Pacritinib (Systemic)

Marchi: Vonjo
Classe del farmaco: Agenti antineoplastici

Utilizzo di Pacritinib (Systemic)

Mielofibrosi a rischio intermedio o alto

Trattamento di adulti con mielofibrosi primaria o secondaria a rischio intermedio o alto (post-policitemia vera o post-trombocitemia essenziale) con una conta piastrinica <50.000/mm3 .

Approvato con approvazione accelerata basata sulla percentuale di pazienti che hanno raggiunto una riduzione del volume della milza ≥35% rispetto al basale; il proseguimento dell'approvazione può essere subordinato alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

Designato farmaco orfano dalla FDA per questo uso.

Il trattamento farmacologico della mielofibrosi si basa su modelli di rischio prognostico. La sola osservazione è consigliata per i pazienti asintomatici a basso rischio; per i pazienti con malattia ad alto rischio, il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (ASCT) è il trattamento preferito. Nei pazienti che non sono candidati al trapianto, gli inibitori JAK (cioè ruxolitinib, Pacritinib, Fedratinib) possono essere utilizzati per fornire una gestione basata sui sintomi e migliorare la qualità della vita.

I primi inibitori JAK approvati per la mielofibrosi (ad esempio ruxolitinib, feratinib) sono associati a rischi significativi di tossicità ematologica. Pacritinib è un'ulteriore opzione terapeutica per i pazienti con mielofibrosi sintomatica che presentano trombocitopenia grave. Le indicazioni specifiche e i profili di tossicità degli inibitori JAK2 attualmente disponibili differiscono; il trattamento dovrebbe essere individualizzato.

Mettere in relazione i farmaci

Come usare Pacritinib (Systemic)

Generale

Screening pretrattamento

  • Eseguire emocromo, inclusa la conta leucocitaria differenziale e conta piastrinica.
  • Eseguire test di coagulazione (tempo di protrombina [PT], tempo di tromboplastina parziale attivata [aPTT], tempo di trombina [TT], e rapporto internazionale normalizzato [INR]).
  • Eseguire un ECG di base.

    • Monitoraggio del paziente

  • Monitora l'emocromo, inclusa la conta leucocitaria differenziale e la conta piastrinica come clinicamente indicato durante la terapia farmacologica.
  • Monitora l'ECG come clinicamente indicato durante la terapia farmacologica.
  • Monitorare segni o sintomi di infezione durante la terapia farmacologica.

    • Altre considerazioni generali

  • Interrompere o ridurre gradualmente altri inibitori della chinasi in base alle informazioni di prescrizione specifiche per quel farmaco prima di iniziare pacritinib.
  • Interrompere pacritinib 7 giorni prima di un intervento chirurgico elettivo o di procedure invasive a causa del rischio di emorragia; riprendere il farmaco solo dopo aver assicurato l'emostasi.

    • Somministrazione

    Somministrazione orale

    Somministrazione per via orale; assumere con o senza cibo.

    Deglutire intero; non aprire, rompere o masticare le capsule.

    Se si dimentica una dose, la dose deve essere assunta all'orario successivo programmato. Non assumere una dose aggiuntiva.

    Dosaggio

    Disponibile come pacritinib citrato; dosaggio espresso in termini di pacritinib.

    Adulti

    Mielofibrosi a rischio intermedio o alto Orale

    200 mg due volte al giorno.

    Modifica del dosaggio per tossicità orale

    Se si verificano reazioni avverse durante la terapia con pacritinib, potrebbe essere necessaria l'interruzione temporanea della terapia, la riduzione del dosaggio e/o la sospensione del farmaco. Se è necessaria una riduzione del dosaggio, il dosaggio di pacritinib deve essere ridotto come descritto nella Tabella 1.

    Tabella 1: Riduzione della dose raccomandata per la tossicità di pacritinib.1

    Livello di riduzione della dose

    Riduzione della dose dopo Recupero dalla tossicità (dosaggio iniziale = 200 mg due volte al giorno)

    Primo

    100 mg due volte al giorno

    Secondo

    100 mg una volta al giorno

    Terzo

    Interrompere il farmaco

    La tabella seguente indica la modifica della dose raccomandata (ad esempio, interruzione temporanea della terapia, riduzione della dose, interruzione della terapia) per alcuni effetti avversi in base alla gravità .

