PONATinib (Systemic)

Попередження

Артеріальні оклюзійні події, включно зі смертельними наслідками, виникали у пацієнтів, які отримували понатініб у клінічних дослідженнях.

Подумайте, чи переваги терапії понатінібом переважають ризики. Спостерігайте за пацієнтами щодо проявів артеріальних оклюзійних явищ. При підозрі на закупорку артерій слід перервати або припинити терапію. Після оцінки зважте ризики та переваги перезапуску понатінібу.

У пацієнтів, які отримували понатініб, виникали серйозні або серйозні венозні тромбоемболічні події.

Моніторинг пацієнтів на наявність проявів венозної тромбоемболії. У разі виникнення венозної тромбоемболії перервіть лікування, а потім відновіть у тій самій або зменшеній дозі або припиніть прийом понатінібу залежно від рецидиву/ступеню тяжкості.

Виникали серйозні або важкі випадки серцевої недостатності, включаючи летальні випадки.

Моніторинг проявів серцевої недостатності; лікуйте відповідно до клінічних показань.

Якщо виникає нова або погіршується серцева недостатність, перервіть терапію та зменшіть дозу після відновлення або припиніть прийом понатінібу.

Ризик гепатотоксичності, включаючи печінкову недостатність і смерть. Фульмінантна печінкова недостатність, що призводила до смерті через 1 тиждень терапії, траплялася рідко. Підвищення рівня печінкових ферментів трапляється часто.

Летальні випадки траплялися у пацієнтів із бластною фазою ХМЛ або Ph+ ALL.

Виконуйте тести функції печінки перед початком терапії та принаймні раз на місяць після цього або за клінічними показаннями. .

Якщо виникає гепатотоксичність, перервіть терапію та зменшіть дозу або припиніть прийом понатінібу.

Інші застереження та застереження

Спостерігається серйозна або тяжка гіпертензія, включаючи гіпертонічний криз. Підвищення артеріального тиску відбувається часто. Може знадобитися термінове клінічне втручання щодо симптомів, пов’язаних з гіпертензією (наприклад, сплутаність свідомості, головний біль, біль у грудях, задишка).

Моніторуйте АТ і лікуйте за клінічними показаннями. Якщо артеріальна гіпертензія не контролюється медичним шляхом, перервіть терапію, зменшіть дозу або припиніть прийом понатінібу. У разі значного погіршення, лабільної або резистентної до лікування артеріальної гіпертензії перервіть прийом понатінібу та розгляньте можливість оцінки стенозу ниркової артерії.

Спостерігаються панкреатит і лабораторні відхилення підшлункової залози (наприклад, підвищення амілази та ліпази в сироватці крові). Більшість випадків зникає протягом 2 тижнів після переривання терапії або зменшення дози.

Моніторуйте концентрацію ліпази в сироватці крові кожні 2 тижні протягом перших 2 місяців терапії, а потім щомісяця або за клінічними показаннями; розглянути можливість більш частого моніторингу пацієнтів з панкреатитом або зловживанням алкоголем в анамнезі. Якщо концентрація ліпази в сироватці крові підвищена та супроводжується болем у животі, обстежте пацієнта на наявність панкреатиту.

Якщо виникає панкреатит, перервіть терапію, а потім відновіть у тій самій або зменшеній дозі або припиніть прийом понатінібу.

Понатініб не показаний і не рекомендований для застосування пацієнтам із щойно діагностованою хронічною фазою ХМЛ. Артеріальні та венозні тромбози та оклюзії виникали принаймні вдвічі частіше у пацієнтів, які отримували понатініб, ніж у пацієнтів, які отримували іматиніб. Пацієнти, які отримували понатініб, також мали більшу частоту мієлосупресії, панкреатиту, гепатотоксичності, серцевої недостатності, гіпертензії та розладів шкіри та підшкірної тканини.

Спостерігалася периферична та краніальна нейропатія; початок відбувся протягом першого місяця терапії. Найпоширенішими периферичними нейропатіями були парестезія, гіпестезія та м’язова слабкість.

Моніторуйте пацієнта на наявність проявів нейропатії.

Якщо нейропатія виникає, перервіть терапію, а потім відновіть у тій самій або зменшеній дозі. , або припинити прийом понатінібу.

Спостерігається серйозна очна токсичність, що призводить до сліпоти або затуманення зору. Токсичність сітківки (тобто макулярний набряк, вікова дегенерація жовтої плями, оклюзія вен сітківки, крововилив у сітківку, плавання в склоподібному тілі), розмитість зору, біль в очах і сухість очей.

Виконайте комплексне офтальмологічне обстеження на початковому етапі і періодично під час терапії.

Крововилив, іноді серйозний або смертельний, спостерігається; підвищена частота серйозних кровотеч у пацієнтів із прискореною або бластною фазою ХМЛ або Ph+ ALL, ніж у пацієнтів із хронічною фазою ХМЛ. Найбільш серйозними геморагічними подіями були шлунково-кишкові кровотечі або субдуральна гематома. Геморагічні події виникали переважно у пацієнтів із тромбоцитопенією 4 ступеня.

Моніторинг кровотечі та лікування відповідно до клінічних показань. Якщо виникає кровотеча, перервіть терапію, а потім відновіть у тій самій або зменшеній дозі або припиніть прийом понатінібу.

Ризик серйозної затримки рідини (наприклад, плевральний випіт, перикардіальний випіт, ангіоневротичний набряк); рідко повідомлялося про набряк мозку, що призводив до смерті.

Моніторинг ознак і симптомів затримки рідини. У разі розвитку затримки рідини ведіть пацієнтів відповідно до клінічних показань і перервіть терапію, а потім відновіть терапію в тій самій або зменшеній дозі або припиніть прийом понатінібу.

