Sirolimus (Systemic)

Marchi: Rapamune
Classe del farmaco: Agenti antineoplastici

Utilizzo di Sirolimus (Systemic)

Allotrapianto renale

Prevenzione del rigetto dell'allotrapianto renale in pazienti di età ≥13 anni. Il produttore raccomanda il monitoraggio terapeutico del farmaco in tutti i pazienti che ricevono il farmaco.

Nei pazienti con rischio immunologico da basso a moderato, si raccomanda di utilizzare sirolimus inizialmente sia con ciclosporina che con corticosteroidi; la ciclosporina deve essere sospesa 2-4 mesi dopo il trapianto.

Nei pazienti ad alto rischio immunologico (definiti come riceventi neri e/o riceventi ripetuti di trapianto renale che hanno perso un precedente allotrapianto per ragioni immunologiche e/o pazienti con alto anticorpi reattivi al pannello), si raccomanda di utilizzare sirolimus in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi per il primo anno dopo il trapianto.

Sicurezza ed efficacia non stabilite nei pazienti di età <13 anni o nel trapianto renale pediatrico pazienti considerati ad alto rischio immunologico.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso de novo di sirolimus senza ciclosporina non sono state stabilite.

Sicurezza ed efficacia della conversione dagli inibitori della calcineurina (ad es. ciclosporina, tacrolimus) per sirolimus nei pazienti sottoposti a trapianto renale di mantenimento non è stato stabilito.

Le linee guida di pratica clinica KDIGO affermano che le raccomandazioni sui farmaci immunosoppressori sono complesse poiché vengono utilizzate combinazioni di più classi di farmaci e le scelte tra diversi regimi sono determinate attraverso una valutazione dei benefici e dei rischi.

KDIGO raccomanda che se vengono utilizzati inibitori di mTOR incluso sirolimus, questi agenti non devono essere iniziati fino a quando non viene stabilita la funzione dell'innesto e le ferite chirurgiche sono guarite.

Le linee guida KDIGO affermano inoltre che gli inibitori di mTOR non migliorano gli esiti del paziente quando somministrati sia come agenti sostitutivi degli inibitori della calcineurina o degli agenti antiproliferativi, o come terapia aggiuntiva, e possiedono significativi effetti avversi acuti e cronici (ad es. dislipidemia, soppressione del midollo osseo).

Raccomandazioni consensuali di ACCP, AST e Secondo l’ISHLT non esiste un approccio standardizzato alla gestione dell’immunosoppressione di mantenimento nel trapianto di organi solidi e una serie di fattori possono influenzare la scelta degli agenti tra cui l’organo trapiantato, i protocolli specifici del centro, l’esperienza del fornitore, le questioni relative all’assicurazione e ai costi, nonché le caratteristiche e la tollerabilità del paziente. della terapia.

Le raccomandazioni consensuali affermano inoltre che gli inibitori di mTOR non sono comunemente utilizzati come immunosoppressione di mantenimento di prima linea ma piuttosto come terapia di seconda linea al posto o in combinazione con altri agenti di prima linea per varie indicazioni.

Linfangioleiomiomatosi

Trattamento della linfangioleiomiomatosi (LAM).

Le linee guida di pratica clinica dell'American Thoracic Society e della Japanese Respiratory Society per la diagnosi e la gestione della LAM raccomandano fortemente il trattamento con sirolimus piuttosto che l'osservazione per i pazienti affetti da LAM con funzionalità polmonare anormale/in declino.

Le linee guida raccomandano inoltre, in modo condizionale, il trattamento con sirolimus per pazienti selezionati affetti da LAM con versamenti chilosi problematici prima della gestione invasiva.

Trapianto epatico

Prevenzione del rigetto di allotrapianti di fegato† [off-label].

Il produttore diChiara che la sicurezza e l'efficacia come terapia immunosoppressiva non sono state stabilite nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato e che tale uso non è pertanto raccomandato.

Associato a esiti avversi nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato , inclusa mortalità eccessiva, perdita del trapianto e trombosi dell'arteria epatica quando usato in combinazione con altri immunosoppressori (ad es. ciclosporina, tacrolimus).

Trapianto polmonare

Prevenzione del rigetto di allotrapianti polmonari† [off-label].

Il produttore dichiara che la sicurezza e l'efficacia come terapia immunosoppressiva non sono state stabilite nei pazienti sottoposti a trapianto di polmone e che tale uso non è pertanto raccomandato.

Casi di deiscenza anastomotica bronchiale, per lo più fatali, riportati in pazienti sottoposti a trapianto polmonare de novo che hanno ricevuto sirolimus in combinazione con altri immunosoppressori.

