Ruxolitinib (Systemic)

Marchi: Jakafi
Classe del farmaco: Agenti antineoplastici

Utilizzo di Ruxolitinib (Systemic)

Mielofibrosi a rischio intermedio o alto

Trattamento della mielofibrosi a rischio intermedio o alto, inclusa mielofibrosi primaria, mielofibrosi post-policitemia vera e mielofibrosi post-trombocitemia essenziale (designata farmaco orfano dalla FDA per questo uso).

Alcuni esperti raccomandano l'uso di ruxolitinib come terapia di seconda linea dopo l'idrossiurea in pazienti con mielofibrosi a basso rischio e come terapia di prima linea in pazienti con mielofibrosi a rischio intermedio o alto che non sono idonei alla terapia con staminali allogeniche. trapianto di cellule.

Policitemia vera

Trattamento della policitemia vera negli adulti con una storia di risposta inadeguata o intolleranza all'idrossiurea. Designato farmaco orfano dalla FDA per questo uso.

Alcuni esperti raccomandano l'uso di ruxolitinib come terapia di seconda linea per il trattamento della policitemia vera in seguito al fallimento delle terapie di prima linea.

Malattia acuta del trapianto contro l'ospite

Trattamento della malattia acuta del trapianto contro l'ospite (GVHD) refrattaria ai corticosteroidi negli adulti e nei pazienti pediatrici di età ≥12 anni (designata come farmaco orfano dalla la FDA per l'uso in questa condizione).

Alcuni esperti raccomandano ruxolitinib come opzione terapeutica di seconda linea nei pazienti con GVHD acuta che sono resistenti o dipendenti dai corticosteroidi.

Malattia cronica da trapianto contro l'ospite

Trattamento della GVHD cronica in pazienti adulti e pediatrici di età ≥12 anni che hanno fallito 1 o 2 linee precedenti di terapia sistemica (designati farmaci orfani dalla FDA da utilizzare in queste condizioni).

Alcuni esperti raccomandano ruxolitinib come opzione terapeutica di seconda linea nei pazienti con GVHD cronica che stanno già ricevendo corticosteroidi.

Mettere in relazione i farmaci

Come usare Ruxolitinib (Systemic)

Generale

Screening pretrattamento

  • Eseguire un emocromo completo (CBC) prima di iniziare la terapia.
  • Informarsi sulle infezioni pregresse tra cui tubercolosi, herpes simplex, herpes zoster ed epatite B prima del trattamento .
  • GVHD acuta e cronica: eseguire emocromo, inclusa conta piastrinica e ANC, e misurare le concentrazioni di bilirubina sierica prima di iniziare la terapia.

  • Valutare i pazienti per i fattori di rischio di infezione da tubercolosi; test per l'infezione latente in pazienti a rischio più elevato di infezione da tubercolosi (ad esempio, precedente residenza o viaggio in paesi con un'alta prevalenza di tubercolosi, stretto contatto con una persona con tubercolosi attiva, storia di tubercolosi attiva o latente dove non è possibile un ciclo di trattamento adeguato essere confermato).

  • Considerare i benefici di ruxolitinib e i rischi di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) prima di iniziare o continuare la terapia con il farmaco, in particolare nei pazienti che sono in corso o ex fumatori e pazienti con altri fattori di rischio cardiovascolare.
  • Considerare i benefici di ruxolitinib e i rischi di sviluppare tumori maligni secondari prima di iniziare o continuare la terapia con il farmaco, in particolare nei pazienti con un tumore maligno secondario noto (diverso da un tumore cutaneo non melanoma trattato con successo), pazienti che sviluppano un tumore maligno e pazienti che sono fumatori attuali o passati.

    • Monitoraggio del paziente

  • Eseguire un emocromo ogni 2-4 settimane fino a un dosaggio stabile e poi come clinicamente indicato.
  • GVHD acuta e cronica: eseguire un emocromo, incluso conta piastrinica e ANC e misurare le concentrazioni di bilirubina sierica ogni 2-4 settimane fino al raggiungimento di un dosaggio stabile e poi come clinicamente indicato.
  • Monitorare attentamente eventuali segni o sintomi di infezione, inclusi herpes zoster e herpes simplex, durante il trattamento con ruxolitinib.
  • Eseguire periodicamente esami cutanei durante la terapia.
  • Valutare i parametri lipidici circa 8-12 settimane dopo l'inizio di ruxolitinib.

    • Somministrazione

    Somministrazione orale

    Somministrazione per via orale ; assumere con o senza cibo.

    Tubo NG

    Disperdere la compressa in circa 40 ml di acqua, agitare per circa 10 minuti e somministrare entro 6 ore attraverso un tubo NG (8 French o più grande) utilizzando una siringa adeguata. Dopo la somministrazione, sciacquare il tubo con circa 75 ml di acqua.

    Dosaggio

    Disponibile come ruxolitinib fosfato; dosaggio espresso in termini di ruxolitinib.

    Pazienti pediatrici

    Malattia acuta del trapianto contro l'ospite Orale

    ≥12 anni di età: inizialmente, 5 mg due volte al giorno; può aumentare il dosaggio a 10 mg due volte al giorno dopo almeno 3 giorni di trattamento se l'ANC e la conta piastrinica non diminuiscono di ≥ 50% rispetto al primo dosaggio di ruxolitinib.

    Nei pazienti che ottengono una risposta e interrompono la terapia dosi di corticosteroidi, considerare la riduzione graduale di ruxolitinib dopo 6 mesi di terapia; Il dosaggio graduale deve essere ridotto di un livello di dose ogni 8 settimane circa (ad esempio, da 10 mg due volte al giorno a 5 mg due volte al giorno; da 5 mg due volte al giorno a 5 mg una volta al giorno). Se la GVHD acuta si ripresenta durante o dopo la riduzione graduale del dosaggio di ruxolitinib, prendere in considerazione un nuovo trattamento con il farmaco.

    Quando si interrompe ruxolitinib per motivi diversi dalla trombocitopenia, ridurre gradualmente il dosaggio (ad esempio, di 5 mg due volte al giorno su base settimanale ).

    Modifica del dosaggio per tossicità in pazienti pediatrici con GVHD acuta orale

    Se si verificano reazioni avverse durante la terapia con ruxolitinib, può essere necessaria l'interruzione temporanea della terapia e/o la riduzione del dosaggio del farmaco. Se è necessaria una riduzione del dosaggio, ridurre il dosaggio come descritto nella Tabella 1.

    Tabella 1. Riduzione della dose raccomandata per la tossicità di ruxolitinib in pazienti pediatrici di età ≥12 anni con GVHD1 acuta

    Dosaggio attuale di ruxolitinib

    Riduzione del dosaggio raccomandata

    10 mg due volte al giorno

    Ridurre il dosaggio a 5 mg due volte al giorno

    5 mg due volte al giorno

    Ridurre il dosaggio a 5 mg una volta al giorno

    5 mg una volta al giorno

    Interrompere la terapia fino al ripristino dei parametri clinici e/o di laboratorio

    Se si verifica una reazione avversa, modificare il dosaggio di conseguenza (vedere Tabella 2).