Повідомляється про випадки серцевої аритмії 3 або 4 ступеня, які іноді потребують госпіталізації. , включаючи фібриляцію передсердь, тріпотіння передсердь, шлуночкову аритмію, симптоматичну брадиаритмію, що потребує імплантації кардіостимулятора, зупинку серцево-судинної системи, суправентрикулярні екстрасистоли, суправентрикулярну та шлуночкову тахікардію, передсердну тахікардію, синусову брадикардію, брадикардію, подовження інтервалу QT, повну атріовентрикулярну блокаду, дисфункцію синусового вузла, втрата свідомості , та синкопе.

Моніторуйте ознаки та симптоми уповільненого серцевого ритму (наприклад, непритомність, запаморочення) або прискореного серцевого ритму (наприклад, біль у грудях, серцебиття, запаморочення) та лікуйте відповідно до клінічних показань. Якщо виникають серцеві аритмії, перервіть терапію, а потім відновіть у тій самій або зменшеній дозі або припиніть прийом понатінібу.

Ризик мієлосупресії 3 або 4 ступеня (тобто нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія); захворюваність підвищується у пацієнтів із бластною або прискореною фазою ХМЛ або Ph+ ALL.

Моніторуйте ОКС кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців терапії, а потім щомісяця (або за клінічними показаннями). Якщо виникає гематологічна токсичність, перервіть терапію, а потім відновіть у тій самій або зменшеній дозі.

Повідомлялося про синдром лізису пухлини та гіперурикемію.

Забезпечте достатню гідратацію та вилікуйте гіперурикемію до початок лікування понатінібом.

Повідомлено про синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS). Симптоми включають гіпертензію, судоми, головний біль, зниження пильності, зміну розумових функцій, втрату зору та інші зорові та неврологічні розлади. Для підтвердження діагнозу необхідна магнітно-резонансна томографія.

Якщо виникає RPLS, перервіть понатініб до зникнення; безпека відновлення понатінібу після одужання невідома.

Повідомлено про порушення загоєння ран. Припиніть застосування понатінібу протягом ≥1 тижня перед плановою операцією та не призначайте після великої операції протягом ≥2 тижнів і до повного загоєння рани. Безпека відновлення понатінібу після вирішення ускладнень загоєння ран не встановлена.

Повідомлялося про перфорацію шлунково-кишкового тракту або фістулу. Назавжди припинити застосування понатінібу пацієнтам із перфорацією шлунково-кишкового тракту.

Може завдати шкоди плоду на основі механізму дії та результатів досліджень на тваринах. Перевірте стан вагітності у жінок репродуктивного потенціалу перед початком терапії. Порадьте жінкам репродуктивного потенціалу використовувати ефективну контрацепцію під час терапії та протягом 3 тижнів після останньої дози. У разі застосування під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла, повідомте пацієнтку про потенційну небезпеку для плода.

Окремі групи населення

Може завдати шкоди плоду на основі механізму дії та результатів досліджень на тваринах. Немає даних щодо вагітності у людини. Перевірте стан вагітності у жінок репродуктивного потенціалу перед початком терапії. У разі застосування під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла, повідомте пацієнтку про потенційну небезпеку для плода.

Немає даних щодо наявності понатінібу в жіночому молоці або впливу на дитину, яку годують грудьми, або на виробництво молока. Порадьте пацієнтам уникати грудного вигодовування під час лікування понатінібом і протягом 6 днів після прийому останньої дози.

Виходячи з механізму дії та результатів досліджень на тваринах, понатініб може завдати шкоди плоду. Перевірте стан вагітності у жінок репродуктивного потенціалу перед початком терапії. Порадьте жінкам репродуктивного потенціалу використовувати ефективну контрацепцію під час терапії та протягом 3 тижнів після останньої дози.

Може погіршити фертильність у жінок репродуктивного потенціалу; невідомо, чи є ці впливи на фертильність оборотними.

Безпека та ефективність не встановлені.

У дослідженні OPTIC за участю пацієнтів із хронічною фазою ХМЛ пацієнти віком ≥65 років віку мали нижчі показники BCR-ABL1 IS ≤1% через 12 місяців порівняно з молодшими пацієнтами (27% проти 47%). Пацієнти віком ≥65 років також частіше відчували артеріальну оклюзію порівняно з молодшими пацієнтами (38% проти 9%).

У дослідженні PACE основна частота цитогенетичної відповіді у пацієнтів із хронічною фазою ХМЛ становив 40% у пацієнтів віком ≥65 років порівняно з 65% у пацієнтів віком <65 років. У пацієнтів із прискореною або бластною фазою ХМЛ або Ph+ ALL частота основної гематологічної відповіді становила 45% у пацієнтів віком ≥65 років порівняно з 44% у пацієнтів віком <65 років. Артеріальна оклюзія спостерігалася у 35% пацієнтів віком ≥65 років і 21% пацієнтів віком <65 років.

Певні токсичні ефекти можуть виникати частіше у літніх пацієнтів віком ≥65 років. Обережно підбирайте дозу для літніх пацієнтів.

Порушення функції печінки (клас A, B або C за Чайлдом-П’ю) не збільшує фармакокінетичну експозицію понатінібу, але у пацієнтів із порушенням функції печінки частіше виникають побічні реакції . Зменшіть початкову дозу понатінібу у пацієнтів із наявним порушенням функції печінки.

Клінічно значущої різниці у фармакокінетиці не спостерігалося у пацієнтів із порушенням функції нирок легкого та помірного ступеня (Clcr 30–89 мл/хв). Немає даних щодо пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю.