Nirmatrelvir

Marchi: Paxlovid
Classe del farmaco: Agenti antineoplastici , Agenti antineoplastici

Utilizzo di Nirmatrelvir

Malattia da coronavirus 2019 (COVID-19)

Nirmatrelvir con ritonavir a basso dosaggio (nirmatrelvir potenziato con ritonavir) è disponibile con un'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) per il trattamento del COVID-19 da lieve a moderato negli adulti e nei pazienti pediatrici (età ≥ 12 anni e peso ≥ 40 kg) con una diagnosi attuale di COVID-19 da lieve a moderato e che sono ad alto rischio di progressione verso COVID-19 grave, compreso il ricovero in ospedale o la morte.

Consultare la lettera di autorizzazione EUA per nirmatrelvir ([Web]), la scheda informativa EUA per gli operatori sanitari ([Web]) e la scheda informativa EUA per pazienti, genitori e operatori sanitari ([Web]) per ulteriori informazioni .

Il nirmatrelvir potenziato con ritonavir non è autorizzato dall'EUA per l'inizio del trattamento in pazienti che necessitano di ospedalizzazione a causa di COVID-19 grave o critico, per la profilassi pre-esposizione o post-esposizione di COVID-19 o per l'uso >5 giorni consecutivi.

Il nirmatrelvir potenziato con ritonavir può essere prescritto a un singolo paziente da medici, infermieri registrati con pratica avanzata e assistenti medici autorizzati o autorizzati dalla legge statale a prescrivere farmaci; la terapia di combinazione può anche essere prescritta per un singolo paziente da un farmacista autorizzato dallo stato in determinate condizioni.

Sono disponibili diverse opzioni terapeutiche per il trattamento di adulti non ospedalizzati con COVID-19 da lieve a moderato che sono ad alto livello rischio di progressione della malattia. Quando si seleziona un trattamento appropriato, considerare fattori quali l'efficacia clinica e la disponibilità delle varie opzioni, la fattibilità della somministrazione di farmaci parenterali (ad esempio, remdesivir), il potenziale di interazioni farmacologiche significative (ad esempio, quelle associate all'uso di nirmatrelvir potenziato con ritonavir). ) e prevalenza regionale di varianti preoccupanti.

Il pannello delle linee guida per il trattamento del COVID-19 del National Institutes of Health (NIH) raccomanda l'uso di nirmatrelvir o remdesivir potenziato con ritonavir, in ordine di preferenza, per il trattamento dei soggetti non ospedalizzati pazienti adulti con COVID-19 che non necessitano di ricovero ospedaliero o di ossigeno supplementare ma che sono ad alto rischio di progressione verso una malattia grave. Se nirmatrelvir potenziato con ritonavir e remdesivir non sono disponibili, non fattibili o clinicamente inappropriati, il panel raccomanda molnupiravir.

L'Infectious Diseases Society of American (IDSA) suggerisce un ciclo di trattamento di 5 giorni con nirmatrelvir potenziato con ritonavir. , dosato in base alla funzionalità renale, con inizio entro 5 giorni dall'insorgenza dei sintomi rispetto al trattamento con nirmatrelvir potenziato con ritonavir in pazienti non ospedalizzati con COVID-19 da lieve a moderato che sono ad alto rischio di progressione verso una malattia grave. I pazienti con COVID-19 da lieve a moderato che sono ricoverati in ospedale per motivi diversi dal COVID-19 e che sono ad alto rischio di progressione verso una malattia grave possono anche ricevere nirmatrelvir potenziato con ritonavir.

Nirmatrelvir potenziato con ritonavir ha il potenziale di significative interazioni farmacologiche con altri farmaci e potrebbe non essere una scelta sicura per tutti i pazienti. Tuttavia, poiché la combinazione antivirale è l'unico antivirale orale altamente efficace disponibile per il trattamento del COVID-19, il pannello delle linee guida NIH afferma che le interazioni farmacologiche che possono essere gestite in modo sicuro non dovrebbero precludere l'uso di questo regime.

Consultare le linee guida più recenti disponibili da NIH ([Web]) e IDSA ([Web]) per ulteriori informazioni.

L'uso di nirmatrelvir potenziato con ritonavir nelle prime fasi del processo patologico, quando le cariche virali sono elevate, conferisce il massimo beneficio; pertanto, è fondamentale effettuare una diagnosi rapida e trattare i pazienti non ospedalizzati con COVID-19 nelle prime fasi del decorso della malattia.

Si prevede che il nirmatrelvir potenziato con ritonavir sia attivo contro tutte le sottovarianti di Omicron, sebbene i dati di efficacia clinica siano carente.

Recenti case report suggeriscono che alcuni pazienti che hanno completato un ciclo di 5 giorni di nirmatrelvir potenziato con ritonavir e si sono ripresi possono manifestare un rebound virale (vale a dire, una recidiva dei sintomi o un nuovo test virale positivo dopo essendo risultato negativo). Al momento non ci sono prove che sia necessario un trattamento aggiuntivo per il COVID-19 per la ricaduta del COVID-19. Sulla base dei dati attualmente disponibili, il CDC afferma che il monitoraggio dei pazienti continua ad essere la gestione più appropriata per tali pazienti.

Mettere in relazione i farmaci

Come usare Nirmatrelvir

Generale

Screening pretrattamento

  • Considerare il potenziale di interazioni farmacologiche prima e durante il trattamento.
  • Monitora la funzionalità renale ed epatica basale.

    • Precauzioni per la dispensazione e la somministrazione

  • Nirmatrelvir potenziato con ritonavir è disponibile in 2 configurazioni di confezione: una confezione contenente 300 mg di nirmatrelvir e 100 mg di ritonavir e una confezione contenente 150 mg di nirmatrelvir e 100 mg di ritonavir. Gli operatori sanitari devono essere consapevoli delle differenze nell'aspetto delle compresse di ritonavir, inclusi forma, colore e impronta, a seconda della confezione fornita al paziente. Nei pazienti con compromissione renale moderata, dispensare solo la confezione contenente 150 mg di nirmatrelvir e 100 mg di ritonavir. Se questa confezione con dosaggio inferiore non è disponibile per la dispensazione a pazienti con compromissione renale moderata, i farmacisti devono fare riferimento alle istruzioni contenute nel documento intitolato “Informazioni importanti sulla dispensazione di Paxlovid EUA per pazienti con compromissione renale moderata”.
  • Le prescrizioni devono specificare la dose numerica di ciascun ingrediente attivo nella combinazione di farmaci antivirali (ad esempio, 300 mg di nirmatrelvir con 100 mg di ritonavir). Si sono verificati errori terapeutici legati alla dose errata di nirmatrelvir potenziato con ritonavir durante la prescrizione, la dispensazione e la somministrazione del farmaco. Molti di questi errori si sono verificati durante l'autosomministrazione da parte del paziente e generalmente hanno coinvolto pazienti che assumevano la combinazione sbagliata di compresse di nirmatrelvir e compresse di ritonavir dal blister. Il blister indica quali compresse devono essere assunte al mattino e alla sera ogni giorno.
  • Compilazione dei moduli FDA MedWatch per segnalare tutti gli errori terapeutici e tutti gli eventi avversi gravi potenzialmente correlato al nirmatrelvir potenziato con ritonavir è obbligatorio. La scheda informativa della FDA per gli operatori sanitari deve essere consultata per i requisiti e le istruzioni riguardanti la segnalazione di reazioni avverse ed errori terapeutici.

    • Altre considerazioni generali

  • I pazienti devono continuare l'isolamento in conformità con le raccomandazioni di sanità pubblica per massimizzare l'eliminazione virale e ridurre al minimo la trasmissione della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) .
  • I pazienti in trattamento con regimi terapeutici per il virus dell'HIV o dell'epatite C contenenti ritonavir o cobicistat devono continuare il trattamento come indicato. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando nirmatrelvir potenziato con ritonavir viene somministrato in concomitanza con altri prodotti contenenti ritonavir o cobicistat.

    • Somministrazione

    Somministrazione orale

    Somministrare per via orale indipendentemente dal cibo.

    Deglutire le compresse intere; non masticare, rompere o frantumare.

    Deve somministrare nirmatrelvir in combinazione con ritonavir a basso dosaggio alla stessa ora due volte al giorno. Ritonavir è un potenziatore farmacocinetico che migliora il profilo farmacocinetico del nirmatrelvir.

    Paxlovid è disponibile in blister da 5 giorni; ciascun blister giornaliero contiene una dose mattutina (una o due compresse di nirmatrelvir da 150 mg e una compressa di ritonavir da 100 mg) e una dose serale (una o due compresse di nirmatrelvir da 150 mg e una compressa di ritonavir da 100 mg). (Vedere Precauzioni per la dispensazione e la somministrazione in Dosaggio e somministrazione.)

    Se si dimentica una dose di nirmatrelvir potenziato con ritonavir entro ≤8 ore, assumere la dose prescritta il prima possibile. Se si dimentica una dose entro >8 ore, somministrare la dose prescritta al successivo orario programmato; non somministrare una dose aggiuntiva per sostituire la dose dimenticata.

    Dosaggio

    Pazienti pediatrici

    Trattamento di COVID-19 da lieve a moderato in pazienti non ospedalizzati Orale

    ≥12 anni di età con peso ≥ 40 kg: la FDA EUA consente l'uso di 300 mg di nirmatrelvir (due compresse da 150 mg) per via orale due volte al giorno in combinazione con 100 mg di ritonavir (una compressa da 100 mg) per via orale due volte al giorno per 5 giorni (nirmatrelvir potenziato con ritonavir ) per il trattamento della COVID-19 da lieve a moderata. Completare il ciclo completo di trattamento di 5 giorni.

    Somministrare nirmatrelvir potenziato con ritonavir il prima possibile dopo la diagnosi di COVID-19 ed entro 5 giorni dall'insorgenza dei sintomi.

    Se il ricovero avviene a causa di progressione verso COVID-19 grave o critico dopo l'inizio della terapia con nirmatrelvir potenziato con ritonavir, il ciclo di trattamento può essere continuato a discrezione del medico.

    Adulti

    Trattamento di COVID-19 da lieve a moderato in pazienti non ospedalizzati L'EUA orale consente l'uso di 300 mg di nirmatrelvir (due compresse da 150 mg) per via orale due volte al giorno in combinazione con 100 mg di ritonavir (una compressa da 100 mg) per via orale due volte al giorno per 5 giorni (nirmatrelvir potenziato con ritonavir) per il trattamento di COVID-19 da lieve a moderato. Completare il ciclo completo di trattamento di 5 giorni.

    Somministrare nirmatrelvir potenziato con ritonavir il prima possibile dopo la diagnosi di COVID-19 ed entro 5 giorni dall'insorgenza dei sintomi.

    Se il ricovero avviene a causa di progressione verso COVID-19 grave o critico dopo l'inizio della terapia con nirmatrelvir potenziato con ritonavir, il ciclo di trattamento può essere continuato a discrezione del medico.

    Popolazioni speciali

    Compromissione epatica

    Compromissione epatica lieve o moderata (classe Child-Pugh A o B): non è necessario alcun aggiustamento della dose di nirmatrelvir potenziato con ritonavir.

    Compromissione epatica grave (classe Child-Pugh C): profilo farmacocinetico e sicurezza di nirmatrelvir potenziato con ritonavir non stabilito; nirmatrelvir potenziato con ritonavir non è raccomandato in questi pazienti.