    Tabella 2. Modifica della dose raccomandata per la tossicità di ruxolitinib in pazienti pediatrici di età ≥ 12 anni con GVHD1 acuta

    Parametro di laboratorio

    Modifica della dose raccomandata

    Trombocitopenia clinicamente significativa nonostante le misure di supporto

    Ridurre il dosaggio di ruxolitinib di 1 livello di dose; quando la conta piastrinica ritorna ai valori precedenti, riportare il dosaggio al dosaggio precedente

    ANC <1000/mm3 considerato correlato alla terapia con ruxolitinib

    Interrompere temporaneamente la terapia fino a 14 giorni, quindi riprendere ruxolitinib alle un dosaggio ridotto di 1 livello di dose

    Concentrazione di bilirubina totale pari a 3-5 volte l'ULN in pazienti senza GVHD epatica

    Ridurre la dose di ruxolitinib di 1 livello di dose fino al recupero delle concentrazioni di bilirubina totale

    p>

    Concentrazione di bilirubina totale >5-10 volte l'ULN in pazienti senza GVHD epatica

    Sospendere temporaneamente la terapia con ruxolitinib per un massimo di 14 giorni fino a quando le concentrazioni di bilirubina totale migliorano a ≤1,5 ​​volte l'ULN, quindi riprendere ruxolitinib allo stesso dosaggio

    Concentrazione di bilirubina totale >10 volte l'ULN in pazienti senza GVHD epatica

    Sospendere temporaneamente la terapia con ruxolitinib fino a 14 giorni fino a quando la concentrazione di bilirubina totale non migliora a ≤1,5 ​​volte il ULN, quindi riprendere ruxolitinib a un dosaggio ridotto di 1 livello di dose

    Concentrazione di bilirubina totale >3 volte l'ULN nei pazienti con GVHD epatica

    Ridurre il dosaggio di ruxolitinib di 1 livello di dose fino al recupero delle concentrazioni di bilirubina totale

    Modifica del dosaggio per l'uso concomitante con farmaci che influiscono sugli enzimi microsomiali epatici in pazienti pediatrici di età ≥ 12 anni con GVHD acuta orale

    Si raccomanda un aggiustamento del dosaggio in pazienti che ricevono ruxolitinib in concomitanza con un potente inibitore del CYP3A4 o fluconazolo alla dose ≤200 mg al giorno. Evitare l'uso concomitante di ruxolitinib con un dosaggio di fluconazolo >200 mg al giorno.

    Se è necessaria la cosomministrazione con fluconazolo ≤200 mg al giorno in pazienti con GVHD acuta, ridurre la dose iniziale di ruxolitinib a 5 mg una volta al giorno.

    Se la somministrazione concomitante con un potente inibitore del CYP3A4 (diverso dal fluconazolo) è necessaria in pazienti con GVHD acuta, monitorare l'emocromo più frequentemente e aggiustare il dosaggio di ruxolitinib per gli effetti avversi, se necessario.

    Graft-Versus-Host cronico Malattia Orale

    ≥12 anni di età: inizialmente, 10 mg due volte al giorno.

    Nei pazienti che ottengono una risposta e interrompono le dosi terapeutiche di corticosteroidi, considerare la riduzione graduale di ruxolitinib dopo 6 mesi di terapia; il dosaggio deve essere ridotto gradualmente di un livello ogni 8 settimane circa (ad esempio, da 10 mg due volte al giorno a 5 mg due volte al giorno; da 5 mg due volte al giorno a 5 mg una volta al giorno). Se la GVHD cronica si ripresenta durante o dopo la riduzione graduale del dosaggio di ruxolitinib, prendere in considerazione un nuovo trattamento con il farmaco.

    Modifica del dosaggio per tossicità in pazienti pediatrici di età ≥ 12 anni con GVHD cronica orale

    Se si verificano reazioni avverse durante la terapia con ruxolitinib, potrebbe rendersi necessaria la temporanea interruzione della terapia e/o la riduzione del dosaggio del farmaco. Se è necessaria una riduzione del dosaggio, ridurre il dosaggio come descritto nella Tabella 3.

    Tabella 3. Riduzione della dose raccomandata per la tossicità di ruxolitinib in pazienti pediatrici di età ≥12 anni con GVHD1 cronica

    Dosaggio attuale di ruxolitinib

    Riduzione della dose raccomandata

    10 mg due volte al giorno

    Ridurre il dosaggio a 5 mg due volte al giorno

    5 mg due volte al giorno

    Ridurre il dosaggio a 5 mg una volta al giorno

    5 mg una volta al giorno

    Interrompere la terapia fino al ripristino dei parametri clinici e/o di laboratorio

    Se si verifica una reazione avversa, modificare il dosaggio di conseguenza (vedere Tabella 4).

    Tabella 4. Modifica della dose raccomandata per la tossicità di ruxolitinib in età pediatrica Pazienti di età ≥ 12 anni con GVHD1 cronica

    Parametri di laboratorio

    Modifica della dose raccomandata

    Conta piastrinica <20.000/mm3

    Continuare ruxolitinib a un dosaggio ridotto di 1 livello di dose

    Se la trombocitopenia si risolve entro 7 giorni, riportare il dosaggio al dosaggio iniziale

    Se la trombocitopenia non si risolve entro 7 giorni, mantenere il dosaggio ridotto di ruxolitinib

    ANC <750/mm3 considerato correlato alla terapia con ruxolitinib

    Continuare ruxolitinib a un dosaggio ridotto di 1 livello di dose; quando la neutropenia si risolve, il dosaggio può essere riportato al dosaggio iniziale

    ANC <500/mm3 considerato correlato alla terapia con ruxolitinib

    Sospendere temporaneamente la terapia con ruxolitinib fino a 14 giorni fino alla risoluzione della neutropenia, quindi riprendere ruxolitinib a un dosaggio ridotto di 1 livello di dose

    Quando l'ANC migliora a >1.000/mm3, può tornare al livello di dosaggio iniziale

    Concentrazione di bilirubina totale 3-5 volte l'ULN

    Continuare ruxolitinib a un dosaggio ridotto di 1 livello di dose fino alla risoluzione delle concentrazioni elevate di bilirubina totale

    Se le concentrazioni elevate di bilirubina totale si risolvono entro 14 giorni, aumentare il dosaggio di 1 livello di dose

    Se le concentrazioni elevate di bilirubina totale non si risolvono entro 14 giorni, mantenere il dosaggio ridotto di ruxolitinib

    Concentrazione di bilirubina totale >5-10 volte l'ULN

    Sospendere temporaneamente la terapia con ruxolitinib per fino a 14 giorni fino alla risoluzione delle concentrazioni elevate di bilirubina totale, quindi riprendere ruxolitinib allo stesso dosaggio

    Se le concentrazioni elevate di bilirubina totale non si risolvono entro 14 giorni, riprendere ruxolitinib a un dosaggio ridotto di 1 livello di dose dopo il recupero

    Concentrazione di bilirubina totale >10 volte l'ULN

    Sospendere temporaneamente la terapia con ruxolitinib fino a 14 giorni fino alla risoluzione delle concentrazioni elevate di bilirubina totale, quindi riprendere ruxolitinib a un dosaggio ridotto di 1 livello di dose

    Se le concentrazioni elevate di bilirubina totale non si risolvono entro 14 giorni, interrompere il farmaco

    Altra tossicità di grado 3

    Ridurre il dosaggio di ruxolitinib di 1 livello di dose fino alla risoluzione della tossicità

    p>

    Altra tossicità di grado 4

    Interrompere il farmaco

    Modifica della dose per l'uso concomitante con farmaci che influiscono sugli enzimi microsomiali epatici in pazienti pediatrici di età ≥ 12 anni con GVHD cronica orale

    Si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti che ricevono in concomitanza ruxolitinib con un potente inibitore del CYP3A4 o fluconazolo ≤200 mg al giorno. Evitare l'uso concomitante di ruxolitinib con fluconazolo >200 mg al giorno.

