Palovarotene (Systemic)

Embryofetale toxiciteit

Palovarotene kan schade aan de foetus veroorzaken en is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Palovaroteen behoort tot de klasse van retinoïden die in verband wordt gebracht met geboorteafwijkingen bij mensen. In reproductiestudies bij dieren was palovaroteen, oraal toegediend aan zwangere ratten tijdens de organogenese, teratogeen en veroorzaakte foetale misvormingen die typisch zijn voor retinoïden, waaronder een gespleten gehemelte, misvormde schedelbeenderen en verkorting van de lange botten bij klinisch relevante blootstellingen.

Voor vrouwtjes van reproductief potentieel, controleer of de patiënt niet zwanger is vóór aanvang van de behandeling, periodiek tijdens de behandeling en 1 maand na stopzetting van de behandeling. Adviseer vrouwen die vruchtbaar zijn een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, minimaal 1 maand vóór de behandeling, tijdens de behandeling met palovaroteen en gedurende 1 maand na de laatste dosis. Als er tijdens de behandeling met palovaroteen een zwangerschap optreedt, stop dan onmiddellijk met de behandeling en verwijs de patiënte naar een verloskundige/gynaecoloog met ervaring in reproductietoxiciteit voor verdere evaluatie en advies.

Patiënten moeten worden geïnformeerd dat ze geen bloed mogen doneren tijdens de behandeling met palovaroteen en voor 1 week na stopzetting, omdat het bloed mogelijk wordt toegediend aan een zwangere patiënt wier foetus niet mag worden blootgesteld aan palovaroteen.

Voortijdige sluiting van de epifysairschijven bij opgroeiende pediatrische patiënten

Palovarotene kan onomkeerbare voortijdige sluiting van de epifysairschijven veroorzaken en mogelijke nadelige effecten op de groei. In klinische onderzoeken trad vroegtijdige sluiting van de epifysairschijven op bij behandeling met palovaroteen bij opgroeiende pediatrische patiënten met fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP).

Monitoring van de lineaire groei wordt aanbevolen bij opgroeiende pediatrische patiënten. Voordat de behandeling met palovaroteen wordt gestart, moeten alle opgroeiende pediatrische patiënten een basisbeoordeling van de volwassenheid van het skelet ondergaan via hand-/pols- en knie-röntgenfoto's, standaardgroeicurven en puberale stadiëring. Voortdurende monitoring wordt elke 6 tot 12 maanden aanbevolen totdat patiënten een volgroeid skelet of de uiteindelijke volwassen lengte bereiken.

Als een patiënt op basis van klinische of radiologische evaluaties tekenen vertoont van voortijdige epifysaire sluiting of nadelige effecten op de groei, kan verdere evaluatie plaatsvinden. nodig zijn, inclusief een beoordeling van de voordelen en risico's van voortzetting van de behandeling, of tijdelijke of permanente stopzetting van palovaroteen totdat de patiënt epifysairsluiting en skeletrijpheid heeft bereikt.

MucocUTAne bijwerkingen

Mucocutane bijwerkingen waaronder droge huid, droge lippen, pruritus, huiduitslag, alopecia, erytheem, huidafschilfering [peeling van de huid] en droge ogen kwamen voor bij de meeste (98%) behandelde patiënten met palovaroteen. Palovaroteen kan bijdragen aan een verhoogd risico op infecties van de huid en weke delen, met name paronyChia en decubitus, als gevolg van een verminderde huidbarrière door bijwerkingen zoals een droge en loslatende huid. Sommige van deze mucocutane bijwerkingen leidden tot dosisverlagingen die vaker optraden tijdens opflakkering, wat een dosis-responsrelatie suggereert.

Profylactische maatregelen om het risico te minimaliseren en/of de mucocutane bijwerkingen te behandelen worden aanbevolen (bijv. huidverzachtende middelen, zonnebrandcrème, vochtinbrengende crèmes voor de lippen of kunstmatige tranen). Bij sommige patiënten kan een dosisverlaging of stopzetting van het geneesmiddel nodig zijn.

LichtgevoeligheidsReacties, zoals overdreven zonnebrandreacties (bijv. brandend gevoel, erytheem, blaarvorming) op gebieden die aan de zon zijn blootgesteld, zijn in verband gebracht met het gebruik van retinoïden en kan voorkomen bij palovaroteen. Voorzorgsmaatregelen voor fototoxiciteit worden aanbevolen. Overmatige blootstelling aan de zon of kunstmatig ultraviolet licht moet worden vermeden, en bescherming tegen zonlicht moet worden gebruikt wanneer blootstelling niet kan worden vermeden (gebruik van zonnebrandmiddelen, beschermende kleding en gebruik van een zonnebril).

Metabolische botaandoeningen

Retinoïden worden in verband gebracht met bottoxiciteit, waaronder vermindering van de botmassa en spontane meldingen van osteoporose en fracturen. In klinische onderzoeken resulteerde palovaroteen in een verlaagd mineraalgehalte en een verlaagde botdichtheid, en in een verhoogd risico op radiologisch waargenomen wervelfracturen (T4 tot L4) bij behandelde volwassen en pediatrische patiënten vergeleken met onbehandelde patiënten. Periodieke radiologische beoordeling van de wervelkolom wordt aanbevolen.