    Danno renale

    Insufficienza renale moderata (eGFR da 30 a <60 ml/minuto): ridurre la dose di nirmatrelvir a 150 mg due volte al giorno in combinazione con ritonavir 100 mg due volte al giorno per 5 giorni. I medici prescrittori devono specificare la dose numerica di nirmatrelvir e ritonavir (ad esempio, 150 mg di nirmatrelvir con 100 mg di ritonavir per pazienti con compromissione renale moderata) sulle prescrizioni e devono consigliare i pazienti sulle istruzioni di dosaggio renale. Quando si dispensa nirmatrelvir potenziato con ritonavir a pazienti con compromissione renale moderata, dispensare solo la confezione contenente 150 mg di nirmatrelvir e 100 mg di ritonavir. Se questa confezione con dosaggio inferiore non è disponibile per la dispensazione a pazienti con insufficienza renale moderata, il farmacista deve fare riferimento al documento intitolato “Informazioni importanti sulla dispensazione di Paxlovid EUA per pazienti con insufficienza renale moderata”.

    Insufficienza renale lieve (eGFR da 60 a <90 ml/minuto): non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

    Insufficienza renale grave (eGFR <30 ml/minuto): dosaggio appropriato non stabilito; l'uso non è raccomandato in questi pazienti.

    Pazienti geriatrici

    Non esistono raccomandazioni specifiche sul dosaggio.

    Avvertenze

    Controindicazioni
  • Anamnesi di reazioni di ipersensibilità clinicamente significative a nirmatrelvir, ritonavir o qualsiasi altro ingrediente nella preparazione.
  • Uso concomitante di farmaci che dipendono fortemente dall'isoenzima 3A del citocromo P-450 (CYP) per la loro eliminazione e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche sono associate a eventi gravi e/o potenzialmente letali; questi farmaci includono, ma non sono limitati a, alfuzosina, ranolazina, amiodarone, dronedarone, flecainide, propafenone, chinidina, colchicina, lurasidone, pimozide, silodosina, eplerenone, ivabradina, diidroergotamina, ergotamina, metilergonovina, lovastatina, simvastatina, voclosporina, lomitapide, eletriptan, ubrogepant, finerenone, naloxegol, sildenafil [Revatio] per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare, triazolam, midazolam orale, flibanserin e tolvaptan.
  • Uso concomitante di potenti induttori del CYP3A che può ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di nirmatrelvir o ritonavir e provocare una potenziale perdita della risposta virologica e una possibile resistenza; questi farmaci includono, ma non sono limitati a, apalutamide, carbamazepina, fenobarbital, primidone, fenitoina, lumacaftor/ivacaftor, rifampicina ed erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]). Non iniziare il nirmatrelvir potenziato con ritonavir immediatamente dopo l'interruzione di uno qualsiasi di questi farmaci a causa dell'offset ritardato dell'induttore del CYP3A recentemente interrotto.
    • Avvertenze/Precauzioni

    Reazioni avverse gravi dovute a interazioni farmacologiche

    Deve essere usato insieme a ritonavir. La mancata somministrazione di nirmatrelvir con la dose raccomandata di ritonavir risulterà in concentrazioni subterapeutiche di nirmatrelvir e in una risposta virologica inadeguata. Considerare le precauzioni, le precauzioni, le controindicazioni e le interazioni farmacologiche associate a nirmatrelvir e ritonavir.

    L'uso concomitante di nirmatrelvir potenziato con ritonavir con alcuni farmaci è controindicato o richiede particolare cautela. L'uso concomitante con alcuni farmaci può provocare effetti avversi clinicamente importanti, inclusi eventi gravi, pericolosi per la vita o fatali, a causa di esposizioni più elevate al farmaco concomitante o a esposizioni più elevate di nirmatrelvir e/o ritonavir. L'uso concomitante con altri farmaci può dar luogo a interazioni farmacologiche che portano alla perdita dell'effetto terapeutico del nirmatrelvir potenziato con ritonavir e al possibile sviluppo di resistenza virale. Poiché nirmatrelvir e ritonavir sono inibitori del CYP3A, l'uso concomitante con farmaci metabolizzati dal CYP3A può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci substrati del CYP3A.

    Reazioni di ipersensibilità

    Reazioni di ipersensibilità segnalate, inclusa anafilassi. Necrolisi epidermica tossica (TEN) e sindrome di Stevens-Johnson segnalati in pazienti trattati con ritonavir.

    Interrompere immediatamente il trattamento se si sviluppano segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità clinicamente significativa o di anafilassi e iniziare un trattamento appropriato e/o una terapia di supporto.

    Epatotossicità

    Epatotossicità (ovvero aumento delle concentrazioni sieriche di aminotransferasi, epatite clinica, ittero) segnalata in pazienti trattati con ritonavir.

    Usare ritonavir con cautela in pazienti con malattia epatica preesistente, anomalie degli enzimi epatici o epatite.

    Sviluppo di resistenza all'HIV-1

    Poiché nirmatrelvir viene somministrato in concomitanza con ritonavir, può verificarsi resistenza crociata agli inibitori della proteasi dell'HIV (PI dell'HIV) in soggetti con infezione da HIV-1 non controllata o non diagnosticata.

    Requisiti EUA per il monitoraggio dei pazienti e segnalazione obbligatoria FDA MedWatch

    La sicurezza e l'efficacia del nirmatrelvir potenziato con ritonavir non sono state stabilite. L’EUA della FDA che consente l’uso del nirmatrelvir potenziato con ritonavir per il trattamento del COVID-19 da lieve a moderato in alcuni pazienti adulti e pediatrici richiede l’uso dei dosaggi raccomandati nell’EUA.

    Ad oggi sono disponibili solo dati limitati riguardanti gli effetti avversi associati al nirmatrelvir potenziato con ritonavir. Potrebbero verificarsi eventi avversi gravi e inaspettati che non sono stati precedentemente segnalati con l'uso dei farmaci insieme.