    Se è necessaria la cosomministrazione con fluconazolo ≤200 mg al giorno in pazienti con GVHD cronica, ridurre la dose iniziale di ruxolitinib a 5 mg due volte al giorno.

    Se la somministrazione concomitante con un potente inibitore del CYP3A4 (diverso dal fluconazolo) è necessaria in pazienti con GVHD cronica, gli emocromi devono essere monitorati più frequentemente per la tossicità e il dosaggio di ruxolitinib deve essere modificato per gli effetti avversi, se si verificano.

    Adulti

    Mielofibrosi orale a rischio intermedio o alto

    La dose iniziale raccomandata di ruxolitinib si basa sulla conta piastrinica.

    Conta piastrinica >200.000/mm3: Inizialmente, 20 mg due volte al giorno.

    Conta piastrinica da 100.000 a 200.000/mm3: inizialmente, 15 mg due volte al giorno.

    Conta piastrinica da 50.000/mm3 a <100.000/mm3: inizialmente, 5 mg due volte al giorno. ogni giorno.

    Personalizzare il dosaggio per ottimizzare la risposta e gestire le citopenie associate al farmaco.

    Quando si interrompe ruxolitinib per motivi diversi dalla trombocitopenia, ridurre gradualmente il dosaggio (ad esempio, di 5 mg due volte al giorno su base settimanale).

    Modifica del dosaggio per i parametri ematologici nei pazienti con mielofibrosi orale

    È possibile prendere in considerazione riduzioni del dosaggio in base alla conta piastrinica senza interrompere la terapia nei pazienti con una conta piastrinica al basale ≥ 100.000/mm3 (vedere Tabella 5) e nei pazienti con una conta piastrinica al basale compresa tra 50.000 e <100.000/mm3 (vedere Tabella 6 ). Tuttavia, l'interruzione temporanea della terapia è necessaria nei pazienti con una conta piastrinica al basale ≥ 100.000/mm3 se la conta piastrinica diminuisce a <50.000/mm3 o l'ANC diminuisce a <500/mm3.

    Tabella 5. Riduzione della dose raccomandata per le piastrine. Conteggio nei pazienti con conta piastrinica al basale ≥ 100.000/mm31

    Conta piastrinica attuale e dosaggio di ruxolitinib

    Dosaggio raccomandato di ruxolitinib

    Da 100.000 a <125.000/mm3 con un dosaggio di ruxolitinib di 25 mg due volte al giorno

    20 mg due volte al giorno

    Da 100.000 a <125.000/mm3 con un dosaggio di ruxolitinib di 20 mg due volte al giorno

    15 mg due volte al giorno

    Da 100.000 a <125.000/mm3 con un dosaggio di ruxolitinib di 5, 10 o 15 mg due volte al giorno

    Nessun aggiustamento del dosaggio

    Da 75.000 a <100.000/mm3 con un dosaggio di ruxolitinib di 15, 20 o 25 mg due volte al giorno

    10 mg due volte al giorno

    Da 75.000 a <100.000/mm3 con un dosaggio di ruxolitinib di 5 o 10 mg due volte al giorno

    Nessun aggiustamento della dose

    Da 50.000 a <75.000/mm3 con una dose di ruxolitinib pari a 10, 15, 20 o 25 mg due volte al giorno

    5 mg due volte al giorno

    da 50.000 a <75.000/mm3 con una dose di ruxolitinib pari a 5 mg due volte al giorno

    Nessun aggiustamento della dose

    Tabella 6. Riduzione della dose raccomandata per la conta piastrinica in pazienti con conta piastrinica al basale compresa tra 50.000 e <100.000/mm31

    Conta piastrinica attuale

    Riduzione della dose raccomandata di ruxolitinib

    Da 25.000 a <35.000/mm3 E il calo della conta piastrinica è <20% durante le 4 settimane precedenti

    Ridurre il dosaggio di ruxolitinib di 5 mg una volta al giorno

    Per i pazienti che attualmente ricevono 5 mg una volta al giorno, mantenere il dosaggio

    Da 25.000 a <35.000/mm3 E il calo della conta piastrinica è ≥ 20 % durante le 4 settimane precedenti

    Ridurre il dosaggio di 5 mg due volte al giorno

    Per i pazienti che attualmente ricevono 5 mg due volte al giorno, ridurre il dosaggio a 5 mg una volta al giorno

    Per i pazienti che ricevono 5 mg una volta al giorno, mantenere il dosaggio

    Nei pazienti con una conta piastrinica al basale ≥ 100.000/mm3, interrompere temporaneamente la terapia con ruxolitinib se la conta piastrinica diminuisce a <50.000/mm3 o l'ANC diminuisce a <500/ mm3. Quando la conta piastrinica migliora a >50.000/mm3 e l'ANC migliora a >750/mm3, ruxolitinib può essere ripreso. Quando si riprende, iniziare con un dosaggio inferiore di almeno 5 mg due volte al giorno rispetto al dosaggio al momento dell'interruzione e seguire le linee guida del produttore per il dosaggio massimo consentito che può essere utilizzato quando si riprende il trattamento (vedere Tabella 7).

    Tabella 7. Riavvio massimo Dosaggio di ruxolitinib dopo interruzione della terapia per trombocitopenia in pazienti con conta piastrinica al basale ≥ 100.000/mm31

    Conta piastrinica attuale

    Dosaggio massimo raccomandato dopo interruzione della terapia

    ≥ 125.000/mm3

    Dosaggio massimo di 20 mg due volte al giorno

    Da 100.000 a <125.000/mm3

    Dosaggio massimo di 15 mg due volte al giorno

    Da 75.000 a <100.000/mm3

    Dosaggio massimo di 10 mg due volte al giorno per almeno 2 settimane; se stabile, può aumentare a 15 mg due volte al giorno

    da 50.000 a <75.000/mm3

    Dosaggio massimo di 5 mg due volte al giorno per almeno 2 settimane; se stabile, può aumentare a 10 mg due volte al giorno

    <50.000/mm3

    Continuare a sospendere la terapia

    Se si verifica ANC <500/mm3, interrompere temporaneamente ruxolitinib terapia; quando l'ANC migliora a ≥750/mm3, riprendere ruxolitinib al dosaggio più alto tra i seguenti: 5 mg una volta al giorno; o 5 mg due volte al giorno al di sotto della dose massima durante la settimana precedente l'interruzione del trattamento.

    Nei pazienti con una conta piastrinica al basale compresa tra 50.000/mm3 e <100.000/mm3, interrompere temporaneamente la terapia con ruxolitinib se la conta piastrinica diminuisce a <25.000/mm3 o l'ANC diminuisce a <500/mm3. Quando la conta piastrinica migliora a >35.000/mm3 e l'ANC migliora a >750/mm3, riprendere ruxolitinib al più alto tra i seguenti dosaggi: 5 mg una volta al giorno; o 5 mg due volte al giorno al di sotto del dosaggio più alto durante la settimana precedente l'interruzione del trattamento.

    Modifica del dosaggio in caso di risposta clinica insufficiente in pazienti con mielofibrosi orale

    Se la risposta clinica è considerata insufficiente in pazienti con una conta piastrinica al basale di ≥100.000/mm3, aumentare la dose di ruxolitinib con incrementi di 5 mg due volte al giorno fino a un massimo di 25 mg due volte al giorno se sono state soddisfatte tutte le seguenti condizioni: mancato raggiungimento di una riduzione delle dimensioni della milza rispetto al basale pretrattamento pari al 50% della lunghezza palpabile o 35% in volume misurato mediante TC o RM; conta piastrinica >125.000/mm3 a 4 settimane; conta piastrinica mai ridotta a <100.000/mm3; ANC >750/mm3.