Retinoïden zijn in verband gebracht met hyperostotische veranderingen (spoorsporen) en verkalking van pezen of ligamenten en kunnen optreden bij palovaroteen. Deze effecten treden meestal op bij langdurig gebruik, vooral bij hoge doses.

Psychiatrische stoornissen

Er zijn nieuwe of verslechterende psychiatrische voorvallen gemeld bij gebruik van palovaroteen. Deze omvatten depressie, angst, stemmingswisselingen en zelfmoordgedachten en -gedrag. Er is een relatief hoge achtergrondprevalentie van psychiatrische stoornissen bij onbehandelde patiënten met FOP. Controleer op de ontwikkeling van nieuwe of verergering van psychiatrische symptomen tijdens de behandeling met palovaroteen. Personen met een voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen kunnen gevoeliger zijn voor deze bijwerkingen. Patiënten en/of verzorgers moeten contact opnemen met hun zorgverlener als zich nieuwe of verergerende psychiatrische symptomen voordoen tijdens de behandeling met palovaroteen.

Nachtblindheid

Nachtblindheid is in verband gebracht met systemische retinoïden, waaronder palovaroteen. Dit kan dosisafhankelijk zijn, waardoor 's nachts autorijden tijdens de behandeling potentieel gevaarlijk kan zijn. Nachtblindheid is over het algemeen omkeerbaar na stopzetting van de behandeling, maar kan in sommige gevallen ook aanhouden. Adviseer patiënten om voorzichtig te zijn bij het autorijden of besturen van een voertuig 's nachts en om medische hulp in te roepen in geval van een visuele beperking.

Specifieke populaties

Palovaroteen is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Op basis van de bevindingen uit dierstudies en klasse-effecten van retinoïden kan palovaroteen schade aan de foetus veroorzaken als het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. In reproductiestudies bij dieren resulteerde orale toediening van palovaroteen aan drachtige ratten tijdens de periode van organogenese in meerdere foetale misvormingen die typisch zijn voor retinoïden (bijv. gespleten gehemelte, misvormd schedelbot, verkorting van de lange botten) bij doses ≥ 0,25 mg/kg/dag. (minder dan de klinische blootstelling). Er zijn geen gegevens bij de mens beschikbaar over het gebruik van palovaroteen bij zwangere vrouwen. Als tijdens de behandeling met palovaroteen zwangerschap optreedt, stop dan onmiddellijk met de behandeling en verwijs de patiënte naar een verloskundige/gynaecoloog of een andere specialist met ervaring op het gebied van reproductietoxiciteit voor verdere evaluatie en advies.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de aanwezigheid van palovaroteen of de belangrijkste metabolieten ervan in dierlijke of menselijke melk, de effecten op zuigelingen die borstvoeding krijgen of op de melkproductie. Vanwege de kans op ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen en die via de moedermelk aan palovaroteen worden blootgesteld, adviseren wij vrouwen dat borstvoeding niet wordt aanbevolen tijdens de behandeling met palovaroteen en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis.

Palovaroteen kan schade aan de foetus veroorzaken als het tijdens de zwangerschap wordt toegediend.

Zorg voor een negatieve serumzwangerschapstest binnen 1 week vóór de behandeling met palovaroteen. Controleer zo nodig periodiek of de patiënt niet zwanger is tijdens de behandeling met palovaroteen en 1 maand na stopzetting van de behandeling, tenzij er geen risico op zwangerschap bestaat.

Palovaroteen kan schade aan het embryo en de foetus veroorzaken als het tijdens de behandeling wordt toegediend. zwangerschap. Adviseer vrouwen die vruchtbaar zijn effectieve anticonceptie te gebruiken ten minste 1 maand vóór de behandeling, tijdens de behandeling met palovaroteen en gedurende 1 maand na de laatste dosis, tenzij voor continue onthouding wordt gekozen.

Palovaroteen is aanwezig in sperma (0,7) ng/ml) in hoeveelheden die 100 maal lager zijn dan de maternale plasmablootstelling bij het ‘no Observed Adverse Effect Level’ (NOAEL) voor foetale toxiciteit waargenomen in dierstudies. Het wordt onwaarschijnlijk geacht dat de toediening van palovaroteen aan een mannelijke patiënt de ontwikkeling zal beïnvloeden van een embryo of foetus die wordt gedragen door een zwangere vrouwelijke seksuele partner en die via het sperma van de patiënt aan palovaroteen wordt blootgesteld.