Trapianto di cuore

Prevenzione del rigetto di allotrapianti di cuore† [off-label]. Può offrire benefici nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore con terapia ridotta o sospesa con inibitori della calcineurina stabilizzando o migliorando modestamente la funzione renale e diminuendo l'incidenza e/o riducendo la progressione della vasculopatia cronica dell'allotrapianto.

Trapianto di pancreas

Prevenzione del rigetto di allotrapianti di pancreas† [off-label] (spesso eseguito contemporaneamente a un trapianto di rene). Le raccomandazioni di consenso ACCP, AST e ISHLT del 2022 per l'uso dell'immunosoppressione di mantenimento nel trapianto di organi solidi affermano che la sostituzione di un inibitore della calcineurina con un inibitore di mTOR e acido micofenolico con o senza corticosteroidi nei pazienti sottoposti a trapianto di pancreas può comportare un miglioramento della tossicità renale associata alla calcineurina con un impatto minimo sull'allotrapianto e sulla sopravvivenza del paziente.

Trapianto intestinale

Prevenzione del rigetto di allotrapianti intestinali† [off-label]. Associato in alcuni studi a un impatto benefico sul rigetto o sulla disfunzione del trapianto.

Altri usi

Prevenire il rigetto di allotrapianti vascolari compositi.

Mettere in relazione i farmaci

Come usare Sirolimus (Systemic)

Generale

Monitoraggio del paziente

  • Il monitoraggio delle concentrazioni minime di sirolimus è raccomandato per tutti i pazienti e deve essere utilizzato per aggiustare la terapia con sirolimus insieme ai parametri clinici e di laboratorio.
  • Esaminare periodicamente i pazienti per eventuali cambiamenti della pelle.
  • Monitorare segni e sintomi di infezione; inclusa la riattivazione di infezioni virali latenti.
  • Eseguire test di laboratorio di routine per la valutazione della funzionalità renale e il monitoraggio dei lipidi e delle proteine ​​urinarie).

    • Somministrazione

    Somministrazione orale

    Somministrazione orale una volta al giorno. Somministrare costantemente con o senza cibo per ridurre al minimo la variabilità dell'esposizione sistemica.

    Non frantumare, masticare o dividere le compresse; utilizzare la soluzione orale nei pazienti che non sono in grado di assumere le compresse.

    Sebbene le compresse e la soluzione orale disponibili in commercio non siano bioequivalenti, il produttore dichiara che le dosi da 2 mg somministrate come compresse convenzionali e come soluzione orale sono terapeuticamente equivalenti e possono essere intercambiabili su base mg per mg a dosi ≤ 2 mg. Non è noto se queste formulazioni siano terapeuticamente equivalenti a dosi >2 mg.

    Somministrare sirolimus 4 ore dopo la somministrazione di formulazioni di ciclosporina per emulsione (modificata), poiché la somministrazione concomitante aumenta la velocità e l'entità dell'assorbimento di sirolimus.

    Diluizione e somministrazione della soluzione orale

    Consultare le istruzioni del produttore riguardo all'inserimento del gruppo adattatore nel flacone e al prelievo della dose prescritta (utilizzando la siringa fornita dal produttore).

    Svuotare il contenuto della siringa in un bicchiere o bicchiere di plastica contenente ≥60 ml di acqua o succo d'arancia; mescolare energicamente per 1 minuto e somministrare immediatamente. Riempire il contenitore con ≥120 ml di diluente, mescolare vigorosamente e ingerire la soluzione di risciacquo. Utilizzare solo contenitori di vetro o plastica. Non somministrare con succo di pompelmo né utilizzare il succo di pompelmo come diluente (vedi Interazioni); non utilizzare succo di mela o altri liquidi come diluenti. Utilizzare la siringa una volta e poi gettarla.

    Se è necessario pulire l'imboccatura della bottiglia, utilizzare un panno asciutto per evitare di introdurre acqua o altri liquidi nella bottiglia.

    Dosaggio

    Quando utilizzato per la prevenzione del rigetto dell'allotrapianto renale, frequenti aggiustamenti della dose di sirolimus basati su concentrazioni di sirolimus non allo stato stazionario possono portare a sovradosaggio o sottodosaggio poiché sirolimus ha un'emivita lunga -vita. Una volta aggiustato il dosaggio di mantenimento, mantenere il paziente con il nuovo dosaggio per almeno 7-14 giorni prima di effettuare il successivo aggiustamento del dosaggio in base alle concentrazioni del farmaco.