    L'uso continuato a lungo termine di ruxolitinib alla dose di 5 mg due volte al giorno deve essere limitato ai pazienti in cui il beneficio supera il rischio potenziale.

    Se la risposta clinica è considerata insufficiente nei pazienti con una conta piastrinica al basale compresa tra 50.000/mm3 e <100.000/mm3, il dosaggio di ruxolitinib può essere aumentato con incrementi di 5 mg al giorno fino a un massimo di 10 mg due volte al giorno se sono state riscontrate le seguenti condizioni soddisfatto: la conta piastrinica è rimasta ≥ 40.000/mm3 e non è diminuita di > 20% nelle 4 settimane precedenti; ANC è >1000/mm3; e il dosaggio di ruxolitinib non è stato ridotto o sospeso a causa di un evento avverso o di tossicità ematologica nelle 4 settimane precedenti. La continuazione di ruxolitinib per una durata >6 mesi deve essere limitata ai pazienti nei quali il beneficio supera il potenziale rischio.

    Non aumentare il dosaggio di ruxolitinib durante le prime 4 settimane di terapia o più frequentemente di ogni 2 settimane .

    Se le dimensioni della milza non si riducono o i sintomi non migliorano dopo 6 mesi di terapia con ruxolitinib, interrompere il farmaco.

    Modifica del dosaggio per eventi emorragici in pazienti con mielofibrosi orale

    In caso di emorragia Se si verifica un evento che richiede un intervento durante la terapia con ruxolitinib in pazienti con mielofibrosi, interrompere il trattamento indipendentemente dalla conta piastrinica attuale.

    Se l'evento emorragico si risolve e la causa sottostante del sanguinamento è controllata, prendere in considerazione la ripresa di ruxolitinib al dosaggio utilizzato in precedenza. all'interruzione del trattamento.

    Se l'evento emorragico si risolve ma la causa sottostante persiste, prendere in considerazione la ripresa di ruxolitinib a un dosaggio ridotto.

    Modifica della dose per l'uso concomitante con farmaci che influenzano gli enzimi microsomiali epatici in pazienti con mielofibrosi orale

    Si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti che ricevono ruxolitinib in concomitanza con un potente inibitore del CYP3A4 o fluconazolo ≤200 mg al giorno. Ridurre la dose iniziale di ruxolitinib in base alla conta piastrinica basale. (Vedere Tabella 8.) Evitare l'uso concomitante di ruxolitinib con fluconazolo >200 mg al giorno.

    Tabella 8. Dosaggio iniziale raccomandato di ruxolitinib in pazienti con mielofibrosi che ricevono contemporaneamente potenti inibitori del CYP3A4 o fluconazolo1

    Conta piastrinica al basale

    Dose iniziale raccomandata di ruxolitinib

    ≥100.000/mm3

    10 mg due volte al giorno

    da 50.000 a <100.000 /mm3

    5 mg due volte al giorno

    Se è stato raggiunto un dosaggio stabile di ruxolitinib in pazienti con mielofibrosi trattati in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4 o fluconazolo ≤200 mg al giorno, il dosaggio di ruxolitinib deve essere ridotto come descritto nella Tabella 9.

    Tabella 9. Modifica della dose raccomandata di ruxolitinib in pazienti con mielofibrosi che ricevono contemporaneamente potenti inibitori del CYP3A4 o fluconazolo1

    Dosaggio stabile attuale di ruxolitinib

    Modifica della dose raccomandata di ruxolitinib

    ≥10 mg due volte al giorno

    Diminuire il dosaggio di ruxolitinib del 50% (arrotondare per eccesso al dosaggio della compressa successiva disponibile)

    5 mg due volte al giorno

    5 mg una volta al giorno

    5 mg una volta al giorno

    Evitare la terapia con un potente inibitore del CYP3A4 o con il fluconazolo o sospendere temporaneamente la terapia con ruxolitinib per la durata dell'uso dell'inibitore del CYP3A4 o del fluconazolo

    Policitemia vera

    Inizialmente, 10 mg due volte al giorno.

    Personalizzare il dosaggio per ottimizzare la risposta e gestire le citopenie associate al farmaco.

    Modifica del dosaggio per i parametri ematologici nei pazienti con policitemia vera orale

    La riduzione del dosaggio deve essere presa in considerazione per una concentrazione di emoglobina <12 g/dL o una conta piastrinica <100.000/mm3 per evitare l'interruzione della terapia (vedere Tabella 10).

    Tabella 10. Riduzione del dosaggio per i parametri ematologici nei pazienti con policitemia vera1

    Emoglobina e/o conta piastrinica

    Riduzione del dosaggio raccomandata di Ruxolitinib

    Emoglobina ≥12 g/dL E conta piastrinica ≥100.000/mm3

    Nessun aggiustamento del dosaggio

    Emoglobina da 10 a <12 g/dL E conta piastrinica da 75.000 a <100.000/mm3

    Considerare di ridurre il dosaggio per evitare l'interruzione della terapia

    Emoglobina da 8 a <10 g/dL O conta piastrinica da 50.000 a <75.000/mm3

    Ridurre il dosaggio di 5 mg due volte al giorno

    Per i pazienti che attualmente ricevono 5 mg due volte al giorno, ridurre la dose di ruxolitinib a 5 mg una volta al giorno

    Se emoglobina <8 g/dl, conta piastrinica <50.000/mm3, o si verifica ANC <1000/mm3, interrompere temporaneamente la terapia con ruxolitinib fino al ripristino dei parametri ematologici a livelli accettabili; può quindi riprendere ruxolitinib a un dosaggio ridotto come descritto nella Tabella 11.

    Il parametro ematologico più severo deve essere utilizzato per determinare il dosaggio massimo corrispondente.

    Continuare la terapia per almeno 2 settimane ; se stabile, il dosaggio di ruxolitinib può essere aumentato di 5 mg due volte al giorno.

    Tabella 11. Dosaggio massimo raccomandato di ruxolitinib dopo interruzione della terapia per parametri ematologici in pazienti con policitemia vera1

    Parametri ematologici

    Dosaggio massimo raccomandato dopo l'interruzione della terapia

    Emoglobina da 8 a <10 g/dL O conta piastrinica da 50.000 a <75.000/mm3 O ANC da 1.000 a <1.500/ mm3

    Riprendere al dosaggio massimo di 5 mg due volte al giorno o non più di 5 mg due volte al giorno in meno rispetto alla dose che ha portato all'interruzione del dosaggio

    Emoglobina da 10 a <12 g/dL OPPURE conta piastrinica da 75.000 a <100.000/mm3 O ANC da 1.500 a <2.000/mm3

    Riprendere al dosaggio massimo di 10 mg due volte al giorno o non più di 5 mg due volte al giorno in meno rispetto alla dose che ha portato all'interruzione della somministrazione

    Emoglobina ≥12 g/dL O conta piastrinica ≥100.000/mm3 O ANC ≥2.000/mm3

    Riprendere al dosaggio massimo di 15 mg due volte al giorno o non più di 5 mg due volte al giorno meno rispetto alla dose che ha portato all'interruzione della dose

    Se è necessaria l'interruzione della dose con una dose ridotta di 5 mg due volte al giorno, riprendere ruxolitinib alla dose di 5 mg due volte al giorno o 5 mg una volta al giorno, ma non superiore, una volta che la concentrazione di emoglobina migliora a ≥ 10 g/dL, la conta piastrinica migliora a ≥ 75.000/mm3 e l'ANC migliora a ≥ 1.500/mm3.

    Il dosaggio di ruxolitinib può essere titolato dopo l'interruzione del trattamento; tuttavia, la dose giornaliera totale massima non deve superare i 5 mg in meno rispetto alla dose che ha portato all’interruzione della somministrazione. Il produttore afferma che la dose giornaliera totale massima di ruxolitinib non è limitata nei pazienti che hanno richiesto l'interruzione del trattamento a seguito di anemia associata a flebotomia.

    Modifica del dosaggio per risposta clinica insufficiente in pazienti con policitemia vera orale

    Se la risposta clinica è considerata insufficiente e la conta piastrinica, emoglobina e neutrofili è adeguata, aumentare la dose di ruxolitinib con incrementi di 5 mg due volte al giorno fino a un massimo di 25 mg due volte al giorno se sono state soddisfatte tutte le seguenti condizioni: efficacia inadeguata (dimostrato da uno o più dei seguenti elementi: necessità continua di salasso, conta leucocitaria o piastrinica superiore all'ULN o dimensione della milza ridotta di <25% in lunghezza palpabile rispetto al basale); conta piastrinica ≥ 140.000/mm3; concentrazione di emoglobina ≥ 12 g/dl; ANC ≥1500/mm3.

    Non aumentare il dosaggio di ruxolitinib durante le prime 4 settimane di terapia o più frequentemente di ogni 2 settimane.

    Modifica della dose per l'uso concomitante con farmaci che influiscono sugli enzimi microsomiali epatici in Pazienti con policitemia vera orale

    Nei pazienti che ricevono in concomitanza ruxolitinib con un potente inibitore del CYP3A4 o fluconazolo ≤200 mg al giorno, ridurre la dose iniziale di ruxolitinib a 5 mg due volte al giorno. Evitare l'uso concomitante di ruxolitinib con fluconazolo >200 mg al giorno.

    Se è stato raggiunto un dosaggio stabile di ruxolitinib in pazienti con policitemia vera che ricevono in concomitanza potenti inibitori del CYP3A4 del fluconazolo ≤200 mg al giorno, ridurre il dosaggio di ruxolitinib come segue. descritto nella Tabella 12.

    Tabella 12. Modifica della dose raccomandata di ruxolitinib in pazienti con policitemia vera che ricevono contemporaneamente potenti inibitori del CYP3A4 o fluconazolo1

    Dosaggio stabile attuale di ruxolitinib

    Modifica della dose raccomandata di ruxolitinib

    ≥10 mg due volte al giorno

    Diminuire il dosaggio di ruxolitinib del 50% (arrotondare per eccesso al dosaggio della compressa successiva disponibile)

    5 mg due volte al giorno

    5 mg una volta al giorno

    5 mg una volta al giorno

    Evitare la terapia con un potente inibitore del CYP3A4 o con il fluconazolo o sospendere temporaneamente la terapia con ruxolitinib per la durata dell'uso dell'inibitore del CYP3A4 o del fluconazolo

    Malattia acuta del trapianto contro l'ospite Orale

    Inizialmente, 5 mg due volte al giorno; può aumentare il dosaggio a 10 mg due volte al giorno dopo ≥ 3 giorni di trattamento se l'ANC e la conta piastrinica non diminuiscono di ≥ 50% rispetto al primo dosaggio di ruxolitinib.

    Nei pazienti che ottengono una risposta e interrompono le dosi terapeutiche dei corticosteroidi, considerare la riduzione graduale di ruxolitinib dopo 6 mesi di terapia; Il dosaggio graduale deve essere ridotto di un livello di dose ogni 8 settimane circa (ad esempio, da 10 mg due volte al giorno a 5 mg due volte al giorno; da 5 mg due volte al giorno a 5 mg una volta al giorno). Se la GVHD acuta si ripresenta durante o dopo la riduzione graduale del dosaggio di ruxolitinib, prendere in considerazione un nuovo trattamento con il farmaco.

    Quando si interrompe ruxolitinib per motivi diversi dalla trombocitopenia, ridurre gradualmente il dosaggio (ad esempio, di 5 mg due volte al giorno su base settimanale ).

    Modifica del dosaggio in caso di tossicità in pazienti con GVHD orale acuta

    Se si verificano reazioni avverse durante la terapia con ruxolitinib, può essere necessaria l'interruzione temporanea della terapia e/o la riduzione del dosaggio del farmaco. Se è necessaria una riduzione del dosaggio, ridurre il dosaggio come descritto nella Tabella 13.

    Tabella 13. Riduzione della dose raccomandata per la tossicità di ruxolitinib in pazienti con GVHD1 acuta

    Dosaggio attuale di ruxolitinib

    Riduzione della dose raccomandata

    10 mg due volte al giorno

    Ridurre il dosaggio a 5 mg due volte al giorno

    5 mg due volte al giorno

    Ridurre il dosaggio a 5 mg una volta al giorno

    5 mg una volta al giorno

    Interrompere la terapia fino al ripristino dei parametri clinici e/o di laboratorio

    Se si verifica una reazione avversa, modificare il dosaggio di conseguenza (vedere Tabella 14).

    Tabella 14. Modifica della dose raccomandata per la tossicità di ruxolitinib1

    Parametro di laboratorio

    Modifica della dose raccomandata

    Trombocitopenia clinicamente significativa nonostante le misure di supporto

    Ridurre il dosaggio di ruxolitinib di 1 livello di dose; quando la conta piastrinica ritorna ai valori precedenti, riportare il dosaggio al dosaggio precedente

    ANC <1000/mm3 considerato correlato alla terapia con ruxolitinib

    Interrompere temporaneamente la terapia fino a 14 giorni, quindi riprendere ruxolitinib a un dosaggio ridotto di 1 livello

    Concentrazione di bilirubina totale pari a 3-5 volte l'ULN nei pazienti senza GVHD epatica

    Ridurre la dose di ruxolitinib di 1 livello di dose fino al recupero delle concentrazioni di bilirubina totale

    Concentrazione di bilirubina totale >5-10 volte l'ULN in pazienti senza GVHD epatica

    Sospendere temporaneamente la terapia con ruxolitinib fino a 14 giorni fino a quando le concentrazioni di bilirubina totale migliorano a ≤1,5 ​​volte l'ULN, quindi riprendere ruxolitinib allo stesso dosaggio

    Concentrazione di bilirubina totale >10 volte l'ULN in pazienti senza GVHD epatica

    Sospendere temporaneamente ruxolitinib la terapia per un massimo di 14 giorni fino a quando la concentrazione di bilirubina totale migliora fino a ≤1,5 ​​volte l'ULN, quindi riprendere ruxolitinib a un dosaggio ridotto di 1 livello di dose

    Concentrazione di bilirubina totale >3 volte l'ULN in pazienti con GVHD epatica

    Ridurre il dosaggio di ruxolitinib di 1 livello di dose fino al recupero delle concentrazioni di bilirubina totale

    Modifica del dosaggio per l'uso concomitante con farmaci che influiscono sugli enzimi microsomiali epatici in pazienti con GVHD acuta orale

    L'aggiustamento del dosaggio è raccomandato nei pazienti che ricevono concomitante ruxolitinib con un potente inibitore del CYP3A4 o fluconazolo ≤200 mg al giorno. Evitare l'uso concomitante di ruxolitinib con fluconazolo >200 mg al giorno.

    Se la cosomministrazione con fluconazolo a dosaggi fino a 200 mg al giorno è necessaria in pazienti con GVHD acuta, ridurre la dose iniziale di ruxolitinib a 5 mg una volta al giorno.

