Palovarotene (Systemic)

Độc tính với phôi thai

Palovarotene có thể gây hại cho thai nhi và bị chống chỉ định khi mang thai. Palovarotene là thành viên của nhóm thuốc retinoid có liên quan đến dị tật bẩm sinh ở người. Trong các nghiên cứu về sinh sản ở động vật, palovarotene dùng qua đường uống cho chuột mang thai trong quá trình hình thành cơ quan có khả năng gây quái thai và gây dị tật thai nhi điển hình của retinoids bao gồm hở hàm ếch, xương sọ biến dạng và rút ngắn xương dài khi tiếp xúc có liên quan đến lâm sàng.

Đối với con cái. về khả năng sinh sản, hãy xác minh rằng bệnh nhân không mang thai trước khi bắt đầu điều trị, định kỳ trong quá trình điều trị và 1 tháng sau khi ngừng điều trị. Khuyên phụ nữ có khả năng sinh sản nên sử dụng phương pháp tránh thai hiệu quả ít nhất 1 tháng trước khi điều trị, trong khi điều trị bằng palovarotene và trong 1 tháng sau liều cuối cùng. Nếu có thai trong khi điều trị bằng palovarotene, hãy ngừng điều trị ngay lập tức và chuyển bệnh nhân đến bác sĩ sản/phụ khoa có kinh nghiệm về độc tính sinh sản để đánh giá và tư vấn thêm.

Bệnh nhân nên được thông báo không hiến máu trong khi điều trị bằng palovarotene và vì 1 tuần sau khi ngừng thuốc vì máu có thể được truyền cho bệnh nhân đang mang thai mà thai nhi không được tiếp xúc với palovarotene.

Đóng đầu xương sớm ở bệnh nhi đang lớn

Palovarotene có thể gây ra đóng đầu xương sớm không thể phục hồi và có thể gây ảnh hưởng xấu đến sự tăng trưởng. Trong các nghiên cứu lâm sàng, việc đóng đầu xương sớm xảy ra khi điều trị bằng palovarotene ở những bệnh nhi đang lớn mắc chứng loạn sản sợi xương tiến triển (FOP).

Nên theo dõi sự tăng trưởng tuyến tính ở những bệnh nhi đang lớn. Trước khi bắt đầu điều trị bằng palovarotene, tất cả các bệnh nhi đang phát triển phải được đánh giá cơ bản về sự trưởng thành của xương thông qua chụp X-quang bàn tay/cổ tay và đầu gối, đường cong tăng trưởng tiêu chuẩn và giai đoạn dậy thì. Khuyến cáo tiếp tục theo dõi sau mỗi 6 đến 12 tháng cho đến khi bệnh nhân đạt đến độ trưởng thành về xương hoặc chiều cao cuối cùng của người trưởng thành.

Nếu bệnh nhân có dấu hiệu đóng đầu xương sớm hoặc ảnh hưởng bất lợi đến sự tăng trưởng dựa trên đánh giá lâm sàng hoặc X quang, có thể đánh giá thêm được yêu cầu, bao gồm đánh giá lợi ích và rủi ro của việc tiếp tục điều trị hoặc ngừng sử dụng palovarotene tạm thời hoặc vĩnh viễn cho đến khi bệnh nhân đóng được đầu xương và xương trưởng thành.

Phản ứng bất lợi ở niêm mạc da

Phản ứng bất lợi ở niêm mạc da bao gồm khô da, khô môi, ngứa, phát ban, rụng tóc, ban đỏ, bong tróc da [lột da] và khô mắt xảy ra ở hầu hết (98%) bệnh nhân được điều trị với palovaroten. Palovarotene có thể góp phần làm tăng nguy cơ nhiễm trùng da và mô mềm, đặc biệt là loét quanh móng và loét do tư thế nằm, do hàng rào bảo vệ da giảm khỏi các phản ứng bất lợi như da khô và bong tróc. Một số phản ứng bất lợi ở da niêm mạc này dẫn đến việc giảm liều xảy ra thường xuyên hơn trong quá trình dùng thuốc bùng phát cho thấy mối quan hệ đáp ứng liều.

Các biện pháp dự phòng để giảm thiểu rủi ro và/hoặc điều trị các phản ứng bất lợi ở da niêm mạc được khuyến nghị (ví dụ, chất làm mềm da, kem chống nắng, dưỡng ẩm môi hoặc nước mắt nhân tạo). Một số bệnh nhân có thể cần giảm liều hoặc ngừng thuốc.

Phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, chẳng hạn như phản ứng cháy nắng quá mức (ví dụ như bỏng rát, ban đỏ, phồng rộp) liên quan đến các vùng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời có liên quan đến việc sử dụng retinoid và có thể xảy ra với palovarotene. Các biện pháp phòng ngừa nhiễm độc quang được khuyến cáo. Nên tránh tiếp xúc quá nhiều với ánh nắng mặt trời hoặc tia cực tím nhân tạo và nên sử dụng biện pháp bảo vệ khỏi ánh nắng mặt trời khi không thể tránh được việc tiếp xúc (sử dụng kem chống nắng, quần áo bảo hộ và sử dụng kính râm).

Rối loạn chuyển hóa xương

Retinoids có liên quan đến độc tính của xương, bao gồm giảm khối lượng xương và các báo cáo tự phát về chứng loãng xương và gãy xương. Trong các thử nghiệm lâm sàng, palovarotene làm giảm hàm lượng khoáng chất trong xương đốt sống và mật độ xương, đồng thời tăng nguy cơ gãy xương đốt sống (T4 đến L4) được quan sát trên X quang ở bệnh nhân người lớn và trẻ em được điều trị so với bệnh nhân không được điều trị. Nên đánh giá X quang cột sống định kỳ.

Retinoid có liên quan đến những thay đổi về xương cứng (gai xương) và vôi hóa gân hoặc dây chằng và có thể xảy ra với palovarotene. Những tác dụng này thường xảy ra khi sử dụng lâu dài, đặc biệt là ở liều cao.

Rối loạn tâm thần

Các biến cố tâm thần mới hoặc trầm trọng hơn đã được báo cáo khi sử dụng palovarotene. Chúng bao gồm trầm cảm, lo lắng, thay đổi tâm trạng và suy nghĩ và hành vi tự sát. Có tỷ lệ rối loạn tâm thần tương đối cao ở những bệnh nhân mắc FOP không được điều trị. Theo dõi sự phát triển của các triệu chứng tâm thần mới hoặc trầm trọng hơn trong quá trình điều trị bằng palovarotene. Những người có tiền sử bệnh tâm thần có thể dễ bị những tác dụng phụ này hơn. Bệnh nhân và/hoặc người chăm sóc nên liên hệ với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của họ nếu các triệu chứng tâm thần mới hoặc trầm trọng hơn phát triển trong quá trình điều trị bằng palovarotene.

Quáng gà

Quáng gà có liên quan đến retinoid toàn thân, bao gồm cả palovarotene. Điều này có thể phụ thuộc vào liều lượng, khiến việc lái xe vào ban đêm có thể gặp nguy hiểm trong quá trình điều trị. Bệnh quáng gà thường hồi phục sau khi ngừng điều trị nhưng cũng có thể tồn tại dai dẳng trong một số trường hợp. Khuyên bệnh nhân nên thận trọng khi lái xe hoặc vận hành bất kỳ phương tiện nào vào ban đêm và tìm kiếm sự chăm sóc y tế trong trường hợp suy giảm thị lực.

Đối tượng cụ thể

Palovarotene bị chống chỉ định khi mang thai. Dựa trên những phát hiện trong nghiên cứu trên động vật và tác dụng nhóm của retinoid, palovarotene có thể gây hại cho thai nhi khi dùng trong thời kỳ mang thai. Trong các nghiên cứu về sinh sản ở động vật, việc sử dụng palovarotene bằng đường uống cho chuột mang thai trong thời kỳ hình thành cơ quan đã dẫn đến nhiều dị tật bào thai điển hình của retinoid (ví dụ: hở hàm ếch, dị dạng xương sọ, rút ​​ngắn xương dài) ở liều ≥0,25 mg/kg/ngày (ít hơn mức phơi nhiễm lâm sàng). Không có dữ liệu về con người về việc sử dụng palovarotene ở phụ nữ mang thai. Nếu mang thai xảy ra trong khi điều trị bằng palovarotene, hãy ngừng điều trị ngay lập tức và chuyển bệnh nhân đến bác sĩ sản/phụ khoa hoặc chuyên gia khác có kinh nghiệm về độc tính sinh sản để đánh giá và tư vấn thêm.