    Nella maggior parte dei pazienti, gli aggiustamenti della dose possono essere stimati in base alla seguente equazione :

    Nuova dose di sirolimus = dose attuale di sirolimus × (concentrazione target / concentrazione attuale)

    Una dose di carico deve essere considerata in aggiunta a una nuova dose di mantenimento quando è necessario aumentare le concentrazioni minime di sirolimus. Stimare la dose di carico in base alla seguente equazione:

    Dose di carico di sirolimus = 3 × (nuova dose di mantenimento - dose di mantenimento attuale)

    Non somministrare >40 mg di sirolimus in un periodo di 1 giorno. Se una dose giornaliera stimata è >40 mg a causa dell'aggiunta di una dose di carico, somministrare la dose di carico in un periodo di 2 giorni. Il produttore raccomanda di monitorare le concentrazioni di sirolimus nel sangue intero almeno 3-4 giorni dopo la somministrazione della/e dose/i di carico.

    Pazienti pediatrici

    Allotrapianto renale concomitante con sirolimus e terapia con ciclosporina in pazienti con livello da basso a moderato Rischio immunologico orale

    Bambini di età ≥ 13 anni che pesano ≥ 40 kg: la dose di carico deve essere equivalente a 3 volte la dose di mantenimento; ad esempio, 6 mg come dose di carico nei pazienti sottoposti a trapianto renale de novo e una dose di mantenimento di 2 mg al giorno. Nessun vantaggio in termini di efficacia con dosaggi di carico e di mantenimento più elevati (dose di carico di 15 mg seguita da un dosaggio di mantenimento di 5 mg al giorno) nella popolazione complessiva dei pazienti. Dose di mantenimento giornaliera di 2 mg associata a un profilo di sicurezza superiore rispetto alla dose giornaliera di 5 mg.

    Bambini di età ≥13 anni che pesano <40 kg: inizialmente, 3 mg/m2 come dose di carico nei pazienti sottoposti a trapianto renale de novo. Dose di mantenimento di 1 mg/m2 al giorno.

    Monitoraggio terapeutico del farmaco raccomandato in tutti i pazienti per mantenere le concentrazioni ematiche di sirolimus entro l'intervallo raccomandato.

    Terapia con sirolimus dopo sospensione della ciclosporina in pazienti a rischio immunologico orale da basso a moderato

    Bambini di età ≥ 13 anni: man mano che la ciclosporina viene gradualmente interrotta in un periodo di 4-8 settimane, aumentare il dosaggio di sirolimus per mantenere il target minimo concentrazioni nel sangue intero di 16-24 ng/mL per il primo anno dopo il trapianto. Successivamente, le concentrazioni target di sirolimus devono essere pari a 12-20 ng/ml.

    Pazienti ad alto rischio immunologico orale

    Bambini di età ≥ 13 anni che pesano ≥ 40 kg che ricevono una terapia concomitante con sirolimus e ciclosporina: dose di carico ≤ 15 mg il giorno 1 post-trapianto. Il giorno 2, dose iniziale di mantenimento di 5 mg al giorno. Ottenere la concentrazione minima di sirolimus tra i giorni 5 e 7; regolare il dosaggio di mantenimento secondo necessità.

    Inizialmente, dosaggio di ciclosporina fino a 7 mg/kg al giorno somministrato in dosi frazionate. Successivamente, aggiustare il dosaggio per raggiungere le concentrazioni ematiche minime desiderate. Dosaggio minimo di prednisone di 5 mg al giorno.

    Può utilizzare una terapia di induzione con anticorpi.

    Adulti

    Allotrapianto renale Terapia concomitante con sirolimus e ciclosporina in pazienti a rischio immunologico da basso a moderato Orale

    Adulti che pesano ≥ 40 kg: la dose di carico deve essere equivalente a 3 volte la dose di mantenimento; ad esempio, 6 mg come dose di carico nei pazienti sottoposti a trapianto renale de novo e una dose di mantenimento di 2 mg al giorno. Nessun vantaggio in termini di efficacia con dosaggi di carico e di mantenimento più elevati (dose di carico di 15 mg seguita da un dosaggio di mantenimento di 5 mg al giorno) nella popolazione complessiva dei pazienti. Dose di mantenimento giornaliera di 2 mg associata a un profilo di sicurezza superiore rispetto alla dose giornaliera di 5 mg.

    Adulti che pesano <40 kg: inizialmente, 3 mg/m2 come dose di carico nel trapianto renale de novo destinatari. Dose di mantenimento di 1 mg/m2 al giorno.

    Monitoraggio terapeutico del farmaco raccomandato in tutti i pazienti per mantenere le concentrazioni ematiche di sirolimus entro l'intervallo raccomandato.