    Tabella 2. Modifica del dosaggio per la tossicità di pacritinib.1

    Reazione avversa e gravità

    Modifica

    Diarrea

    Nuova insorgenza: avviare anti -farmaci per la diarrea; incoraggiare un'adeguata idratazione orale

    Grado 3 o 4: sospendere la terapia fino a quando la diarrea non migliora al grado 1 o inferiore; riprendere all'ultima dose somministrata. Intensificare i farmaci antidiarroici e fornire il ricambio dei liquidi. Se la diarrea si ripresenta, sospendere la terapia fino alla risoluzione al grado 1 o inferiore o al basale; riprendere la terapia al 50% dell'ultima dose una volta risolta la tossicità. Un trattamento antidiarroico concomitante è necessario per i pazienti che riprendono il trattamento con il farmaco.

    Trombocitopenia

    Peggioramento clinicamente significativo della trombocitopenia che dura >7 giorni: sospendere la terapia fino alla risoluzione della trombocitopenia; riprendere al 50% dell'ultima dose. Se la tossicità si ripresenta, sospendere la terapia fino alla risoluzione della trombocitopenia; riprendere al 50% dell'ultima dose.

    Emorragia

    Sanguinamento moderato; intervento indicato: Sospendere la terapia fino alla risoluzione del sanguinamento; riprendere allo stesso dosaggio. Se l'emorragia si ripresenta, sospendere la terapia fino alla risoluzione del sanguinamento; riprendere al 50% dell'ultima dose

    Sanguinamento grave; trasfusione, intervento invasivo o ricovero ospedaliero indicati: Sospendere la terapia fino alla risoluzione del sanguinamento; riprendere al 50% dell'ultima dose. Se il sanguinamento si ripresenta, interrompere la terapia.

    Sanguinamento pericoloso per la vita; intervento urgente indicato: interrompere la terapia.

    Intervallo QT prolungato

    Prolungamento QTc >500 msec o >60 msec rispetto al basale: Sospendere la terapia. Se il prolungamento dell'intervallo QTc si risolve a ≤ 480 msec o al basale entro 1 settimana, riprendere allo stesso dosaggio; Se il tempo fino alla risoluzione è >1 settimana, riprendere la terapia a un dosaggio ridotto.

    Popolazioni speciali

    Compromissione epatica

    Nessuna raccomandazione posologica specifica per i pazienti con compromissione epatica .

    Pazienti con classe Child-Pugh B: evitare l'uso.

    Pazienti con classe Child-Pugh C: evitare l'uso.

    Danno renale

    Non esistono raccomandazioni specifiche sul dosaggio per i pazienti con insufficienza renale.

    Pazienti con eGFR (MDRD) <30 ml/minuto: evitare l'uso.

    Uso geriatrico

    Non esistono raccomandazioni di dosaggio specifiche per i pazienti geriatrici.

    Avvertenze

    Controindicazioni
  • Uso concomitante di potenti inibitori o induttori del CYP3A4.
    • Avvertenze/Precauzioni

    Emorragia

    Emorragia grave e fatale segnalata in pazienti con conta piastrinica <100.000/mm3.

    Potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio, un'interruzione o una sospensione permanente.

    Evitare l'uso in pazienti con sanguinamento attivo.

    Conservare 7 giorni prima di qualsiasi intervento chirurgico o procedure invasive.

    Valutare periodicamente la conta piastrinica, come indicato clinicamente.

    Gestire l'emorragia utilizzando l'interruzione del trattamento e l'intervento medico.

    Diarrea

    La diarrea si verifica frequentemente; il tempo mediano per la risoluzione è stato di 2 settimane. L'incidenza diminuisce nel tempo; può essere necessaria l'interruzione del trattamento.

    Controllare la diarrea preesistente prima di iniziare il trattamento. Gestire con farmaci antidiarroici, reintegrazione dei liquidi e modifica del dosaggio.

    Trattare tempestivamente con farmaci antidiarroici alla prima comparsa dei sintomi. Interrompere o ridurre il dosaggio nei pazienti con diarrea significativa nonostante una terapia di supporto ottimale.

    Trombocitopenia

    Riportato peggioramento della trombocitopenia. Potrebbero essere necessarie l'interruzione di pacritinib e la riduzione del dosaggio.

