Selpercatinib (Systemic)

Marchi: Retevmo
Classe del farmaco: Agenti antineoplastici

Utilizzo di Selpercatinib (Systemic)

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo alla fusione RET

Trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico con fusione del gene riarrangiato durante la trasfezione (RET) negli adulti. Seleziona i pazienti per la terapia in base alla presenza di fusione del gene RET rilevata da un test approvato dalla FDA.

Designato farmaco orfano dalla FDA per il trattamento di questo cancro.

Carcinoma midollare della tiroide con mutazione RET

Trattamento del carcinoma midollare della tiroide con mutazione RET avanzato o metastatico in adulti e pazienti pediatrici di età ≥ 12 anni che richiedono terapia sistemica. Selezionare i pazienti per la terapia in base alla presenza della mutazione RET rilevata da un test approvato dalla FDA.

Approvazione accelerata in base al tasso di risposta globale e alla durata della risposta; il proseguimento dell'approvazione può essere subordinato alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

Designato farmaco orfano dalla FDA per il trattamento di questo cancro.

Carcinoma della tiroide metastatico positivo alla fusione del gene RET

Trattamento del cancro della tiroide metastatico avanzato o metastatico positivo alla fusione del gene RET in adulti e pazienti pediatrici di età ≥ 12 anni che richiedono terapia sistemica e che sono anche refrattari alla radioattività terapia con iodio (iodio-131) (per i quali tale terapia è appropriata). Selezionare i pazienti per la terapia in base alla presenza di fusione del gene RET rilevata da un test approvato dalla FDA.

Approvazione accelerata in base al tasso di risposta globale e alla durata della risposta; il proseguimento dell'approvazione può essere subordinato alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

Designato farmaco orfano dalla FDA per il trattamento di questo cancro.

Altri tumori solidi positivi alla fusione RET

Trattamento di adulti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici con una fusione del gene RET che sono progrediti durante o in seguito a un precedente trattamento sistemico o che non dispongono di opzioni terapeutiche alternative soddisfacenti. Selezionare i pazienti per la terapia in base alla presenza della fusione del gene RET.

Approvazione accelerata in base al tasso di risposta globale e alla durata della risposta; il proseguimento dell'approvazione può essere subordinato alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

Designato farmaco orfano dalla FDA per il trattamento di questo tipo di cancro.

Mettere in relazione i farmaci

Come usare Selpercatinib (Systemic)

Generale

Screening pretrattamento

  • Confermare la presenza di una fusione del gene RET (NSCLC, cancro della tiroide o altri tumori solidi) o di una mutazione specifica del gene RET (carcinoma midollare della tiroide).
  • Valutare l'ALT sierica e Concentrazioni di AST.
  • Valutare la pressione sanguigna. Non iniziare la terapia con selpercatinib in pazienti con ipertensione non controllata.
  • Valutare il rischio di sviluppare un prolungamento dell'intervallo QTc. Valutare l'intervallo QT, le concentrazioni di elettroliti e le concentrazioni di ormone stimolante la tiroide (TSH) al basale. Correggere le anomalie elettrolitiche (ad es. ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia) prima dell'inizio e durante la terapia con selpercatinib.
  • Valutare il rischio del paziente di sindrome da lisi tumorale (ad es. carico tumorale elevato, tumori in rapida crescita, disfunzione renale, disidratazione) e prendere in considerazione una profilassi appropriata (ad es., un'adeguata idratazione).
  • Valutare la funzione tiroidea.
  • Verificare lo stato di gravidanza nelle donne potenzialmente riproduttive.

    • Monitoraggio del paziente

  • Valutare le concentrazioni sieriche di ALT e AST ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di terapia, successivamente mensilmente e come clinicamente indicato.
  • Monitorare la pressione arteriosa 1 settimana dopo l'inizio della terapia con selpercatinib, almeno mensilmente successivamente e come clinicamente indicato .
  • Anomalie scheletriche e dentali osservate in animali immaturi trattati con selpercatinib; monitorare le piastre di crescita negli adolescenti con piastre di crescita aperte.
  • Valutare periodicamente l'intervallo QT durante la terapia; regolare la frequenza del monitoraggio in base ai fattori di rischio (ad esempio diarrea, uso concomitante di farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc o inibitori potenti o moderati del CYP3A).
  • Valutare le concentrazioni di elettroliti e TSH periodicamente durante la terapia; regolare la frequenza del monitoraggio in base ai fattori di rischio (inclusa la diarrea).
  • Monitorare attentamente i pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale (ad es., carico tumorale elevato, tumori in rapida crescita, disfunzione renale, disidratazione).
  • Monitorare i pazienti per eventuali sintomi polmonari (ad es. dispnea, tosse e febbre) che potrebbero indicare una malattia polmonare interstiziale/polmonite.
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    Monitorare periodicamente la funzione tiroidea durante il trattamento.