    Terapia con sirolimus dopo sospensione della ciclosporina in pazienti a rischio immunologico orale da basso a moderato

    Quando la ciclosporina viene gradualmente sospesa in un periodo di 4-8 settimane, aumentare il dosaggio di sirolimus per mantenere le concentrazioni target nel sangue intero di valle pari a 16-24 ng/mL per il primo anno dopo il trapianto. Successivamente, le concentrazioni target di sirolimus devono essere pari a 12-20 ng/mL.

    Pazienti ad alto rischio immunologico orale

    Adulti che pesano ≥ 40 kg che ricevono una terapia concomitante con sirolimus e ciclosporina: dose di carico ≤ 15 mg al giorno 1 successivo -trapianto. Il giorno 2, dose iniziale di mantenimento di 5 mg al giorno. Ottenere la concentrazione minima di sirolimus tra i giorni 5 e 7; aggiustare il dosaggio di mantenimento secondo necessità.

    Inizialmente, dosaggio di ciclosporina fino a 7 mg/kg al giorno somministrato in dosi frazionate. Successivamente, aggiustare il dosaggio per raggiungere le concentrazioni ematiche minime desiderate. Dosaggio minimo di prednisone di 5 mg al giorno.

    Può utilizzare una terapia di induzione con anticorpi.

    Linfangioleiomiomatosi orale

    Inizialmente, 2 mg al giorno. Ottenere le concentrazioni minime di sangue intero in 10-20 giorni; aggiustare il dosaggio per mantenere le concentrazioni tra 5 e 15 ng/mL. Se è necessario un successivo aggiustamento del dosaggio, il produttore dichiara che la nuova dose può essere stimata sulla base della seguente equazione:

    nuova dose di sirolimus = dose attuale di sirolimus × (concentrazione target ÷ concentrazione attuale)

    Il produttore avverte che frequenti aggiustamenti del dosaggio di sirolimus basati su concentrazioni di sirolimus non allo stato stazionario possono portare a sovradosaggio o sottodosaggio poiché il sirolimus ha una lunga emivita. Una volta aggiustato il dosaggio di mantenimento, mantenere il paziente con il nuovo dosaggio di sirolimus per almeno 7-14 giorni prima di effettuare il successivo aggiustamento del dosaggio in base alle concentrazioni del farmaco. Una volta raggiunta una dose stabile, eseguire il monitoraggio terapeutico del farmaco almeno ogni 3 mesi.

    Popolazioni speciali

    Compromissione epatica

    Ridurre la dose di mantenimento di circa un terzo nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata e di circa la metà nei pazienti con insufficienza epatica grave; la dose di carico non richiede modifiche.

    Danno renale

    Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

    Basso peso corporeo

    Il dosaggio iniziale di sirolimus per la prevenzione del rigetto del trapianto renale in pazienti di età ≥ 13 anni che pesano <40 kg deve essere 1 mg/m2 al giorno in base alla superficie corporea, con una dose di carico di 3 mg/m2

    Geriatrico Pazienti

    Non sembra essere necessario un aggiustamento posologico di routine basato esclusivamente sull'età avanzata. Tuttavia, il produttore raccomanda una cauta selezione del dosaggio, di solito iniziando dal limite inferiore dell'intervallo di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica o cardiaca e di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche in questa popolazione.

    Avvertenze

    Controindicazioni
  • Ipersensibilità nota al sirolimus o ai suoi derivati ​​o a qualsiasi ingrediente nella formulazione di sirolimus.
    • Avvertenze/Precauzioni

    Avvertenze

    Aumento della suscettibilità alle infezioni e possibile sviluppo di linfoma

    Possibile aumento della suscettibilità alle infezioni (comprese infezioni opportunistiche [ad es. tubercolosi], infezioni fatali e sepsi) e possibile sviluppo di linfoma o altre neoplasie maligne, particolare della pelle. (Vedere boxed warning.)

    Mortalità eccessiva, perdita del trapianto e trombosi dell'arteria epatica in pazienti sottoposti a trapianto di fegato

    Uso in combinazione con altri immunosoppressori (ad es. ciclosporina, tacrolimus) associati ad un aumento del rischio di trombosi dell'arteria epatica, trapianto perdita e morte nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato de novo. (Vedi Boxed Warning.)

    La sicurezza e l'efficacia di sirolimus come terapia immunosoppressiva nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato non sono state stabilite; tale uso non è raccomandato dal produttore.