    Se la cosomministrazione con un potente inibitore del CYP3A4 ( diverso dal fluconazolo) è necessario nei pazienti con GVHD acuta, monitorare l'emocromo più frequentemente e aggiustare il dosaggio di ruxolitinib in caso di effetti avversi, se necessario.

    Malattia cronica del trapianto contro l'ospite Orale

    Inizialmente, 10 mg due volte al giorno.

    Nei pazienti che ottengono una risposta e interrompono le dosi terapeutiche di corticosteroidi, prendere in considerazione la riduzione graduale di ruxolitinib dopo 6 mesi di terapia; il dosaggio deve essere ridotto gradualmente di un livello ogni 8 settimane circa (ad esempio, da 10 mg due volte al giorno a 5 mg due volte al giorno; da 5 mg due volte al giorno a 5 mg una volta al giorno). Se la GVHD cronica si ripresenta durante o dopo la riduzione graduale del dosaggio di ruxolitinib, prendere in considerazione un nuovo trattamento con il farmaco.

    Modifica del dosaggio per tossicità nei pazienti con GVHD cronica orale

    Se si verificano reazioni avverse durante la terapia con ruxolitinib, interruzione temporanea della terapia e/o oppure può essere necessaria una riduzione del dosaggio del farmaco. Se è necessaria una riduzione del dosaggio, ridurre il dosaggio come descritto nella Tabella 15.

    Tabella 15. Riduzione della dose raccomandata per la tossicità di ruxolitinib in pazienti con GVHD1 cronica

    Dosaggio attuale di ruxolitinib

    Riduzione della dose raccomandata

    10 mg due volte al giorno

    Ridurre il dosaggio a 5 mg due volte al giorno

    5 mg due volte al giorno

    Ridurre il dosaggio a 5 mg una volta al giorno

    5 mg una volta al giorno

    Interrompere la terapia fino al ripristino dei parametri clinici e/o di laboratorio

    Se si verifica una reazione avversa , modificare il dosaggio di conseguenza (vedere Tabella 16).

    Tabella 16. Modifica della dose raccomandata per la tossicità di ruxolitinib1

    Parametro di laboratorio

    Modifica della dose raccomandata

    Conta piastrinica <20.000/ mm3

    Continuare ruxolitinib a un dosaggio ridotto di 1 livello

    Se la trombocitopenia si risolve entro 7 giorni, riportare il dosaggio al dosaggio iniziale

    Se la trombocitopenia non si risolve entro 7 giorni, mantenere il dosaggio ridotto di ruxolitinib

    ANC <750/mm3 considerato correlato alla terapia con ruxolitinib

    Continuare ruxolitinib a un dosaggio ridotto di 1 livello di dose; quando la neutropenia si risolve, il dosaggio può essere riportato al dosaggio iniziale

    ANC <500/mm3 considerato correlato alla terapia con ruxolitinib

    Sospendere temporaneamente la terapia con ruxolitinib fino a 14 giorni fino alla risoluzione della neutropenia, quindi riprendere ruxolitinib a un dosaggio ridotto di 1 livello di dose

    Quando l'ANC migliora a >1.000/mm3, può tornare al livello di dosaggio iniziale

    Concentrazione di bilirubina totale 3-5 volte l'ULN

    Continuare ruxolitinib a un dosaggio ridotto di 1 livello di dose fino alla risoluzione delle concentrazioni elevate di bilirubina totale

    Se le concentrazioni elevate di bilirubina totale si risolvono entro 14 giorni, aumentare il dosaggio di 1 livello di dose

    Se le concentrazioni elevate di bilirubina totale non si risolvono entro 14 giorni, mantenere il dosaggio ridotto di ruxolitinib

    Concentrazione di bilirubina totale >5-10 volte l'ULN

    Sospendere temporaneamente la terapia con ruxolitinib fino a 14 giorni fino alla risoluzione delle concentrazioni elevate di bilirubina totale, quindi riprendere ruxolitinib allo stesso dosaggio

    Se le concentrazioni elevate di bilirubina totale non si risolvono entro 14 giorni, riprendere ruxolitinib a un dosaggio ridotto di 1 livello di dose al recupero

    Concentrazione di bilirubina totale >10 volte l'ULN

    Sospendere temporaneamente la terapia con ruxolitinib per un massimo di 14 giorni fino alla risoluzione delle concentrazioni elevate di bilirubina totale, quindi riprendere ruxolitinib alla dose ridotto di 1 livello di dose

    Se le concentrazioni elevate di bilirubina totale non si risolvono entro 14 giorni, interrompere il farmaco

    Altra tossicità di grado 3

    Ridurre il dosaggio di ruxolitinib del 1 livello di dose fino alla risoluzione della tossicità

    Altra tossicità di grado 4

    Interrompere il farmaco

    Modifica della dose per l'uso concomitante con farmaci che influiscono sugli enzimi microsomiali epatici in pazienti con GVHD cronica orale

    Si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti che ricevono ruxolitinib in concomitanza con un potente inibitore del CYP3A4 o fluconazolo ≤200 mg al giorno. Evitare l'uso concomitante di ruxolitinib con fluconazolo >200 mg al giorno.

    Se la cosomministrazione con fluconazolo a dosaggi fino a 200 mg al giorno è necessaria in pazienti con GVHD cronica, ridurre la dose iniziale di ruxolitinib a 5 mg due volte al giorno.

    Se la cosomministrazione con un potente inibitore del CYP3A4 (diverso dal fluconazolo) è necessario nei pazienti con GVHD cronica, gli emocromi devono essere monitorati più frequentemente per la tossicità e il dosaggio di ruxolitinib deve essere modificato in caso di effetti avversi, se si verificano.

    Limiti di prescrizione

    Adulti

    Mielofibrosi orale a rischio intermedio o alto

    Il dosaggio massimo raccomandato si basa sulla conta piastrinica basale e su altri parametri. (Vedere Mielofibrosi a rischio intermedio o alto in Dosaggio e somministrazione.)

    Policitemia vera orale

    Il dosaggio massimo raccomandato si basa sulla conta piastrinica basale e su altri parametri. (Vedere Policitemia Vera nella sezione Dosaggio e somministrazione.)

    Popolazioni speciali

    Compromissione epatica

    Mielofibrosi a rischio intermedio o alto

    Nei pazienti con mielofibrosi e preesistente lieve, compromissione epatica moderata o grave (classe Child-Pugh A, B o C), l'aggiustamento della dose iniziale di ruxolitinib è determinato dalla conta piastrinica al basale del paziente.

    Nei pazienti con una conta piastrinica al basale >150.000/mm3, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

    Nei pazienti con una conta piastrinica al basale compresa tra 100.000 e 150.000/mm3, ridurre la dose iniziale di ruxolitinib a 10 mg due volte al giorno.

    Nei pazienti con una conta piastrinica al basale compresa tra 50.000 e <100.000/mm3, ridurre la dose iniziale di ruxolitinib a 5 mg una volta al giorno.

    Il produttore afferma che ruxolitinib deve essere evitato nei pazienti con una conta piastrinica al basale <50.000/mm3 e insufficienza epatica .

    Policitemia vera

    Nei pazienti con policitemia vera e preesistente compromissione epatica lieve, moderata o grave (classe Child-Pugh A, B o C), ridurre la dose iniziale di ruxolitinib a 5 mg due volte al giorno.

    p> GVHD acuta

    Nei pazienti con GVHD acuta (non epatica) e compromissione epatica preesistente lieve, moderata o grave (in base ai criteri del National Cancer Institute [NCI]), non è necessario alcun aggiustamento della dose.