    Dispensazione e somministrazione

  • Sulla base dell'Institute for Safe Medication Practices (ISMP), selpercatinib è un farmaco ad alto rischio che presenta un rischio maggiore di causare danni significativi al paziente se utilizzato per errore.

    • Somministrazione

    Somministrazione orale

    Somministrare per via orale due volte al giorno (circa ogni 12 ore) indipendentemente dai pasti, a meno che non vengano somministrati con farmaci che influenzano l'acidità gastrica (ad esempio inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H2 dell'istamina, antiacidi).

    Se non è possibile evitare l'uso concomitante con un inibitore della pompa protonica, somministrare selpercatinib con il cibo. Se non è possibile evitare l’uso concomitante con un antagonista dei recettori H2 dell’istamina, somministrare selpercatinib 2 ore prima o 10 ore dopo la somministrazione dell’antagonista dei recettori H2 dell’istamina. Se non è possibile evitare l'uso concomitante con un antiacido, somministrare selpercatinib 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione dell'antiacido.

    Deglutire le capsule intere; non frantumare o masticare le capsule.

    Dosaggio

    Pazienti pediatrici

    Carcinoma midollare della tiroide RET-mutante e cancro della tiroide RET positivo per fusione Orale

    Pazienti pediatrici ≥12 anni di età con peso ≥ 50 kg: 160 mg due volte al giorno (circa ogni 12 ore). Continuare la terapia fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

    Pazienti pediatrici di età ≥12 anni con peso <50 kg: 120 mg due volte al giorno (circa ogni 12 ore). Continuare la terapia fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

    Modifica del dosaggio

    Seguire le raccomandazioni per la modifica del dosaggio negli adulti.

    Adulti

    NSCLC RET positivo alla fusione Orale

    Peso corporeo ≥50 kg: 160 mg due volte al giorno (circa ogni 12 ore). Continuare la terapia fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

    Peso corporeo <50 kg: 120 mg due volte al giorno (circa ogni 12 ore). Continuare la terapia fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

    Cancro midollare della tiroide RET mutante e cancro della tiroide RET positivo alla fusione Orale

    Peso corporeo ≥ 50 kg: 160 mg due volte al giorno (circa ogni 12 ore). Continuare la terapia fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

    Peso corporeo <50 kg: 120 mg due volte al giorno (circa ogni 12 ore). Continuare la terapia fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

    Altri tumori solidi RET positivi alla fusione Somministrazione orale

    Peso corporeo ≥ 50 kg: 160 mg due volte al giorno (circa ogni 12 ore). Continuare la terapia fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

    Peso corporeo <50 kg: 120 mg due volte al giorno (circa ogni 12 ore). Continuare la terapia finché non si verifica la progressione della malattia o una tossicità inaccettabile.

    Modifica del dosaggio in caso di tossicità

    Potrebbe essere necessaria l'interruzione temporanea della terapia, la riduzione del dosaggio e/o l'interruzione permanente del farmaco. Quando è necessaria una riduzione del dosaggio, ridurre il dosaggio di selpercatinib come descritto nella Tabella 1.

    Tabella 1. Riduzione del dosaggio per la tossicità di selpercatinib.1

    Livello di riduzione della dose

    Adulti e pazienti pediatrici di età ≥ 12 anni con peso ≥ 50 kg

    Adulti e pazienti pediatrici di età ≥ 12 anni con peso < 50 kg

    Primo

    120 mg due volte al giorno

    80 mg due volte al giorno

    Secondo

    80 mg due volte al giorno

    40 mg due volte al giorno

    Terzo

    40 mg due volte al giorno

    40 mg una volta al giorno

    Quarto

    Interrompere permanentemente selpercatinib

    Interrompere permanentemente selpercatinib

    Se si verifica una reazione avversa, modificare il dosaggio di conseguenza .