    Monitorare la conta piastrinica prima del trattamento e come clinicamente indicato durante il trattamento.

    Interrompere pacritinib nei pazienti con peggioramento clinicamente significativo della trombocitopenia che dura > 7 giorni. Una volta che la tossicità si è risolta, ricominciare al 50% dell'ultimo dosaggio somministrato.

    Se la tossicità si ripresenta, sospendere pacritinib; riprendere il farmaco al 50% dell'ultima dose somministrata una volta che la tossicità si è risolta.

    Intervallo QT prolungato

    Può causare un prolungamento dell'intervallo QTc. Il prolungamento del QTc >500 msec o l'aumento rispetto al basale di ≥60 msec è stato maggiore nei pazienti trattati con pacritinib rispetto ai pazienti del gruppo di controllo.

    Reazioni avverse correlate al prolungamento del QTc riportate; non sono stati segnalati casi di torsioni di punta.

    Evitare l'uso in pazienti con un QTc basale >480 msec. Evitare l'uso concomitante di farmaci con un potenziale significativo di prolungamento dell'intervallo QTc.

    Correggere l'ipokaliemia prima e durante il trattamento. Gestire il prolungamento dell'intervallo QTc con l'interruzione della dose e la gestione degli elettroliti.

    Eventi cardiaci avversi maggiori (MACE)

    Aumento del rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE), tra cui morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus, riportato in pazienti in trattamento con altri inibitori della JAK per il trattamento dell'artrite reumatoide .

    Considerare i rischi e i benefici di pacritinib prima di iniziare o continuare la terapia, in particolare nei pazienti che sono fumatori attuali o passati e in quelli con altri fattori di rischio cardiovascolare. Consigliare al paziente di rivolgersi immediatamente al medico se si verificano sintomi di eventi cardiovascolari gravi.

    Eventi tromboembolici

    Eventi tromboembolici gravi e talvolta fatali, tra cui TVP, EP e trombosi arteriosa delle estremità, segnalati in pazienti in trattamento con altri inibitori JAK per il trattamento dell'artrite reumatoide.

    Valutare e trattare tempestivamente tutti i pazienti che sviluppano sintomi di trombosi durante il trattamento con pacritinib.

    Tumori maligni secondari

    Un altro inibitore della JAK ha aumentato il rischio di linfoma e altri tumori maligni, escluso il cancro della pelle non melanoma (NMSC), in pazienti con artrite reumatoide.

    Considerare rischi e benefici di pacritinib prima di iniziare la terapia o quando si valuta se continuare pacritinib, in particolare nei pazienti con un tumore maligno noto (diversi da NMSC trattati con successo), in coloro che sviluppano un tumore maligno e in coloro che sono fumatori attuali o passati.

    Rischio di infezione

    Un altro inibitore della JAK ha aumentato il rischio di infezioni gravi (rispetto alla migliore terapia disponibile) in pazienti con neoplasie mieloproliferative.

    Gravi batteri, micobatteri, funghi e possono verificarsi infezioni virali.

    Risolvere le infezioni gravi attive prima di iniziare pacritinib. Osservare i pazienti per rilevare segni e/o sintomi di infezione e avviare tempestivamente un trattamento appropriato.

    Impiegare sorveglianza attiva e profilassi antibiotica secondo le linee guida cliniche.

    Interazioni con inibitori o induttori del CYP3A4

    L'uso concomitante con potenti inibitori o induttori del CYP3A4 è controindicato.

    Evitare l'uso concomitante con moderati inibitori o induttori del CYP3A4.

    Popolazioni specifiche

    Gravidanza

    Studi sugli animali hanno rivelato tossicità materna e perdita embrionale e fetale a dosaggi considerevolmente inferiori alla dose umana raccomandata.

    Non sono disponibili dati sull'uomo per valutare un farmaco- rischio associato di gravi difetti alla nascita, aborto spontaneo o esiti avversi materni o fetali correlati all'uso di pacritinib.

    Informare le donne in gravidanza del potenziale rischio per il feto. Considerare i benefici e i rischi di pacritinib per la madre e i possibili rischi per il feto quando si prescrive pacritinib a una donna in gravidanza.

    Allattamento

    Nessun dato sulla presenza di pacritinib nel latte umano o animale, effetti sul bambino allattato al seno bambino o effetti sulla produzione di latte.