    Nei pazienti con GVHD acuta del fegato di grado 1, 2 o 3, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

    Nei pazienti con GVHD acuta del fegato di grado 4, ridurre il dosaggio di ruxolitinib a 5 mg una volta al giorno.

    GVHD cronica

    Nei pazienti con GVHD cronica (non del fegato) e preesistente compromissione epatica lieve, moderata o grave (in base ai criteri NCI), non è necessario alcun aggiustamento della dose.

    Nei pazienti con grado 1 o 2 GVHD cronica del fegato, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

    Nei pazienti con GVHD cronica del fegato di grado 3, monitorare gli emocromi più frequentemente e aggiustare il dosaggio di ruxolitinib in caso di effetti avversi, se necessario.

    Danno renale

    Mielofibrosi a rischio intermedio o alto

    Nei pazienti con mielofibrosi e preesistente danno renale lieve, moderato o grave, l'aggiustamento della dose iniziale di ruxolitinib è determinato dalla conta piastrinica basale del paziente . (Vedere Tabella 17.)

    Tabella 17. Dosaggio iniziale raccomandato di ruxolitinib in pazienti con mielofibrosi e insufficienza renale1

    Gravità dell'insufficienza renale

    Riduzione della dose raccomandata

    Da moderata a grave insufficienza renale (ClCr15–59 ml/minuto)

    Conta piastrinica al basale >150.000/mm3: nessun aggiustamento del dosaggio

    Conta piastrinica al basale da 100.000 a 150.000/mm3: ridurre il dosaggio di ruxolitinib a 10 mg due volte al giorno

    Conta piastrinica al basale da 50.000 a <100.000/mm3: ridurre il dosaggio di ruxolitinib a 5 mg una volta al giorno

    Conta piastrinica al basale <50.000/mm3: evitare l'uso

    Malattia renale allo stadio terminale in dialisi

    Conta piastrinica al basale 100.000-200.000/mm3: somministrare ruxolitinib 15 mg una volta dopo la sessione di dialisi solo nei giorni in cui è programmata l'emodialisi

    Conta piastrinica al basale >200.000/mm3: somministrare ruxolitinib 20 mg una volta dopo la sessione di dialisi solo il giorni in cui è programmata l'emodialisi

    Policitemia vera

    Nei pazienti con policitemia vera e insufficienza renale da moderata a grave (ClCr15–59 mL/minuto), ridurre la dose iniziale di ruxolitinib a 5 mg due volte al giorno.

    Nei pazienti con policitemia vera e malattia renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi, somministrare ruxolitinib 10 mg una volta dopo la sessione di dialisi solo nei giorni in cui è programmata l'emodialisi.

    GVHD acuta

    Nei pazienti con GVHD acuta e da moderata a moderata grave insufficienza renale (ClCr15–59 ml/minuto), ridurre la dose iniziale di ruxolitinib a 5 mg una volta al giorno.

    Nei pazienti con GVHD acuta e malattia renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi, somministrare ruxolitinib 5 mg una volta dopo la sessione di dialisi solo nei giorni in cui è programmata l'emodialisi.

    GVHD cronica

    Nei pazienti con GVHD cronica e insufficienza renale da moderata a grave (ClCr15–59 ml/minuto), ridurre la dose iniziale di ruxolitinib a 5 mg due volte al giorno.

    Nei pazienti con GVHD cronica e malattia renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi, somministrare ruxolitinib 10 mg una volta dopo la sessione di dialisi solo nei giorni in cui è programmata l'emodialisi.

    Pazienti geriatrici

    Il produttore non fornisce raccomandazioni specifiche sul dosaggio nei pazienti di età ≥65 anni.

    Avvertenze

    Controindicazioni
  • Dichiarazioni del produttore: nessuna nota.
    • Avvertenze/Precauzioni

    Trombocitopenia, anemia e neutropenia

    Possono causare reazioni ematologiche avverse (ad es. trombocitopenia, anemia, neutropenia). Eseguire emocromo prima di iniziare la terapia e ogni 2-4 settimane fino al raggiungimento di un dosaggio stabile del farmaco. Una volta raggiunto un dosaggio stabile, monitorare l'emocromo come clinicamente indicato.

    La trombocitopenia viene solitamente gestita riducendo il dosaggio o sospendendo temporaneamente la terapia. Somministrare trasfusioni di piastrine se clinicamente indicato.

    I pazienti che sviluppano anemia possono richiedere trasfusioni di sangue; considerare la modifica del dosaggio in tali pazienti.

    Neutropenia (ANC <500/mm3) generalmente reversibile; gestito sospendendo temporaneamente ruxolitinib.

    Complicanze infettive

    Valutare i pazienti per il rischio di sviluppare gravi infezioni batteriche, micobatteriche, fungine e virali. Risolvere le infezioni gravi attive prima di iniziare ruxolitinib. Osservare attentamente i pazienti per rilevare segni e/o sintomi di infezione e avviare immediatamente un trattamento appropriato.

    Riportata infezione da tubercolosi. Valutare i pazienti per la tubercolosi prima di iniziare la terapia e testare i pazienti ad alto rischio di tubercolosi per l'infezione latente. I fattori di rischio per la tubercolosi includono una storia di residenza o viaggio in un'area con alta prevalenza di tubercolosi, stretto contatto con qualcuno con tubercolosi attiva o una storia di tubercolosi latente o attiva senza la possibilità di verificare che sia stato somministrato un trattamento adeguato. Consultare uno specialista in tubercolosi al momento di decidere se iniziare una terapia antimicobatterica in pazienti con tubercolosi attiva o latente.

    Riportata leucoencefalopatia multifocale progressiva. Se si sospetta una leucoencefalopatia multifocale progressiva, interrompere il trattamento con ruxolitinib e valutare il paziente.

    Riportata infezione da herpes zoster. Informare i pazienti sui primi segni e sintomi dell'herpes zoster e consigliare ai pazienti di cercare un trattamento il prima possibile per questa condizione.

    Riportata riattivazione e/o diffusione del virus dell'herpes simplex. Monitorare i pazienti per segni e sintomi di infezione da herpes simplex. Se confermato, considerare l’interruzione della terapia e il trattamento tempestivo secondo le linee guida cliniche.

    Aumenti della carica virale dell'epatite B, con e senza concomitanti aumenti dell'alanina e dell'aspartato aminotransferasi, segnalati in pazienti con infezione cronica da virus dell'epatite B. L’effetto di ruxolitinib sulla replicazione virale nei pazienti con infezione cronica da virus dell’epatite B non è noto. Trattare i pazienti con infezione cronica da virus dell'epatite B e monitorarli secondo le attuali linee guida cliniche.

    Interruzione della terapia

    In seguito all'interruzione o alla sospensione della terapia, i sintomi delle neoplasie mieloproliferative possono ritornare ai livelli pretrattamento entro circa 1 settimana.

    Alcuni pazienti affetti da mielofibrosi hanno riportato effetti avversi tra cui febbre, distress respiratorio, ipotensione, coagulazione intravascolare disseminata e insufficienza multiorgano in seguito all'interruzione di ruxolitinib.

    Valutare gli effetti avversi durante la riduzione graduale o l'interruzione di ruxolitinib e prendere in considerazione la ripresa o l'aumento del dosaggio in caso di comparsa di effetti avversi associati all'astinenza verificarsi. Prendere in considerazione una riduzione graduale del dosaggio quando ruxolitinib viene interrotto per motivi diversi dalla trombocitopenia o dalla neutropenia.