    Completazione dei moduli FDA MedWatch per segnalare tutti gli errori terapeutici e tutti gli eventi avversi gravi potenzialmente correlati al ritonavir- il nirmatrelvir potenziato è obbligatorio. Consultare la scheda informativa della FDA per gli operatori sanitari per i requisiti e le istruzioni riguardanti la segnalazione di reazioni avverse ed errori terapeutici.

    Popolazioni specifiche

    Gravidanza

    Nirmatrelvir: i dati non sono sufficienti per valutare il rischio associato al farmaco di difetti maggiori alla nascita, aborto spontaneo o esiti avversi materni o fetali. Riduzione del peso corporeo fetale osservato in studi su animali

    Ritonavir: gli studi osservazionali pubblicati non hanno identificato un aumento del rischio di difetti maggiori alla nascita quando ritonavir è stato utilizzato in donne in gravidanza. Gli studi pubblicati con ritonavir non sono sufficienti per identificare un rischio di aborto spontaneo associato al farmaco.

    Il rischio di fondo stimato di difetti maggiori alla nascita e di aborto spontaneo nella popolazione indicata è sconosciuto. Il COVID-19 in gravidanza è associato a esiti avversi materni e fetali, tra cui preeclampsia, eclampsia, parto pretermine, rottura prematura delle membrane, malattia tromboembolica venosa e morte fetale.

    Allattamento

    Nirmatrelvir: non è noto se il nirmatrelvir sia distribuito nel latte umano o animale o ha effetti sul lattante allattato al seno o sulla produzione di latte.

    Ritonavir: dati pubblicati limitati indicano che ritonavir è presente nel latte umano. Non è noto se ritonavir abbia effetti sul lattante allattato al seno o sulla produzione di latte.

    Considerare i benefici per lo sviluppo e la salute derivanti dall'allattamento al seno insieme alla necessità clinica della madre di nirmatrelvir potenziato con ritonavir e qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino. bambino allattato al seno dal farmaco o dalla condizione materna sottostante.

    Le donne con COVID-19 che allattano al seno dovrebbero seguire le linee guida cliniche per evitare di esporre il bambino al virus.

    Donne e bambini Uomini con potenziale riproduttivo

    L'uso di ritonavir può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali combinati; consigliare ai pazienti di utilizzare un metodo contraccettivo alternativo efficace o un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo fino al completamento di un ciclo mestruale aggiuntivo.

    Uso pediatrico

    L'FDA EUA consente l'uso di nirmatrelvir potenziato con ritonavir per il trattamento di COVID-19 in alcuni pazienti pediatrici di età ≥ 12 anni e di peso ≥ 40 kg. L'uso di nirmatrelvir potenziato con ritonavir non è autorizzato per i pazienti pediatrici di età <12 anni o di peso <40 kg.

    La sicurezza e l'efficacia del nirmatrelvir potenziato con ritonavir non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.

    La farmacocinetica del nirmatrelvir potenziato con ritonavir non è stata valutata in pazienti pediatrici di età <18 anni. Si prevede che il dosaggio raccomandato dall'EUA di nirmatrelvir potenziato con ritonavir dia luogo a concentrazioni plasmatiche dei farmaci in pazienti di età ≥ 12 anni con peso ≥ 40 kg paragonabili a quelle osservate negli adulti.

    Uso geriatrico

    Nel Nello studio clinico EPIC-HR, il 13% dei soggetti che hanno ricevuto nirmatrelvir potenziato con ritonavir aveva un'età ≥ 65 anni e il 3% aveva un'età ≥ 75 anni.

    Compromissione epatica

    Compromissione epatica moderata: esposizione sistemica a nirmatrelvir non sostanzialmente alterato in seguito alla somministrazione di nirmatrelvir potenziato con ritonavir.

    Insufficienza epatica grave: nirmatrelvir potenziato con ritonavir non studiata.

    Insufficienza renale

    Insufficienza renale lieve (eGFR da 60 a <90 mL/minuto) : Le concentrazioni plasmatiche di picco o l'esposizione sistemica di nirmatrelvir aumentano rispettivamente del 30 o 24%, in seguito alla somministrazione di nirmatrelvir potenziato con ritonavir.

    Danno renale moderato (eGFR da 30 a <60 ml/minuto): Concentrazioni plasmatiche di picco o l'esposizione sistemica di nirmatrelvir aumenta rispettivamente del 38 o dell'87%, in seguito alla somministrazione di nirmatrelvir potenziato con ritonavir.

    Danno renale grave (eGFR <30 mL/minuto): aumento delle concentrazioni plasmatiche di picco o esposizione sistemica di nirmatrelvir del 48 o del 204%, rispettivamente, in seguito alla somministrazione di nirmatrelvir potenziato con ritonavir.

    Effetti avversi comuni

    Disgeusia, diarrea, ipertensione, mialgia.

    Quali altri farmaci influenzeranno Nirmatrelvir

    Nirmatrelvir deve essere utilizzato con un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir a basso dosaggio); considerare le interazioni farmacologiche associate sia a nirmatrelvir che a ritonavir.

    Nirmatrelvir: in vitro, nirmatrelvir è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e del CYP3A4, ma non un substrato di BCRP, MATE1, MATE2K, NTCP , OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, PEPT1 o OATP 1B1, 1B3, 2B1 e 4C1. Non inibisce in modo reversibile CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Nirmatrelvir ha il potenziale di inibire in modo reversibile e tempo-dipendente il CYP3A4 e la P-gp. Non induce gli isoenzimi CYP a concentrazioni clinicamente rilevanti.

    Ritonavir: In vitro, ritonavir è principalmente un substrato del CYP3A e sembra essere un substrato del CYP2D6. Ritonavir è un inibitore del CYP3A e, in misura minore, del CYP2D6. Sembra indurre CYP3A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2B6 così come altri enzimi, inclusa la glucuronosil transferasi.

    Le seguenti interazioni farmacologiche si basano su studi che utilizzano nirmatrelvir potenziato con ritonavir. Le linee guida del National Institutes of Health (NIH) affermano che, poiché il nirmatrelvir potenziato con ritonavir è l'unica opzione orale altamente efficace per il trattamento di COVID-19, le interazioni farmacologiche che possono essere gestite in sicurezza non dovrebbero precludere l'uso di questo regime; consultare la versione più recente delle linee guida NIH COVID-19 ([Web]) per raccomandazioni specifiche riguardanti la sicurezza della cosomministrazione di farmaci specifici con nirmatrelvir potenziato con ritonavir.

    Farmaci che influenzano o metabolizzano gli enzimi microsomiali epatici

    Induttori del CYP3A: potenziale interazione farmacocinetica con farmaci che inducono il CYP3A (diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di nirmatrelvir e ritonavir che possono portare a una ridotta risposta virologica).

    Substrati del CYP3A

    Substrati del CYP3A: potenziale interazione farmacocinetica con farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A (aumento delle concentrazioni plasmatiche del farmaco metabolizzato dal CYP3A). L'uso concomitante di nirmatrelvir e ritonavir con farmaci altamente dipendenti dal CYP3A per il metabolismo e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche sono associate a eventi gravi e/o potenzialmente letali è controindicato. L'uso concomitante di nirmatrelvir e ritonavir con altri substrati del CYP3A può richiedere un aggiustamento del dosaggio o un monitoraggio aggiuntivo.

    Farmaci specifici

    Farmaco

    Interazione

    Commenti

    Alfuzosina

    Possibile aumento delle concentrazioni di alfuzosina e aumento del rischio di reazioni gravi e/o pericolose per la vita (ad es. ipotensione)

    Uso concomitante controindicato

    Aliskiren

    Possibile aumento delle concentrazioni di aliskiren

    Evitare l'uso concomitante

    Agenti antiaritmici (amiodarone, disopiramide, dronedarone, flecainide, lidocaina sistemica, propafenone, chinidina)

    Possibile aumento delle concentrazioni di l'agente antiaritmico

    Amiodarone, dronedarone, flecainide, propafenone, chinidina: uso concomitante controindicato

    Lidocaina (sistemica), disopiramide: si consiglia cautela; monitoraggio della concentrazione terapeutica raccomandata per l'agente antiaritmico, se disponibile

    Anticoagulanti orali (apixaban, rivaroxaban, warfarin, dabigatran)

    Dabigatran: possibile aumento delle concentrazioni di dabigatran e aumento del rischio di sanguinamento

    Rivaroxaban: possibile aumento delle concentrazioni di rivaroxaban e aumento del rischio di sanguinamento

    Warfarin: possibile alterazione delle concentrazioni di warfarin

    Apixaban: possibile aumento delle concentrazioni di apixaban e aumento del rischio di sanguinamento

    Dabigatran: a seconda dell'indicazione e della funzionalità renale, ridurre il dosaggio di dabigatran o evitare l'uso concomitante

    Rivaroxaban: evitare l'uso concomitante

    Warfarin: monitorare attentamente l'INR se è necessario l'uso concomitante

    Apixaban: le raccomandazioni sul dosaggio dipendono dal dosaggio di apixaban; fare riferimento all'etichettatura del prodotto per apixaban

    Anticonvulsivanti (carbamazepina, fenobarbital, primidone, fenitoina)

    Diminuzione delle concentrazioni di nirmatrelvir/ritonavir e potenziale perdita di risposta virologica e possibile resistenza

    Uso concomitante controindicato

    Antifungini, azoli (isavuconazonio, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo)

    Isavuconazonio (profarmaco di isavuconazolo): possibile aumento delle concentrazioni di isavuconazolo e aumento delle concentrazioni di nirmatrelvir e ritonavir

    Itraconazolo: possibile aumento delle concentrazioni di itraconazolo e aumento delle concentrazioni di nirmatrelvir e ritonavir

    Ketoconazolo: possibile aumento delle concentrazioni di ketoconazolo e aumento delle concentrazioni di nirmatrelvir e ritonavir

    Voriconazolo: possibile diminuzione delle concentrazioni di voriconazolo e aumento delle concentrazioni di nirmatrelvir e ritonavir

    Voriconazolo: evitare l'uso concomitante

    Ketoconazolo, isavuconazonio, itraconazolo: fare riferimento alle rispettive etichette del prodotto per ulteriori informazioni

    Antimicobatterici (bedaquilina , rifabutina, rifapentina, rifampicina)

    Bedaquilina: possibile aumento delle concentrazioni di bedaquilina

    Rifabutina: possibile aumento delle concentrazioni di rifabutina

    Rifapentina: possibile diminuzione delle concentrazioni di nirmatrelvir/ritonavir

    Rifampicina: sostanziale diminuzione delle concentrazioni di nirmatrelvir/ritonavir e possibile perdita della risposta virologica e sviluppo di resistenza

    Rifampicina: uso concomitante controindicato; considerare un antimicobatterico alternativo (ad es. rifabutina); non iniziare nirmatrelvir potenziato con ritonavir immediatamente dopo l'interruzione della rifampicina a causa del ritardato offset della rifampicina

    Rifapentina: evitare l'uso concomitante

    Bedaquilina, rifabutina: fare riferimento all'etichetta del rispettivo prodotto per ulteriori informazioni

    Agenti antineoplastici (apalutamide, abemaciclib, Ceritinib, dasatinib, encorafenib, ibrutinib, ivosidenib, neratinib, nilotinib, venetoclax, vinblastina, vincristina)

    Apalutamide: possibile diminuzione dell'esposizione sistemica a nirmatrelvir e ritonavir , perdita di risposta virologica e sviluppo di resistenza al nirmatrelvir

    Ibrutinib, neratinib, venetoclax: possibile aumento delle concentrazioni antineoplastiche

    Encorafenib, ivosidenib: possibile aumento delle concentrazioni antineoplastiche e potenziale rischio di gravi e/o effetti avversi potenzialmente letali (ad esempio prolungamento dell'intervallo QT)

    Vincristina, vinblastina: possibile aumento delle concentrazioni antineoplastiche e potenziale di effetti avversi ematologici o gastrointestinali clinicamente importanti

    Abemaciclib, ceritinib, dasatinib, nilotinib: possibile aumento delle concentrazioni antineoplastiche

    Apalutamide: concomitante usare controindicato; non iniziare nirmatrelvir potenziato con ritonavir immediatamente dopo l'interruzione di apalutamide a causa del ritardato offset di apalutamide

    Encorafenib, ibrutinib, ivosidenib, neratinib, venetoclax: evitare l'uso concomitante

    Antipsicotici (clozapina, lurasidone , pimozide, quetiapina, aripiprazolo, brexpiprazolo, cariprazina, iloperidone, lumateperone, pimavanserina)

    Possibile aumento delle concentrazioni dell'agente antipsicotico e potenziale di effetti avversi

    Lurasidone, pimozide: uso concomitante controindicato a causa di reazioni gravi e/o pericolose per la vita come aritmie

    Quetiapina: se l'uso concomitante è necessario, ridurre il dosaggio di quetiapina e monitorare gli effetti avversi della quetiapina

    Clozapina: se l'uso concomitante è necessario, considerare la riduzione del dosaggio di clozapina e monitorare le reazioni avverse

    Aripiprazolo, brexpiprazolo, cariprazina, iloperidone, lumateperone, pimavanserina: si raccomanda un aggiustamento del dosaggio dell'agente antipsicotico

    Agenti antiretrovirali, inibitori della proteasi dell'HIV (PI) (atazanavir, darunavir, tipranavir)

    Possibile aumento dell'esposizione sistemica agli PI dell'HIV

    In pazienti attualmente in trattamento con ritonavir o cobicistat -regime anti-HIV potenziato, continuare il trattamento come indicato e monitorare l'aumento degli eventi avversi da ritonavir, nirmatrelvir o PI per l'HIV

    Agenti antiretrovirali, altri (efavirenz, maraviroc, nevirapina, zidovudina, bictegravir/emtricitabina/tenofovir)

    Possibile aumento delle concentrazioni di efavirenz, maraviroc, nevirapina, bictegravir e tenofovir

    Possibile diminuzione delle concentrazioni di zidovudina

    Nessun cambiamento nelle concentrazioni di emtricitabina

    Fare riferimento alle rispettive etichette dei prodotti per ulteriori informazioni

    Avanafil

    Possibile aumento delle concentrazioni di avanafil

    Non utilizzare nirmatrelvir/ritonavir con avanafil perché non è stato stabilito un regime di dosaggio di avanafil sicuro ed efficace

    Benzodiazepine (midazolam, triazolam, clorazepato, clonazepam, Diazepam, estazolam, flurazepam)

    Possibile aumento delle concentrazioni di benzodiazepina

    Midazolam o triazolam orale: uso concomitante controindicato

    Midazolam parenterale: usare in concomitanza con cautela e in un ambiente monitorato in cui si verificano depressione respiratoria e/o sedazione prolungata può essere gestito; considerare un dosaggio ridotto di midazolam, soprattutto se vengono somministrate dosi multiple di midazolam

    Clorazepato, clonazepam, diazepam, estazolam, flurazepam: può essere necessaria una riduzione del dosaggio per questi farmaci; monitorare gli effetti avversi

    Bosentan

    Possibile aumento delle concentrazioni di bosentan

    Interrompere bosentan per ≥ 36 ore prima di iniziare nirmatrelvir potenziato con ritonavir

    Bupropione

    Possibile diminuzione delle concentrazioni di bupropione e del suo metabolita attivo (idrossibupropione)

    Monitorare un'adeguata risposta clinica al bupropione

    Buspirone

    Possibile aumento delle concentrazioni di buspirone

    Può essere necessaria una riduzione del dosaggio per buspirone; monitorare gli effetti avversi

    Agenti bloccanti i canali del calcio (amlodipina, diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, verapamil)

    Possibile aumento delle concentrazioni dell'agente bloccante dei canali del calcio

    Utilizzare in concomitanza con cautela; si raccomanda il monitoraggio clinico

    Se l'uso concomitante non può essere evitato, può essere necessaria una riduzione del dosaggio dell'agente bloccante i canali del calcio

    Cilostazolo

    Possibile aumento delle concentrazioni di cilostazolo

    Aggiustamento del dosaggio del cilostazolo raccomandato

    Clopidogrel

    Potenziale diminuzione delle concentrazioni del metabolita attivo di clopidogrel

    Evitare uso concomitante

    Colchicina

    Possibile aumento delle concentrazioni di colchicina e potenziale di reazioni gravi e/o pericolose per la vita in pazienti con insufficienza renale e/o epatica

    Uso concomitante controindicato

    Corticosteroidi metabolizzati principalmente dal CYP3A (betametasone, Budesonide, ciclesonide, desametasone, fluticasone, metilprednisolone, mometasone, triamcinolone)

    Possibile aumento delle concentrazioni di corticosteroidi (attraverso tutte le vie di somministrazione) e aumento rischio di insufficienza surrenalica o sindrome di Cushing

    Considerare corticosteroidi alternativi (ad es. beclometasone, prednisone, prednisolone)

    Potenziatori dei regolatori della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (lumacaftor/ivacaftor, ivacaftor, elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor)

    Lumacaftor/ivacaftor: possibile diminuzione delle concentrazioni di nirmatrelvir/ritonavir e potenziale perdita di risposta virologica e resistenza

    Ivacaftor, elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor: possibile aumento delle concentrazioni dell'agente della fibrosi cistica

    Lumacaftor/ivacaftor: uso concomitante controindicato

    Ivacaftor, elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor: ridurre il dosaggio dell'agente della fibrosi cistica

    Darifenacina

    Possibile aumento delle concentrazioni di darifenacina

    Non superare la dose giornaliera di darifenacina di 7,5 mg

    Dasabuvir

    Possibile aumento delle concentrazioni di farmaci antivirali anti-HCV se usato con la combinazione fissa ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir

    Digossina

    Possibile aumento delle concentrazioni di digossina

    Uso in concomitanza con attenzione; monitorare le concentrazioni di digossina e aggiustare il dosaggio come indicato clinicamente

    Eletriptan

    Possibile aumento delle concentrazioni di eletriptan e aumento del rischio di effetti avversi gravi e/o pericolosi per la vita

    Cosomministrazione di eletriptan entro almeno 72 ore da nirmatrelvir/ritonavir è controindicato

    Elbasvir

    Possibile aumento delle concentrazioni di elbasvir e aumento sostanziale delle concentrazioni di grazoprevir se nirmatrelvir potenziato con ritonavir usato con la combinazione fissa elbasvir/grazoprevir; l'aumento delle concentrazioni di grazoprevir può aumentare il rischio di aumento delle concentrazioni di ALT

    Eplerenone

    Possibile aumento delle concentrazioni di eplerenone e aumento del rischio di effetti avversi gravi e/o potenzialmente letali

    L'uso concomitante è controindicato a causa del rischio di iperkaliemia

    Alcaloidi dell'ergot (diidroergotamina, ergotamina, metilergonovina )

    Potenziali effetti avversi gravi o potenzialmente letali (ad es. vasospasmo, ischemia delle estremità o di altri tessuti)

    Uso concomitante controindicato

    Estrogeni

    Contraccettivi ormonali orali contenenti etinilestradiolo: possibile diminuzione delle concentrazioni di etinilestradiolo

    Utilizzare metodi contraccettivi non ormonali aggiuntivi durante i 5 giorni di trattamento e fino a 1 ciclo mestruale dopo l'interruzione di nirmatrelvir potenziato con ritonavir

    Fentanil

    Possibile aumento delle concentrazioni di fentanil

    Monitorare attentamente il paziente per individuare eventuali effetti terapeutici e avversi, inclusa la depressione respiratoria potenzialmente fatale; se necessario l'uso concomitante, considerare la riduzione del dosaggio dell'oppioide e monitorare attentamente i pazienti a intervalli frequenti

    Flibanserina

    Possibile aumento delle concentrazioni di flibanserina e aumento del rischio di effetti avversi gravi e/o potenzialmente letali

    L'uso concomitante è controindicato a causa del potenziale rischio di ipotensione, sincope e depressione del sistema nervoso centrale

    Finerenone

    Possibile aumento delle concentrazioni di finerenone e aumento del rischio di gravi e/o danni alla vita effetti avversi minacciosi

    Uso concomitante controindicato

    Glecaprevir e pibrentasvir

    Aumento delle concentrazioni di farmaci antivirali anti-HCV

    Evitare l'uso concomitante

    Grazoprevir

    Aumento delle concentrazioni di grazoprevir che può comportare un aumento delle concentrazioni di ALT

    Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine)

    Lovastatina, simvastatina: possibile aumento dell'azione antilipemica concentrazioni e aumento del rischio di effetti avversi associati alle statine, comprese miopatia e rabdomiolisi

    Atorvastatina, rosuvastatina: possibile aumento delle concentrazioni antilipemiche e aumento del rischio di effetti avversi associati alle statine

    Atorvastatina, rosuvastatina: Considerare la sospensione temporanea di atorvastatina e rosuvastatina durante la terapia con nirmatrelvir potenziato con ritonavir; non è necessario sospendere atorvastatina e rosuvastatina prima o dopo l'interruzione di nirmatrelvir potenziato con ritonavir

    Lovastatina, simvastatina: l'uso concomitante con nirmatrelvir potenziato con ritonavir è controindicato; interrompere lovastatina e simvastatina almeno 12 ore prima dell'inizio della terapia con nirmatrelvir potenziato con ritonavir, durante i 5 giorni di trattamento e per 5 giorni dopo il completamento della terapia con nirmatrelvir potenziato con ritonavir

    Idrocodone

    Possibile aumento delle concentrazioni di idrocodone

    Monitorare attentamente il paziente per eventuali effetti terapeutici e avversi, inclusa depressione respiratoria potenzialmente fatale; se è necessario l'uso concomitante, considerare la riduzione del dosaggio dell'oppioide e monitorare attentamente i pazienti a intervalli frequenti

    Agenti immunosoppressori (ciclosporina, sirolimus, everolimus, tacrolimus)

    Possibile aumento delle concentrazioni di agenti immunosoppressori

    Ciclosporina, tacrolimus: monitorare le concentrazioni plasmatiche dell'agente immunosoppressore; evitare l'uso concomitante se il monitoraggio delle concentrazioni degli agenti immunosoppressori non è fattibile

    Se co-somministrato, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio dell'immunosoppressore e il monitoraggio delle concentrazioni degli immunosoppressori e degli effetti avversi associati

    Sirolimus, everolimus: Evitare l'uso concomitante

    Ivabradina

    Possibile aumento delle concentrazioni di ivabradina e aumento del rischio di effetti avversi gravi e/o pericolosi per la vita

    Uso concomitante controindicato a causa del rischio di bradicardia o disturbi della conduzione

    Lomitapide

    Possibile aumento delle concentrazioni di lomitapide e aumento del rischio di epatotossicità ed effetti avversi gastrointestinali

    Uso concomitante controindicato

    Macrolidi (claritromicina, eritromicina)

    Possibile aumento delle concentrazioni di macrolidi

    Meperidina

    Possibile aumento delle concentrazioni di meperidina

    Monitorare attentamente il paziente per eventuali effetti terapeutici e avversi, inclusa la depressione respiratoria potenzialmente fatale; se necessario l'uso concomitante, considerare la riduzione del dosaggio dell'oppioide e monitorare attentamente i pazienti a intervalli frequenti

    Metadone

    Possibile diminuzione delle concentrazioni di metadone

    Monitorare attentamente l'astinenza da oppiacei dal alcuni pazienti potrebbero aver bisogno di un aggiustamento della dose di mantenimento del metadone

    Naloxegol

    Possibile aumento delle concentrazioni di naloxegol e aumento del rischio di effetti avversi gravi e/o potenzialmente letali

    Uso concomitante controindicato

    Ombitasvir

    Aumento delle concentrazioni di farmaci antivirali contro l'HCV se utilizzato con la combinazione fissa ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir

    Ossicodone

    Possibile aumento delle concentrazioni di ossicodone

    Monitorare attentamente il paziente per gli effetti terapeutici e avversi, inclusi potenziali depressione respiratoria fatale; se necessario l'uso concomitante, considerare la riduzione del dosaggio dell'oppioide e monitorare attentamente i pazienti a intervalli frequenti

    Paritaprevir

    Possibile aumento delle concentrazioni del farmaco antivirale HCV se usato con la combinazione fissa ombitasvir/paritaprevir/ritonavir o ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir

    Ranolazina

    Possibile aumento delle concentrazioni di ranolazina e aumento del rischio di effetti avversi gravi e/o potenzialmente letali

    Uso concomitante controindicato

    Rimegepant

    Possibile aumento delle concentrazioni di rimegepant

    Evitare l'uso concomitante

    Riociguat

    Possibile aumento delle concentrazioni di riociguat

    Si raccomanda un aggiustamento del dosaggio di riociguat

    Salmeterolo

    Possibile aumento delle concentrazioni di salmeterolo e aumento del rischio di prolungamento dell'intervallo QT, palpitazioni e tachicardia sinusale

    Evitare l'uso concomitante

    Saxagliptin

    Possibile aumento delle concentrazioni di saxagliptin

    Si raccomanda un aggiustamento del dosaggio di saxagliptin

    Sildenafil

    Possibile aumento delle concentrazioni di sildenafil e aumento del rischio di effetti avversi associati al sildenafil (ad es. ipotensione, disturbi visivi, erezione prolungata, sincope)

    Uso concomitante con sildenafil (Revatio) per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare ( PAH) controindicato

    Aggiustamento della dose raccomandato per il sildenafil utilizzato per la disfunzione erettile

    Silodosina

    Possibile aumento delle concentrazioni di silodosina e aumento del rischio di eventi avversi gravi e/o potenzialmente letali effetti

    Uso concomitante controindicato

    Sofosbuvir

    Possibile aumento delle concentrazioni di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

    Fare riferimento all'etichetta del prodotto per sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir per ulteriori informazioni

    St. Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

    Possibile diminuzione delle concentrazioni di nirmatrelvir e ritonavir e possibile perdita della risposta virologica e sviluppo di resistenza

    Uso concomitante controindicato; non iniziare il nirmatrelvir potenziato con ritonavir immediatamente dopo l'interruzione dell'erba di San Giovanni a causa dell'effetto ritardato dell'erba di San Giovanni

    Suvorexant

    Possibile aumento delle concentrazioni di suvorexant

    Evitare l'uso concomitante

    Tadalafil

    Possibile aumento delle concentrazioni di tadalafil

    Evitare l'uso concomitante di tadalafil per l'ipertensione polmonare

    Aggiustamento del dosaggio raccomandato per il tadalafil utilizzato per la disfunzione erettile

    Tamsulosina

    Possibile aumento delle concentrazioni di tamsulosina

    Evitare l'uso concomitante

    Tenofovir alafenamide

    Combinazione fissa di bictegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide fumarato (BIC/FTC/TAF): possibile aumento delle concentrazioni di TAF se utilizzato con nirmatrelvir potenziato con ritonavir

    Ticagrelor

    Possibile aumento delle concentrazioni di ticagrelor

    Evitare l'uso concomitante

    Tofacitinib

    Possibile aumento delle concentrazioni di tofacitinib

    L'aggiustamento del dosaggio di tofacitinib è raccomandato

    Tolvaptan

    Possibile aumento delle concentrazioni di tolvaptan e aumento del rischio di effetti avversi gravi e/o pericolosi per la vita

    Uso concomitante controindicato a causa del rischio di disidratazione, ipovolemia e iperkaliemia

    Trazodone

    Possibile aumento delle concentrazioni di trazodone e aumento del rischio di nausea, vertigini, ipotensione, sincope

    Considerare una riduzione del dosaggio di trazodone; fare riferimento all'etichettatura del prodotto trazodone

    Ubrogepant

    Possibile aumento delle concentrazioni di ubrogepant e aumento del rischio di effetti avversi gravi e/o pericolosi per la vita

    Uso concomitante controindicato

    Upadacitinib

    Un possibile aumento delle concentrazioni di upadacitinib

    Le raccomandazioni sul dosaggio di upadacitinib dipendono dall'indicazione; fare riferimento all'etichetta del prodotto per ulteriori informazioni

    Vardenafil

    Possibile aumento delle concentrazioni di vardenafil

    Si raccomanda un aggiustamento del dosaggio del vardenafil

    Velpatasvir

    Possibile aumento delle concentrazioni di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir se nirmatrelvir potenziato con ritonavir viene utilizzato con una combinazione fissa di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir

    Voclosporina

    Possibile aumento delle concentrazioni di voclosporina e aumento del rischio di effetti avversi gravi e/o potenzialmente letali

    Uso concomitante controindicato a causa del potenziale nefrotossicità acuta e/o cronica

    Vorapaxar

    Possibile aumento delle concentrazioni di vorapaxar

    Evitare l'uso concomitante

    Voxilaprevir

    Possibile aumento delle concentrazioni di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir se nirmatrelvir potenziato con ritonavir è usato con combinazione di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir

    Zolpidem

    Possibile aumento delle concentrazioni di zolpidem

    Può essere necessaria una riduzione del dosaggio di zolpidem; monitorare gli effetti avversi

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