のある患者については研究されていません。ただし、腎障害によってニロチニブのクリアランスが低下するとは予想されません。

    薬理ゲノミクス

    ニロチニブは血清ビリルビン濃度を上昇させる可能性があります。 (TA)6/(TA)6 および (TA)6/(TA) と比較して、ウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ (UGT) 1A1 (TA)7/(TA)7 遺伝子型を持つ患者における高ビリルビン血症のリスクが統計的に有意に増加) 7 つの遺伝子型。ビリルビンの最大の増加は、(TA)7/(TA)7 遺伝子型 (UGT1A1*28) の患者で観察されました。

    一般的な副作用

    ニロチニブを投与されている成人および小児患者の 20% 以上で報告されている非血液系の有害作用には、吐き気、発疹、頭痛、疲労、そう痒症、嘔吐、下痢、咳、便秘、関節痛、鼻咽頭炎、発熱、寝汗など。

    血液への悪影響には、血小板減少症、好中球減少症、貧血などがあります。

    分子反応が持続した後にニロチニブを中止した患者では、筋骨格系の症状がみられました。ニロチニブ治療中と比較して、無治療期の最初の年はより頻繁に報告しましたが（新たに診断されたCMLで34％、以前に治療を受けたCMLで48％）、2年目では減少しました（新たに診断されたCMLで9％、以前に治療を受けたCMLで15％）

    ニロチニブ治療再開段階に入った患者のうち、新たに診断された CML 患者または以前に治療を受けた CML 患者では筋骨格系症状が減少しました (それぞれ 12.5 または 25%)。

    他の薬がどのような影響を与えるか Nilotinib (Systemic)

    主に CYP3A4 によって代謝されます。

    CYP2C8、CYP2D6、UGT1A1 を阻害します。 CYP2B6、およびCYP2C8を誘導します。これらのアイソザイムによって代謝される薬物との潜在的な薬物動態学的相互作用。

    排出トランスポーター P-gp (ABCB1) の基質および阻害剤。

    肝ミクロソーム酵素に影響を与える薬物および食品

    強力な CYP3A4 阻害剤: 潜在的な薬物動態相互作用 (血清ニロチニブ濃度の上昇)。併用は避けてください。強力なCYP3A4阻害剤の使用が必要な場合は、ニロチニブ療法を中断してください。中断が不可能な場合は、ニロチニブの用量を減らすことを検討し（成人のCMLの第一選択療法として1日1回200 mg、または治療歴のあるCMLの成人の場合は1日1回300 mg）、QT間隔の延長を注意深く監視します。推奨される用量調整は臨床経験ではなく、薬物動態研究に基づいています。 CYP3A4 阻害剤を中止した場合は、適切な休薬期間の後にニロチニブの用量を通常の指示用量まで増量します。

    強力な CYP3A4 誘導物質: 潜在的な薬物動態相互作用 (血漿ニロチニブ濃度の低下)。併用は避けてください。

    肝ミクロソーム酵素によって代謝される薬物

    CYP3A4、CYP2C8、CYP2D6 の基質: 潜在的な薬物動態学的相互作用 (血漿基質濃度の上昇)。

    基質CYP2B6 と CYP2C8 の潜在的な薬物動態相互作用 (血漿基質濃度の低下)。

    ウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ (UGT) によって代謝される薬物

    UGT1A1 の基質: 潜在的な薬物動態相互作用 (血漿基質濃度の増加)

    P 糖タンパク質輸送システム (P-gp) の基質または阻害剤

    P-gp の基質: 潜在的な薬物動態学的相互作用 (血漿基質濃度の増加) .

    P-gp 阻害剤: 潜在的な薬物動態学的相互作用 (血漿ニロチニブ濃度の上昇)。

    QT 間隔を延長する薬剤

    潜在的な薬理学的相互作用 (QT 間隔延長に対する相加効果)。ニロチニブと QT 間隔を延長することが知られている薬剤の併用は避けてください。そのような薬剤の使用が必要な場合は、ニロチニブ療法を中断してください。中断が不可能な場合は、QT 間隔の延長について患者を注意深く監視します。

    特定の薬物および食品

    薬物または食品

    相互作用

    コメント

    制酸薬

    高 pH での溶解度低下によりニロチニブの生物学的利用能が低下する可能性

    制酸薬の 2 時間前または 2 時間後にニロチニブを投与する

    抗真菌薬、アゾール（ケトコナゾール）

    血漿ニロチニブ濃度が増加する可能性

    ケトコナゾール: ニロチニブ AUC が約 3 倍増加

    併用は避けてください。強力な CYP3A4 阻害作用を持つ抗真菌薬の使用が必要な場合は、ニロチニブ治療を中断してください。

    成人で中断が不可能な場合は、ニロチニブの用量を減らすことを検討してください (CML の第一選択療法として 200 mg を 1 日 1 回、または 300 mg を 1 日 1 回) (イマチニブを含む以前の CML 治療の失敗後)、QT 間隔の延長を注意深く監視します。

    抗真菌薬を中止した場合は、適切な休薬期間後にニロチニブの投与量を通常の指示用量まで増量します。

    抗マイコバクテリア薬 (リファンピン)

    血漿ニロチニブ濃度低下の可能性

    リファンピン: ニロチニブ AUC 約 80% 低下

    併用は避ける

    グレープフルーツ

    血漿ニロチニブ濃度が増加した可能性

    2倍強度のグレープフルーツはニロチニブAUCを1.3倍増加させた

    グレープフルーツ製品を避ける

    ヒスタミン H2 受容体拮抗薬

    高 pH での溶解度低下によりニロチニブの生物学的利用能が低下する可能性がある

    ニロチニブを 2 時間前または 10 時間前に投与するヒスタミン H2 受容体拮抗薬の投与から数時間後

    イマチニブ

    ニロチニブおよびイマチニブ曝露の増加

    ニロチニブ AUC が 30 ～ 50% 増加

    イマチニブ AUC が 20% 増加

    ミダゾラム

    ミダゾラム AUC が 2.6 倍増加

    プロトンポンプ阻害剤

    高 pH での溶解度低下によるニロチニブの生物学的利用能の低下と曝露

    エソメプラゾール: ニロチニブ AUC の 34% 低下

    併用を避ける使用;ヒスタミン H2 受容体拮抗薬や制酸薬などの代替薬を選択します。

    St.セントジョーンズワート (Hypericum perforatum)

    ニロチニブ濃度低下の可能性

    併用は避ける

    ワルファリン

    健康な人では、ニロチニブの単回投与により、ワルファリンの薬物動態や薬力学を変更しない

    免責事項

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