    Tumori maligni e disturbi linfoproliferativi

    Tumori cutanei diversi dal melanoma, inclusi carcinoma basocellulare, a cellule squamose e a cellule di Merkel, segnalati. Linfoma e altri tumori maligni segnalati in pazienti che ricevono altri inibitori della Janus chinasi (JAK) per il trattamento dell'artrite reumatoide.

    Considerare i rischi e i benefici di ruxolitinib prima di iniziare la terapia o quando si considera se continuare ruxolitinib, in particolare nei pazienti con un tumore maligno noto (diverso dal cancro della pelle non melanoma trattato con successo), in coloro che sviluppano un tumore maligno e in coloro che sono fumatori attuali o passati.

    Eseguire periodicamente esami dermatologici durante la terapia.

    Effetti metabolici

    Aumenti osservati delle concentrazioni di colesterolo totale, colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL) e trigliceridi. I potenziali effetti di questi aumenti sulla morbilità e mortalità cardiovascolare non sono determinati.

    Monitorare le concentrazioni lipidiche 8-12 settimane dopo l'inizio della terapia con ruxolitinib. Gestire l'iperlipidemia secondo gli attuali standard di cura.

    Eventi cardiovascolari avversi maggiori

    Aumento del rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE), tra cui morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus, riportato in pazienti in trattamento con altri inibitori della JAK per il trattamento dell'artrite reumatoide.

    Considerare i rischi e i benefici di ruxolitinib prima di iniziare la terapia, in particolare nei pazienti che sono fumatori attuali o passati e in quelli con altri fattori di rischio cardiovascolare. Consigliare al paziente di rivolgersi immediatamente al medico se si verificano sintomi di eventi cardiovascolari gravi.

    Eventi tromboembolici

    Eventi tromboembolici gravi e talvolta fatali, tra cui TVP, embolia polmonare e trombosi arteriosa delle estremità, segnalati in pazienti in trattamento con altri inibitori JAK per il trattamento dell'artrite reumatoide.

    Valutare e trattare tempestivamente tutti i pazienti che sviluppano sintomi di trombosi durante il trattamento con ruxolitinib.

    Popolazioni specifiche

    Gravidanza

    Esiti avversi sullo sviluppo, inclusa diminuzione del peso fetale, osservati in studi sugli animali.

    Non esistono studi su ruxolitinib nelle donne in gravidanza che indichino un rischio associato al farmaco.

    Allattamento

    Ruxolitinib e/o i suoi metaboliti distribuiti nel latte dei ratti; non è noto se sia distribuito nel latte umano. Interrompere l'allattamento al seno durante la terapia con ruxolitinib e per 2 settimane dopo la dose finale del farmaco.

    Uso pediatrico

    Sicurezza ed efficacia non stabilite nei pazienti pediatrici di età <12 anni con GVHD acuta o cronica o nei pazienti pediatrici <18 anni di età per il trattamento della mielofibrosi e della policitemia vera.

    Uso geriatrico

    Nessuna differenza complessiva in termini di sicurezza o efficacia rispetto agli adulti più giovani.

    Studi clinici su pazienti con GVHD acuta non hanno non includere un numero sufficiente di soggetti di età ≥ 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto agli adulti più giovani.

    Compromissione epatica

    GVHD acuta o cronica: nessun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica osservato in pazienti con malattia epatica da lieve a grave compromissione come definita dai criteri del National Cancer Institute (NCI). Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a grave secondo i criteri di Child-Pugh, l’area media sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) del farmaco era aumentata nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe Child-Pugh A), moderata (classe Child-Pugh B) o compromissione epatica grave (classe Child-Pugh C) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Nei pazienti con GVHD del fegato, non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ruxolitinib nei pazienti con GVHD acuta di grado 1, 2 o 3 o GVHD cronica di grado 1 o 2; tuttavia, la clearance del farmaco era ridotta nei pazienti con GVHD epatica acuta di grado 4 rispetto ai pazienti senza GVHD epatica acuta. L'effetto della GVHD cronica di grado 3 sulla farmacocinetica di ruxolitinib non è noto.

    Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica.

    Compromissione renale

    AUC totale di ruxolitinib e del suo principio attivo i metaboliti sono aumentati nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

    L'AUC totale è aumentata nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale dopo dialisi.

    Dosaggio riduzione di ruxolitinib raccomandata nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi e nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave (Clcr 15-59 mL/minuto).

    Effetti avversi comuni

    Mielofibrosi e policitemia vera: le reazioni ematologiche avverse più comuni (riportate in >20%) includono trombocitopenia e anemia. Le reazioni avverse non ematologiche più comuni (riportate in ≥ 15%) includono lividi, vertigini, mal di testa e diarrea.

    GVHD acuta: le reazioni ematologiche avverse più comuni (riportate in > 50%) includono anemia, trombocitopenia e neutropenia. Le reazioni avverse non ematologiche più comuni (riportate in >50%) includono infezioni ed edema.

    GVHD cronica: le reazioni avverse ematologiche più comuni (riportate in >35%) includono anemia e trombocitopenia. Le reazioni avverse non ematologiche più comuni (riportate in ≥20%) includono infezioni e infezioni virali.

    Quali altri farmaci influenzeranno Ruxolitinib (Systemic)

    Metabolizzato principalmente dal CYP3A4.

    Ruxolitinib e il suo metabolita M18 non inibiscono CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 in vitro.

    Ruxolitinib non induce CYP1A2, 2B6 o 3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

    Non è un substrato per la glicoproteina P (P-gp).

    Ruxolitinib e il suo metabolita M18 non inibiscono la P-gp, la proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), i polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) 1B1 e 1B3, i trasportatori di cationi organici (OCT) 1 e 2 e trasportatori di anioni organici (OAT) 1 e 3 in vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti.

    Farmaci che influenzano gli enzimi microsomiali epatici

    Potenti inibitori del CYP3A4: interazione farmacocinetica (aumento delle concentrazioni plasmatiche di picco di ruxolitinib e dell'AUC) . Potrebbe essere necessaria una modifica del dosaggio di ruxolitinib.

    Inibitori deboli o moderati del CYP3A4: interazione farmacocinetica (aumento delle concentrazioni plasmatiche di picco di ruxolitinib e dell'AUC). Non clinicamente importante; aggiustamento del dosaggio non raccomandato.

    Potenti induttori del CYP3A4: interazione farmacocinetica (diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di picco di ruxolitinib e dell'AUC). Aggiustamento del dosaggio non raccomandato. Monitorare attentamente i pazienti; titolare il dosaggio in base alla sicurezza e all'efficacia.

    Farmaci specifici

    Farmaco

    Interazione

    Commenti

    Antifungini, azolici (ad es. fluconazolo, ketoconazolo)

    Fluconazolo: aumento dell'AUC di ruxolitinib (fino al 300%)

    Ketoconazolo: aumento concentrazione plasmatica di picco di ruxolitinib (del 33%), AUC (del 91%) ed emivita

    Potenti inibitori del CYP3A4 o fluconazolo ≤200 mg al giorno: necessario un aggiustamento della dose; varia a seconda dell'indicazione. Vedere le informazioni specifiche nella sezione Dosaggio.

    Evitare l'uso concomitante con fluconazolo >200 mg al giorno

    Eritromicina

    Aumento della concentrazione plasmatica di picco di ruxolitinib (dell'8%) e dell'AUC ( del 27%)

    Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio

    Rifampicina

    Concentrazione plasmatica di picco di ruxolitinib (del 32%) e AUC (del 61%) diminuite

    Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose

    Monitorare attentamente i pazienti; titolare il dosaggio in base alla sicurezza e all'efficacia

    Disclaimer

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