De veiligheid en werkzaamheid van palovaroteen voor de behandeling van FOP zijn vastgesteld bij pediatrische patiënten van 8 jaar en ouder voor vrouwen en van 10 jaar en ouder voor mannen. Het gebruik van palovaroteen voor deze indicatie wordt ondersteund door bewijsmateriaal uit klinische onderzoeken bij volwassenen en pediatrische proefpersonen. De veiligheid en werkzaamheid van palovaroteen voor de behandeling van FOP zijn niet vastgesteld bij pediatrische patiënten jonger dan 8 jaar bij vrouwen en jonger dan 10 jaar bij mannen. Palovaroteen wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten jonger dan 8 jaar bij vrouwen en 10 jaar bij mannen vanwege de kans op voortijdige sluiting van de epifysairschijven. Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat groeiende patiënten met open epifysen het risico lopen om voortijdige sluiting van de epifysairschijven te ontwikkelen wanneer ze worden behandeld met palovaroteen.

In klinische onderzoeken met palovaroteen werden de groei en botveiligheid bij opgroeiende kinderen beoordeeld op lineaire en kniehoogte , femur- en tibia-lengte gemeten met Whole-Body Computed Tomography (WBCT) en hand-/pols- en knie-röntgenfoto's. Voortijdige sluiting van de epifysairschijven is geïdentificeerd als een onomkeerbaar ernstig risico dat gepaard gaat met behandeling met palovaroteen. Voortijdige sluiting van de epifysairschijven werd al 6 maanden na het starten van de behandeling waargenomen, waarbij de meerderheid optrad op of na 12 maanden. Bij met palovaroteen behandelde proefpersonen was er bij adolescente proefpersonen een trend van dalende lengte-Z-scores, mogelijk als gevolg van een verlies van lineaire lengte en/of toenemende misvorming van de wervelkolom. De langetermijneffecten op de uiteindelijke lengte bij proefpersonen met FOP die worden behandeld met palovaroteen zijn niet vastgesteld.

Voordat de behandeling met palovaroteen wordt gestart, moeten alle opgroeiende kinderen een klinische en radiologische basisbeoordeling ondergaan, inclusief maar niet beperkt tot een beoordeling van de volwassenheid van het skelet via hand-/pols- en knie-röntgenfoto's, standaardgroeicurven en puberale stadiëring. Voortdurende monitoring wordt elke 6-12 maanden aanbevolen totdat patiënten een volgroeid skelet (bijvoorbeeld sluiting van de epifysairschijven) of de uiteindelijke volwassen lengte bereiken.

Er werd een onderzoek bij jonge dieren uitgevoerd bij jonge ratten die een dagelijkse orale dosis palovaroteen kregen van 0,1, 0,5 of 1,2 mg/kg/dag vanaf de leeftijd van week 3 tot week 9 (vóór epifysairfusie). Palovaroteen had een negatieve invloed op de groei en ontwikkeling van het skelet, waaronder vermindering van de botgrootte, abnormale botvorm en/of -geometrie, diffuus botverlies, en de groei in het algemeen werd beïnvloed bij ≥ 0,5 mg/kg/dag (minder dan de klinische blootstelling). Zoals verwacht waren de fysen ofwel verbreed als gevolg van een uitgebreide zone van kraakbeenhypertrofie/rijping (soms gepaard gaand met chondrodysplasie), versmald of gedeeltelijk/volledig gesloten. In het proximale femur werd bij enkele ratten avasculaire necrose van de femurkop waargenomen, gepaard gaand met misvormingen en microfracturen van trabeculae bij 1,2 mg/kg/dag (minder dan de klinische blootstelling). In de wervels remde palovaroteen volledig de endochondrale ossificatie die normaal optreedt in het hyaliene kraakbeen aan het uiteinde van het wervellichaam. Er waren ook tibiale fracturen bij twee vrouwtjes die een hoge dosis kregen. De effecten op het skelet vertoonden tekenen van omkering na stopzetting van de dosering bij 0,5 mg/kg/dag, maar niet bij de hoogste dosis van 1,2 mg/kg/dag.

Klinische onderzoeken met palovaroteen omvatten niet voldoende aantallen proefpersonen van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere proefpersonen. Uit andere gerapporteerde klinische ervaringen zijn geen verschillen in reacties tussen oudere en jongere patiënten gebleken. Over het algemeen moet bij de dosiskeuze voor een oudere patiënt voorzichtigheid worden betracht, meestal beginnend aan de lage kant van het doseringsbereik, als gevolg van de hogere frequentie van een verminderde lever-, nier- of hartfunctie en van gelijktijdige ziekte of andere medicamenteuze behandeling.

Het effect van een nierfunctiestoornis op de farmacokinetiek van palovaroteen is niet geëvalueerd. Aangezien palovaroteen via de lever wordt geëlimineerd, wordt er geen dosisaanpassing van palovaroteen aanbevolen bij patiënten met een lichte (CLcr 60 tot 89 ml/minuut) of matige (CLcr 30 tot 59 ml/minuut) nierfunctiestoornis. Het gebruik van palovaroteen bij patiënten met een ernstige (CLcr 15 tot 29 ml/minuut) nierfunctiestoornis wordt niet aanbevolen.

Het effect van een matige of ernstige leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van palovaroteen is niet geëvalueerd. Palovaroteen ondergaat een uitgebreid levermetabolisme. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A). Het gebruik van palovaroteen bij patiënten met een matige (Child-Pugh B) of ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis wordt niet aanbevolen.