Không có dữ liệu về sự hiện diện của palovarotene hoặc các chất chuyển hóa chính của nó trong sữa động vật hoặc sữa mẹ, ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh bú sữa mẹ hoặc sản xuất sữa. Do có khả năng xảy ra các phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở trẻ bú sữa mẹ tiếp xúc với palovarotene qua sữa mẹ, nên khuyên phụ nữ không nên cho con bú trong khi điều trị bằng palovarotene và trong ít nhất 1 tháng sau liều cuối cùng.

Palovarotene có thể gây hại cho thai nhi khi dùng trong thời kỳ mang thai.

Xét nghiệm thai bằng huyết thanh âm tính trong vòng 1 tuần trước khi điều trị bằng palovarotene. Xác minh rằng bệnh nhân không mang thai định kỳ, nếu cần, trong quá trình điều trị bằng palovarotene và 1 tháng sau khi ngừng điều trị trừ khi họ không có nguy cơ mang thai.

Palovarotene có thể gây hại cho phôi thai khi dùng trong thời gian này. thai kỳ. Khuyên phụ nữ có khả năng sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả ít nhất 1 tháng trước khi điều trị, trong khi điều trị bằng palovarotene và trong 1 tháng sau liều cuối cùng, trừ khi chọn kiêng liên tục.

Palovarotene có trong tinh dịch (0,7) ng/mL) với lượng thấp hơn 100 lần so với nồng độ trong huyết tương của người mẹ ở mức không quan sát thấy tác dụng phụ (NOAEL) đối với độc tính đối với thai nhi được quan sát thấy trong các nghiên cứu trên động vật. Việc sử dụng palovarotene cho bệnh nhân nam được coi là không có khả năng ảnh hưởng đến sự phát triển của phôi hoặc thai nhi do bạn tình nữ mang thai tiếp xúc với palovarotene qua tinh dịch của bệnh nhân.

Sự an toàn và hiệu quả của palovarotene đối với bệnh nhân nam Điều trị FOP đã được thiết lập ở bệnh nhi từ 8 tuổi trở lên đối với nữ và từ 10 tuổi trở lên đối với nam. Việc sử dụng palovarotene cho chỉ định này được hỗ trợ bởi bằng chứng từ các nghiên cứu lâm sàng ở người lớn và trẻ em. Sự an toàn và hiệu quả của palovarotene trong điều trị FOP chưa được thiết lập ở bệnh nhi dưới 8 tuổi ở nữ và dưới 10 tuổi đối với nam. Palovarotene không được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân dưới 8 tuổi đối với nữ và 10 tuổi đối với nam vì có khả năng đóng đầu xương sớm. Các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng những bệnh nhân đang lớn có đầu xương hở có nguy cơ bị đóng đầu xương sớm khi điều trị bằng palovarotene.

Trong các nghiên cứu lâm sàng với palovarotene, các đánh giá về sự tăng trưởng và an toàn xương ở trẻ đang lớn bao gồm chiều cao ngang đầu gối và chiều cao đầu gối , chiều dài xương đùi và xương chày được đo bằng Chụp cắt lớp điện toán toàn cơ thể (WBCT) và chụp X quang bàn tay/cổ tay và đầu gối. Đóng đầu xương sớm đã được xác định là nguy cơ nghiêm trọng không thể đảo ngược liên quan đến điều trị bằng palovarotene. Việc đóng đầu xương sớm được quan sát thấy sớm nhất là 6 tháng sau khi bắt đầu điều trị với phần lớn xảy ra vào lúc hoặc sau 12 tháng. Ở các đối tượng được điều trị bằng palovarotene, có xu hướng giảm điểm Z chiều cao ở các đối tượng thanh thiếu niên, có thể do mất chiều cao tuyến tính và/hoặc tăng biến dạng cột sống. Tác dụng lâu dài đối với chiều cao cuối cùng ở những đối tượng mắc FOP được điều trị bằng palovarotene chưa được xác định.