    Tabella 2. Modifica del dosaggio per la tossicità di selpercatinib1

    Reazione avversa e gravità

    Modifica

    Epatotossicità (grado 3 o 4)

    Sospendere la terapia e monitorare le concentrazioni di AST e ALT una volta alla settimana

    Quando la tossicità ritorna al basale o al grado 1, riprendere con un dosaggio ridotto di 2 livelli di dose e monitorare AST e ALT una volta alla settimana fino a 4 settimane dopo aver raggiunto la dose assunta prima dell'inizio dell'aumento di AST o ALT di grado 3 o 4

    Aumentare la dose di 1 livello dopo un minimo di 2 settimane senza recidiva, quindi aumentare alla dose assunta prima dell'insorgenza di AST o ALT aumentati di grado 3 o 4 dopo un minimo di 4 settimane senza recidiva

    Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (grado 2)

    Sospendere la terapia fino alla risoluzione, quindi riprendere con una dose ridotta. Interrompere la terapia per ILD/polmonite ricorrente.

    Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (grado 3 o 4)

    Interrompere la terapia per ILD/polmonite confermata.

    Ipertensione (Grado 3)

    Sospendere la terapia se si verifica ipertensione di grado 3 nonostante la terapia antipertensiva ottimale

    Quando l'ipertensione è controllata, riprendere a dosaggio ridotto

    Ipertensione (Grado 3) 4)

    Interrompere la terapia

    Prolungamento dell'intervallo QT (grado 3)

    Sospendere la terapia; quando la tossicità migliora al basale o al grado 1 o inferiore, riprendere a dosaggio ridotto

    Prolungamento dell'intervallo QT (grado 4)

    Interrompere la terapia

    Eventi emorragici (grado 3 o 4)

    Sospendere la terapia fino a quando la tossicità non migliora al basale o al grado 1 o inferiore

    Se si verificano eventi emorragici gravi o potenzialmente letali, interrompere definitivamente la terapia

    Reazioni di ipersensibilità (tutti i gradi)

    Sospendere la terapia e iniziare la terapia con corticosteroidi

    Quando la reazione si è risolta, riprendere ad un dosaggio ridotto di 3 livelli di dose e quindi aumentare il dosaggio di 1 livello di dose in Intervalli di 1 settimana fino al raggiungimento della dose utilizzata prima dell'insorgenza della reazione

    Ridurre gradualmente la terapia con corticosteroidi quando il dosaggio ritorna al dosaggio utilizzato prima dell'insorgenza della reazione

    Se si ripresentano reazioni di ipersensibilità, interrompere definitivamente la terapia

    Anomalia della placca di crescita (qualsiasi grado)

    Considerare l'interruzione o la sospensione della terapia in base alla gravità e alla valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio nei pazienti adolescenti.

    Ipotiroidismo (grado 3 o 4)

    Sospendere la terapia fino a quando la tossicità non migliora rispetto al basale o grado 1. Interrompere la terapia in base alla gravità.

    Altra tossicità (grado 3 o 4)

    Sospendere la terapia fino a quando la tossicità non migliora rispetto al basale o al grado 1 o inferiore; riprendere a dosaggio ridotto

    Uso concomitante di inibitori del CYP3A:Evitare l'uso concomitante con inibitori moderati o potenti del CYP3A; se l’uso concomitante non può essere evitato, ridurre il dosaggio di selpercatinib (vedere Tabella 3). Quando l'uso concomitante dell'inibitore moderato o potente del CYP3A viene interrotto, riportare il dosaggio di selpercatinib (dopo 3-5 emivite di eliminazione dell'inibitore del CYP3A) al dosaggio utilizzato prima dell'inizio dell'inibitore moderato o potente del CYP3A.

    Tabella 3: Riduzione della dose raccomandata per l'uso concomitante con inibitori moderati o potenti del CYP3A1

    Dosaggio attuale

    Dose raccomandata quando usato in concomitanza con un moderato inibitore del CYP3A

    Dose raccomandata quando usato in concomitanza con un potente inibitore del CYP3A

    120 mg due volte al giorno

    80 mg due volte al giorno

    40 mg due volte al giorno

    160 mg due volte al giorno

    120 mg due volte al giorno

    80 mg due volte al giorno

    Popolazioni speciali

    Compromissione epatica

    Compromissione epatica grave (concentrazione di bilirubina totale >3-10 volte l'ULN e qualsiasi concentrazione di AST): ridurre la dose di selpercatinib a 80 mg due volte al giorno.

    Mite (concentrazione di bilirubina totale non superiore all'ULN con concentrazione di AST superiore all'ULN o concentrazione di bilirubina totale >1–1,5 volte l'ULN con qualsiasi concentrazione di AST) o compromissione epatica moderata (concentrazione di bilirubina totale >1,5– 3 volte l'ULN con qualsiasi concentrazione di AST): non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

    Danno renale

    Insufficienza renale da lieve a grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] 15-89 mL/minuto): non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio.

    Pazienti geriatrici

    Nessuna raccomandazione speciale sul dosaggio a questa volta.

    Avvertenze

    Controindicazioni
  • Nessuna.
    • Avvertenze/Precauzioni

    Reazioni di sensibilità

    Ipersensibilità

    Ipersensibilità segnalata, comprese reazioni di grado 3. Il tempo mediano all'insorgenza dell'ipersensibilità è di 1,9 settimane.

    Se si verifica ipersensibilità, interrompere la terapia con selpercatinib fino alla risoluzione della reazione e iniziare la terapia con corticosteroidi (1 mg/kg di prednisone [o equivalente]). Una volta risolta la reazione, riprendere la terapia con selpercatinib a un dosaggio ridotto e aumentare gradualmente il dosaggio utilizzato prima dell'insorgenza della reazione di ipersensibilità, quindi ridurre gradualmente la dose di corticosteroidi. Interrompere definitivamente la terapia con selpercatinib in caso di ipersensibilità ricorrente.

    Epatotossicità

    Segnalate reazioni avverse epatiche gravi. Il tempo mediano all'insorgenza dell'aumento delle concentrazioni di AST o ALT è stato rispettivamente di circa 6 o 5,8 settimane.

    Monitorare le concentrazioni di ALT e AST prima di iniziare selpercatinib, ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di terapia, successivamente mensilmente, e come clinicamente indicato. Se si verifica epatotossicità, potrebbe essere necessaria l'interruzione della terapia farmacologica, la riduzione del dosaggio o l'interruzione permanente della terapia.

    Malattia polmonare interstiziale/polmonite

    È stata segnalata malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite grave, pericolosa per la vita e fatale.

    Monitorare i sintomi polmonari indicativi di ILD/ polmonite. Sospendere selpercatinib e valutare tempestivamente la presenza di ILD in qualsiasi paziente che presenti sintomi respiratori acuti o in peggioramento (ad es. dispnea, tosse e febbre). Sospendere, ridurre la dose o interrompere definitivamente la terapia in base alla gravità dell'ILD confermata.

    Ipertensione

    Ipertensione segnalata, inclusa ipertensione di grado 3 e 4. Ipertensione emergente dal trattamento comunemente gestita con terapia antipertensiva.

    Non iniziare selpercatinib in pazienti con ipertensione non controllata. Valutare la pressione arteriosa prima di iniziare la terapia e monitorarla dopo 1 settimana di terapia, successivamente almeno una volta al mese e come clinicamente indicato. Avviare la terapia antipertensiva o modificarla in modo appropriato per controllare la pressione arteriosa durante la terapia. Se si verifica ipertensione, può essere necessaria l'interruzione della terapia farmacologica, la riduzione del dosaggio o la sospensione permanente della terapia.

    Prolungamento dell'intervallo QT

    Selpercatinib provoca un prolungamento dell'intervallo QT concentrazione-dipendente; il farmaco non è stato studiato in pazienti con malattia cardiovascolare attiva clinicamente importante o recente infarto miocardico.

    Monitorare i pazienti che sono a rischio sostanziale di sviluppare un prolungamento dell'intervallo QTc, compresi i pazienti con sindromi del QT lungo note, bradiaritmie clinicamente importanti e insufficienza cardiaca grave o incontrollata. Valutare l'intervallo QT, le concentrazioni di elettroliti e il TSH al basale e periodicamente durante il trattamento, aggiustando la frequenza in base ai fattori di rischio (ad es. diarrea). Correggere i disturbi elettrolitici (ad es. ipokaliemia, ipomagnesemia, ipocalcemia) prima dell'inizio e durante la terapia.

    Monitorare l'intervallo QT più frequentemente quando selpercatinib viene somministrato in concomitanza con inibitori moderati o potenti del CYP3A o farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc. Se si verifica un prolungamento dell'intervallo QT, potrebbe essere necessaria l'interruzione della terapia farmacologica, la riduzione del dosaggio o l'interruzione permanente della terapia.

    Eventi emorragici

    Eventi emorragici gravi, inclusi fatali, riportati.

    Interrompere definitivamente la terapia nei pazienti con emorragia grave o pericolosa per la vita. Se si verifica un evento emorragico di grado 3 o 4, interrompere temporaneamente la terapia con selpercatinib fino a quando l'evento emorragico non migliora al basale o al grado 1.

    Sindrome da lisi tumorale

    Sindrome da lisi tumorale segnalata in pazienti con carcinoma midollare della tiroide trattati con selpercatinib.

    Monitorare attentamente i pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale (ad esempio, quelli con tumori a rapida crescita , elevata massa tumorale, disfunzione renale, disidratazione). Prendere in considerazione una profilassi adeguata (ad esempio, un'adeguata idratazione). Se si verifica la sindrome da lisi tumorale, trattare i pazienti come clinicamente indicato.

    Complicanze nella guarigione delle ferite

    Gli inibitori della via di segnalazione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), come selpercatinib, possono compromettere la guarigione delle ferite.

    Sospendere la terapia con selpercatinib per ≥7 giorni prima della chirurgia elettiva. Non somministrare selpercatinib per ≥ 2 settimane dopo un intervento chirurgico maggiore e fino a quando non si è verificata un'adeguata guarigione della ferita. La sicurezza della ripresa della terapia con selpercatinib in seguito alla risoluzione delle complicanze della guarigione della ferita non è stata stabilita.

    Ipotiroidismo

    Ipotiroidismo segnalato; tutte le reazioni segnalate erano di grado 1 o 2.

    Monitorare la funzione tiroidea prima del trattamento con selpercatinib e periodicamente durante il trattamento. Trattare con la terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo come clinicamente indicato. Sospendere fino alla stabilizzazione clinica o interrompere definitivamente in base alla gravità.

    Morbilità e mortalità fetale/neonatale

    Può causare danni al feto. Tossicità embriofetale (ovvero perdita postimpianto, riassorbimento precoce, diminuzione del peso corporeo del feto) e teratogenicità (ovvero coda corta, muso piccolo, edema localizzato del collo e del torace) osservati nei ratti gravidi.

    Verificare lo stato di gravidanza prima di iniziare la terapia. Evitare la gravidanza durante la terapia. Le donne potenzialmente riproduttive devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con selpercatinib e per ≥ 1 settimana dopo la dose finale. Consigliare ai maschi che sono partner di tali donne di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con il farmaco e per ≥ 1 settimana dopo la dose finale. Se utilizzato durante la gravidanza, informare la paziente del potenziale pericolo per il feto.

    Compromissione della fertilità

    I risultati degli studi sugli animali suggeriscono che selpercatinib può compromettere la fertilità maschile e femminile.

    Popolazioni specifiche

    Gravidanza

    Può causare danni al feto.

    Verificare lo stato di gravidanza prima di iniziare la terapia. Evitare la gravidanza durante la terapia.

    Allattamento

    Non è noto se selpercatinib o i suoi metaboliti siano distribuiti nel latte, influenzino la produzione di latte o incidano sui lattanti. Le donne non devono allattare al seno durante la terapia e per 1 settimana dopo la dose finale.

    Uso pediatrico

    Sicurezza ed efficacia non stabilite per il trattamento del NSCLC metastatico positivo alla fusione di RET.

    Sicurezza e efficacia nei pazienti pediatrici di età ≥ 12 anni con carcinoma tiroideo positivo per la fusione RET e carcinoma midollare della tiroide positivo per mutazione RET supportata dall’estrapolazione di dati provenienti da studi clinici che hanno valutato selpercatinib negli adulti e dati di farmacocinetica e sicurezza in pazienti pediatrici di età ≥ 12 anni.

    Anomalie scheletriche (cioè ipertrofia fisaria) non reversibili osservate in animali immaturi (equivalenti a un bambino umano fino alla tarda adolescenza) trattati con selpercatinib. Le alterazioni delle cartilagini di accrescimento sono state associate a un deterioramento del modellamento osseo, con conseguente diminuzione della lunghezza del femore e a una riduzione della densità minerale ossea. Altre anomalie riscontrate negli studi sugli animali comprendono l'ipocellularità reversibile del midollo osseo nei maschi e le alterazioni reversibili della composizione della dentina.

    Monitorare le piastre di crescita negli adolescenti con piastre di crescita aperte. Se si verificano anomalie delle cartilagini di crescita, prendere in considerazione l'interruzione o la sospensione della terapia in base alla gravità dell'anomalia e alla valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio.

    Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 21 anni arruolati in uno studio clinico che valuta selpercatinib in fase avanzata Sono stati valutati tumori solidi o primari del sistema nervoso centrale† [off-label] che ospitano un'aberrazione RET attivante (LOXO-RET-18036; NCT03899792), monitoraggio delle piastre di crescita, esami odontoiatrici e sviluppo fisico (ovvero stadiazione di Tanner).

    Uso geriatrico

    Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza rispetto agli adulti più giovani.

    Compromissione epatica

    Compromissione epatica lieve (non superiore all'ULN con concentrazione di AST superiore all'ULN o concentrazione di bilirubina totale >1 –1,5 volte l’ULN con qualsiasi concentrazione di AST): l’AUC di selpercatinib è aumentata del 7%; non è necessario alcun aggiustamento della dose.

    Compromissione epatica moderata (concentrazione di bilirubina totale >1,5–3 volte l'ULN con qualsiasi concentrazione di AST): AUC di selpercatinib aumentata del 32%; non è necessario alcun aggiustamento della dose.

    Grave compromissione epatica (concentrazione di bilirubina totale >3-10 volte l'ULN e qualsiasi concentrazione di AST): l'AUC di selpercatinib è aumentata del 77%; ridurre la dose di selpercatinib a 80 mg due volte al giorno.

    Compromissione renale

    La compromissione renale lieve, moderata o grave (eGFR di 15-89 mL/minuto) non influenza sostanzialmente la farmacocinetica di selpercatinib; non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

    La farmacocinetica di selpercatinib non è stata stabilita nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale.

    Effetti avversi comuni

    Reazioni avverse riportate in ≥ 25% dei pazienti trattati con selpercatinib: edema, diarrea, affaticamento, secchezza delle fauci, ipertensione, dolore addominale, costipazione, eruzione cutanea, nausea, mal di testa.

    Quali altri farmaci influenzeranno Selpercatinib (Systemic)

    Principalmente metabolizzato dall'isoenzima 3A4 del CYP.

    Inibitore moderato del CYP2C8 e debole inibitore del CYP3A. In vitro, non inibisce né induce gli isoenzimi CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19 o 2D6 a concentrazioni clinicamente importanti.

    In vitro, substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), ma non un substrato per il trasportatore di anioni organici (OAT) 1 o 3, il trasportatore di cationi organici (OCT) 1 o 2, il polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 o 1B3 e l'estrusione multifarmaco e tossine (MATE) 1 o 2K. In vitro, inibisce MATE1, P-gp e BCRP, ma non inibisce OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, la pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP) e MATE2K.

    Farmaci che influenzano il fegato Enzimi microsomiali

    Potenti inibitori del CYP3A: possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di selpercatinib e potenziale aumento del rischio di tossicità di selpercatinib. Evitare l'uso concomitante. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di un potente inibitore del CYP3A nei pazienti che ricevono selpercatinib 120 mg due volte al giorno, ridurre il dosaggio di selpercatinib a 40 mg due volte al giorno. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di un potente inibitore del CYP3A nei pazienti che ricevono selpercatinib 160 mg due volte al giorno, ridurre il dosaggio di selpercatinib a 80 mg due volte al giorno. Quando l'uso concomitante del potente inibitore del CYP3A viene interrotto, riportare il dosaggio di selpercatinib (dopo 3-5 emivite di eliminazione dell'inibitore del CYP3A) al dosaggio utilizzato prima dell'inizio del potente inibitore del CYP3A.

    Inibitori moderati del CYP3A : Possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di selpercatinib e potenziale aumento del rischio di tossicità di selpercatinib. Evitare l'uso concomitante. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di un inibitore moderato del CYP3A nei pazienti che ricevono selpercatinib 120 mg due volte al giorno, ridurre il dosaggio di selpercatinib a 80 mg due volte al giorno. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di un inibitore moderato del CYP3A nei pazienti che ricevono selpercatinib 160 mg due volte al giorno, ridurre il dosaggio di selpercatinib a 120 mg due volte al giorno. Quando l'uso concomitante dell'inibitore moderato del CYP3A viene interrotto, riportare il dosaggio di selpercatinib (dopo 3-5 emivite di eliminazione dell'inibitore del CYP3A) al dosaggio utilizzato prima dell'inizio dell'inibitore moderato del CYP3A.

    Moderato o potente Induttori del CYP3A: possibile diminuzione delle concentrazioni di selpercatinib e ridotta efficacia di selpercatinib. Evitare l'uso concomitante.

    Farmaci metabolizzati dagli enzimi microsomiali epatici

    Substrati del CYP2C8 e 3A: possibile aumento dell'esposizione sistemica al substrato del CYP2C8 o 3A e aumento del rischio di effetti avversi del farmaco substrato. Evitare l'uso concomitante con substrati del CYP2C8 o del CYP3A che hanno un indice terapeutico ristretto. Se l'uso concomitante non può essere evitato, aggiustare il dosaggio del substrato del CYP2C8 o 3A in modo appropriato.

    Substrati inibitori della P-gp

    Possibile aumento dell'esposizione sistemica e aumento dell'incidenza di reazioni avverse correlate a questi substrati droghe. Evitare l'uso concomitante con substrati della P-gp che hanno un indice terapeutico ristretto. Se l'uso concomitante non può essere evitato, seguire le raccomandazioni per i substrati della P-gp fornite nell'etichettatura del prodotto approvato.

    Farmaci che influenzano l'acidità gastrica

    L'uso concomitante con farmaci che riducono l'acidità gastrica può causare diminuzione dell'esposizione sistemica a selpercatinib e riduzione dell'efficacia di selpercatinib.

    Inibitori della pompa protonica: possibile diminuzione dell'esposizione sistemica a selpercatinib; tuttavia, la somministrazione concomitante di omeprazolo a stomaco pieno non modifica in modo significativo l’esposizione sistemica di selpercatinib. Evitare l'uso concomitante. Se l'uso concomitante non può essere evitato, somministrare selpercatinib con il cibo.

    Antagonista del recettore H2 dell'istamina: nessun cambiamento clinicamente importante nella farmacocinetica di selpercatinib. Evitare l'uso concomitante. Se l'uso concomitante non può essere evitato, somministrare selpercatinib 2 ore prima o 10 ore dopo la somministrazione dell'antagonista del recettore H2 dell'istamina.

    Antiacidi: evitare l'uso concomitante. Se l'uso concomitante non può essere evitato, somministrare selpercatinib 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione dell'antiacido.

    Farmaci che prolungano l'intervallo QT

    Se un farmaco noto prolunga l'intervallo QT deve essere usato in concomitanza con selpercatinib, monitorare l'ECG più frequentemente.

    Farmaci specifici

    Farmaco

    Interazione

    Commenti

    Antiacidi

    Possibile diminuzione dell'esposizione sistemica di selpercatinib e ridotta efficacia di selpercatinib

    Evitare l'uso concomitante; se non è possibile evitare l'uso concomitante con un antiacido, somministrare selpercatinib 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione dell'antiacido

    Antifungini, azoli (ad es. fluconazolo, itraconazolo)

    Fluconazolo: si prevede che l'AUC e la concentrazione plasmatica di picco di selpercatinib aumentino rispettivamente del 60-99 e del 46-76%

    Itraconazolo: l'AUC e la concentrazione plasmatica di picco di selpercatinib siano aumentati rispettivamente del 133 e del 30%

    Evitare l'uso concomitante; se l'uso concomitante non può essere evitato, aggiustare il dosaggio di selpercatinib

    Potenti inibitori del CYP3A (ad es. itraconazolo): nei pazienti che ricevono selpercatinib 120 o 160 mg due volte al giorno, ridurre il dosaggio di selpercatinib a 40 o 80 mg due volte al giorno, rispettivamente ; quando l'uso concomitante del potente inibitore del CYP3A viene interrotto, riportare il dosaggio di selpercatinib (dopo 3-5 emivite di eliminazione dell'inibitore del CYP3A) al dosaggio utilizzato prima dell'inizio del potente inibitore del CYP3A

    Inibitori moderati del CYP3A ( es. fluconazolo): nei pazienti che ricevono selpercatinib 120 o 160 mg due volte al giorno, ridurre il dosaggio di selpercatinib a 80 o 120 mg due volte al giorno, rispettivamente; quando l'uso concomitante dell'inibitore moderato del CYP3A viene interrotto, riportare la dose di selpercatinib (dopo 3-5 emivite di eliminazione dell'inibitore del CYP3A) alla dose utilizzata prima dell'inizio dell'inibitore moderato del CYP3A

    Bosentan

    Si prevede che l'AUC e la concentrazione plasmatica di picco di selpercatinib diminuiscano rispettivamente del 40–70 e del 34–57%

    Evitare l'uso concomitante

    Agenti bloccanti i canali del calcio (ad es. diltiazem, verapamil)

    Diltiazem e verapamil: si prevede che l'AUC e la concentrazione plasmatica di picco di selpercatinib aumentino rispettivamente del 60–99 e del 46–76%

    Evitare l'uso concomitante; se l'uso concomitante non può essere evitato, ridurre il dosaggio di selpercatinib nei pazienti che ricevono selpercatinib 120 o 160 mg due volte al giorno a 80 o 120 mg due volte al giorno, rispettivamente; quando l'uso concomitante di diltiazem o verapamil viene interrotto, riportare la dose di selpercatinib (dopo 3-5 emivite di eliminazione di diltiazem o verapamil) alla dose utilizzata prima di iniziare la terapia con diltiazem o verapamil

    Dabigatran

    È previsto un aumento dell'AUC e della concentrazione plasmatica di picco di dabigatran rispettivamente del 38% e del 43%,

    Efavirenz

    È prevista una diminuzione dell'AUC e della concentrazione plasmatica di picco di selpercatinib del 40-70 e 34-57%, rispettivamente

    Evitare l'uso concomitante

    antagonisti dei recettori H2 dell'istamina

    Possibile diminuzione dell'esposizione sistemica di selpercatinib e ridotta efficacia di selpercatinib

    Nessun effetto clinicamente importante sulla farmacocinetica di selpercatinib quando la ranitidina (non disponibile in commercio negli Stati Uniti) è stata somministrata 10 ore prima o 2 ore dopo la dose di selpercatinib a digiuno

    Evitare l'uso concomitante; se l'uso concomitante non può essere evitato, selpercatinib deve essere assunto 2 ore prima o 10 ore dopo la somministrazione degli antagonisti dei recettori H2 dell'istamina

    Metformina

    Nessun effetto clinicamente importante sulle concentrazioni di glucosio nel sangue

    Midazolam

    L'AUC e la concentrazione plasmatica di picco del midazolam sono aumentate rispettivamente del 54 e del 39%

    Evitare l'uso concomitante con substrati del CYP2C8 o del CYP3A che hanno un indice terapeutico ristretto; se l'uso concomitante non può essere evitato, aggiustare il dosaggio del substrato del CYP2C8 o 3A in modo appropriato

    Modafinil

    L'AUC e la concentrazione plasmatica di picco di selpercatinib dovrebbero diminuire rispettivamente del 33 e del 26%

    Evitare l'uso concomitante

    Inibitori della pompa protonica (ad es. omeprazolo)

    Possibile diminuzione dell'esposizione sistemica di selpercatinib e ridotta efficacia di selpercatinib

    A digiuno, omeprazolo ha ridotto l'AUC e il picco di concentrazione plasmatica di selpercatinib rispettivamente del 69 e 88%,

    Con un pasto ricco di grassi, omeprazolo ha aumentato l'AUC di selpercatinib del 2% e ha ridotto il picco plasmatico concentrazione di selpercatinib del 49%

    Con un pasto a basso contenuto di grassi, l'omeprazolo ha ridotto la concentrazione plasmatica di picco di selpercatinib del 22% senza alcun effetto sull'AUC

    Evitare l'uso concomitante; se l'uso concomitante non può essere evitato, somministrare selpercatinib con il cibo

    Repaglinide

    L'AUC e la concentrazione plasmatica di picco della repaglinide sono aumentate rispettivamente del 188 e del 91%

    Evitare l'uso concomitante utilizzare con substrati del CYP2C8 o CYP3A che hanno un indice terapeutico ristretto; se l'uso concomitante non può essere evitato, aggiustare il dosaggio del substrato del CYP2C8 o 3A in modo appropriato

    Rifampicina

    La somministrazione concomitante di dosi ripetute di rifampicina ha ridotto l'AUC e la concentrazione plasmatica di picco di selpercatinib di 87 e 70 %, rispettivamente.

    La somministrazione concomitante di una singola dose di rifampicina non ha comportato cambiamenti clinicamente importanti nella farmacocinetica di selpercatinib

    Evitare l'uso concomitante

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