    Le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con il farmaco e per almeno 2 settimane dopo l'ultima dose.

    Donne e uomini con potenziale riproduttivo

    Riduzione dell'accoppiamento maschile e della fertilità nei topi. Pacritinib può compromettere la fertilità maschile nell'uomo.

    Uso pediatrico

    Sicurezza ed efficacia non stabilite.

    Uso geriatrico

    L'esperienza in pazienti di età ≥ 65 anni non è sufficiente per determinare se i pazienti geriatrici rispondono in modo diverso rispetto a individui più giovani.

    Compromissione epatica

    Lieve (classe Child-Pugh A): l'AUC è diminuita dell'8,5%.

    Moderata (classe Child-Pugh B): l'AUC è diminuita del 36%. Evitare l'uso.

    Insufficienza epatica grave (classe Child-Pugh C): l'AUC è diminuita del 45%. Evitare l'uso.

    Compromissione renale

    eGFR da 15 a 29 ml/minuto: la concentrazione plasmatica di picco e l'AUC di pacritinib sono aumentati di circa il 30%. Evitare l'uso.

    eGFR <15 ml/minuto in emodialisi: la concentrazione plasmatica di picco e l'AUC di pacritinib sono aumentati di circa il 30%. Evitare l'uso.

    Effetti avversi comuni

    Effetti avversi (≥20%): diarrea, trombocitopenia, nausea, anemia, edema periferico.

    Quali altri farmaci influenzeranno Pacritinib (Systemic)

    Metabolizzato principalmente dal CYP3A4.

    Pacritinib inibisce il CYP1A2, 2C19 e 3A4 e in misura minore il CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9 e 2D6.

    Pacritinib è un induttore di CYP1A2 e 3A4.

    Pacritinib non è un substrato della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), della proteina associata alla resistenza multifarmaco (MRP) 2, dei trasportatori di anioni organici (OAT) 1 e 3, dei polipeptidi di trasporto di anioni organici (OATP) 1B1 e 1B3, trasportatori di cationi organici (OCT) 1 e 2 o glicoproteina P (P-gp).

    Pacritinib è un inibitore di BCRP, OCT1, OCT2 e P-gp, ma non un inibitore della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP), MRP2, OAT1 o OAT3.

    Farmaci che influenzano gli enzimi microsomiali epatici

    Potenti inibitori del CYP3A4: interazione farmacocinetica (aumento delle concentrazioni plasmatiche di picco di pacritinib e dell'AUC ). L'uso concomitante è controindicato.

    Inibitori moderati del CYP3A4: interazione farmacocinetica non studiata. Evitare.

    Potenti induttori del CYP3A4: interazione farmacocinetica (diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di picco di pacritinib e dell'AUC). L'uso concomitante è controindicato.

    Induttori moderati del CYP3A4: interazione farmacocinetica non studiata. Evitare.

    Farmaci metabolizzati dagli enzimi microsomiali epatici

    Substrati del CYP1A2: interazione farmacocinetica (aumento della concentrazione plasmatica del substrato). Evita la co-amministrazione.

    Substrati del CYP 3A4: Interazione farmacocinetica (aumento della concentrazione plasmatica del substrato). Evitare la co-somministrazione.

    Farmaci che influiscono o sono influenzati dai sistemi di trasporto

    Substrati della P-gp: interazione farmacocinetica (aumento della concentrazione plasmatica del substrato). Evitare la co-somministrazione.

    Substrati BCRP: interazione farmacocinetica (aumento della concentrazione plasmatica del substrato). Evitare la co-somministrazione.

    Substrati OCT1: interazione farmacocinetica (aumento della concentrazione plasmatica del substrato). Evitare la co-somministrazione.

    Farmaci associati al prolungamento dell'intervallo QT

    Evitare la co-somministrazione di farmaci con un potenziale significativo di prolungamento dell'intervallo QTc con pacritinib.

    Farmaci e alimenti specifici

    Farmaco

    Interazione

    Commenti

    Claritromicina

    Aumento delle concentrazioni plasmatiche di picco (del 30%) e dell'AUC (dell'80%)

    Controindicato. Evitare l'uso concomitante

    Rifampicina

    Concentrazioni plasmatiche di picco (del 51%) e AUC (dell'87%) diminuite

    Controindicato. Evitare l'uso concomitante

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