Trước khi bắt đầu điều trị bằng palovarotene, tất cả trẻ em đang lớn phải trải qua các đánh giá lâm sàng và X quang cơ bản bao gồm nhưng không giới hạn ở một đánh giá sự trưởng thành của xương thông qua chụp X-quang bàn tay/cổ tay và đầu gối, đường cong tăng trưởng tiêu chuẩn và giai đoạn dậy thì. Nên tiếp tục theo dõi 6-12 tháng một lần cho đến khi bệnh nhân đạt đến độ trưởng thành của xương (ví dụ: đóng đầu xương) hoặc chiều cao cuối cùng ở tuổi trưởng thành.

Một nghiên cứu trên động vật chưa trưởng thành được thực hiện trên chuột chưa trưởng thành được cho uống liều palovarotene hàng ngày ở mức 0,1, 0,5 hoặc 1,2 mg/kg/ngày từ Tuần 3 đến Tuần 9 của tuổi (trước khi hợp nhất đầu xương). Palovarotene ảnh hưởng xấu đến sự tăng trưởng và phát triển của xương, bao gồm giảm kích thước xương, hình dạng và/hoặc hình dạng xương bất thường, mất xương lan tỏa và sự tăng trưởng nói chung bị ảnh hưởng ở liều ≥ 0,5 mg/kg/ngày (thấp hơn mức phơi nhiễm trên lâm sàng). Đúng như dự đoán, các thể chất hoặc bị mở rộng do vùng phì đại/trưởng thành sụn mở rộng (đôi khi đi kèm với chứng loạn sản sụn), bị thu hẹp hoặc đóng một phần/hoàn toàn. Ở đầu gần xương đùi, đã quan sát thấy hoại tử vô mạch chỏm xương đùi kèm theo dị tật và gãy xương nhỏ ở bè xương ở một vài con chuột ở liều 1,2 mg/kg/ngày (thấp hơn mức phơi nhiễm trên lâm sàng). Ở đốt sống, palovarotene ức chế hoàn toàn quá trình cốt hóa nội sụn thường xảy ra ở sụn hyaline ở cuối thân đốt sống. Ngoài ra còn có trường hợp gãy xương chày ở hai phụ nữ dùng liều cao. Các tác động lên xương cho thấy bằng chứng về sự đảo ngược sau khi ngừng dùng thuốc ở liều 0,5 mg/kg/ngày, nhưng không ở liều cao nhất 1,2 mg/kg/ngày.

Các nghiên cứu lâm sàng về palovarotene không bao gồm đủ số lượng thuốc đối tượng từ 65 tuổi trở lên để xác định xem họ có phản ứng khác với đối tượng trẻ hơn hay không. Kinh nghiệm lâm sàng được báo cáo khác chưa xác định được sự khác biệt trong phản ứng giữa bệnh nhân lớn tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi. Nói chung, việc lựa chọn liều cho bệnh nhân cao tuổi nên thận trọng, thường bắt đầu ở mức thấp nhất trong khoảng liều, phản ánh tần suất suy giảm chức năng gan, thận hoặc tim và bệnh đi kèm hoặc điều trị bằng thuốc khác cao hơn.

Ảnh hưởng của suy thận đến dược động học của palovarotene chưa được đánh giá. Do palovarotene được thải trừ qua gan nên không nên điều chỉnh liều palovarotene ở những bệnh nhân suy thận nhẹ (CLcr 60 đến 89 mL/phút) hoặc trung bình (CLcr30 đến 59 mL/phút). Không nên sử dụng palovarotene ở những bệnh nhân suy thận nặng (CLcr 15 đến 29 mL/phút).

Tác dụng của suy gan vừa hoặc nặng đối với dược động học của palovarotene chưa được đánh giá. Palovarotene trải qua quá trình chuyển hóa ở gan rộng rãi. Không khuyến cáo điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh A). Không nên sử dụng palovarotene ở những bệnh nhân suy gan vừa (Child-Pugh B) hoặc nặng (Child-Pugh C).