    Deiscenza anastomotica bronchiale in pazienti sottoposti a trapianto di polmone

    Casi di deiscenza anastomotica bronchiale, per lo più fatali, riportati in pazienti sottoposti a trapianto polmonare de novo che hanno ricevuto sirolimus in combinazione con altri immunosoppressori. La sicurezza e l'efficacia di sirolimus come terapia immunosoppressiva nei pazienti sottoposti a trapianto polmonare non sono state stabilite; tale utilizzo non è consigliato dal produttore. (Vedi Avviso nel riquadro.)

    Altre avvertenze/precauzioni

    Reazioni di ipersensibilità

    Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche o anafilattoidi, angioedema, dermatite esfoliativa e vasculite da ipersensibilità, segnalate.

    Angioedema

    Associato ad angioedema. L'uso concomitante di altri farmaci che causano angioedema (ad es. ACE inibitori, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, FANS) può aumentare il rischio di sviluppare angioedema.

    Accumulo di liquidi e compromissione della guarigione delle ferite

    Riportata guarigione delle ferite compromessa o ritardata, inclusi linfocele e deiscenza della ferita. Il linfocele, una nota complicanza chirurgica del trapianto renale, si è verificato più spesso nei pazienti trattati con sirolimus e sembrava essere correlato alla dose. Sono state segnalate anche guarigioni anomale delle ferite a seguito di un intervento chirurgico di trapianto, tra cui deiscenza fasciale, ernia incisionale e rottura anastomotica (ad es. ferita, vascolare, delle vie aeree, ureterale, biliare).

    Considerare misure appropriate per ridurre al minimo tali complicanze (ad esempio, selezione del paziente in base al BMI, dosaggio ridotto di sirolimus, uso di drenaggi di aspirazione chiusi, modifiche della tecnica chirurgica). I pazienti con un BMI >30 kg/m2 possono essere maggiormente a rischio di guarigione anomala della ferita.

    Riportato accumulo di liquidi, inclusi edema periferico, linfedema, versamento pleurico, ascite e versamenti pericardici (compresi versamenti emodinamicamente importanti e tamponamento che richiedono intervento in bambini e adulti).

    Iperlipidemia

    Riportati aumenti delle concentrazioni sieriche di colesterolo e trigliceridi che richiedono un trattamento.

    Monitorare i lipidi sierici; iniziare un trattamento appropriato (dieta, esercizio fisico, agenti ipolipemizzanti, come indicato) se si verifica iperlipidemia.

    Considerare attentamente i rischi/benefici di sirolimus nei pazienti con iperlipidemia preesistente.

    Negli studi clinici , l'uso concomitante di sirolimus e inibitori della HMG-CoA reduttasi e/o derivati ​​dell'acido fibrico è stato generalmente ben tollerato. Tuttavia, il produttore raccomanda di monitorare i pazienti in terapia con sirolimus e ciclosporina che ricevono contemporaneamente un inibitore della HMG-CoA reduttasi e/o un derivato dell'acido fibrico per il possibile sviluppo di rabdomiolisi e altri possibili effetti avversi (ad es. tossicità epatica) descritti nelle informazioni sulla prescrizione di questi farmaci. agenti antilipemici.

    Declino della funzione renale

    Aumenti della Scr e diminuzioni del GFR riportati nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina e sirolimus rispetto a quelli trattati con ciclosporina con placebo o azatioprina.

    Monitorare attentamente la funzionalità renale nei pazienti che ricevono regimi immunosoppressivi di mantenimento che includono sirolimus e ciclosporina. Prendere in considerazione aggiustamenti appropriati del regime immunosoppressivo, inclusa la sospensione di sirolimus e/o ciclosporina, in pazienti con Scr elevata o in aumento.

    Nei pazienti con rischio immunologico da basso a moderato, considerare la somministrazione di sirolimus in combinazione con ciclosporina per > 4 mesi dopo il trapianto solo se i potenziali benefici superano i possibili rischi.

    Usare altri farmaci nefrotossici con cautela. (Vedi Interazioni.)

    Nei pazienti con funzione del trapianto ritardata, sirolimus può ritardare il recupero della funzione renale.

    Proteinuria

    Aumento dell'escrezione proteica urinaria comunemente osservato in seguito alla conversione da inibitori della calcineurina (ad es., ciclosporina , tacrolimus) a sirolimus nei pazienti sottoposti a trapianto renale di mantenimento. La sicurezza e l'efficacia di tale conversione non sono state stabilite.

    Il produttore raccomanda un monitoraggio quantitativo periodico dell'escrezione proteica urinaria nei pazienti trattati con sirolimus. Se si verifica proteinuria, il trattamento precoce può aiutare a prevenire effetti avversi a lungo termine sulla sopravvivenza del trapianto.

    Infezioni virali latenti

    Aumento del rischio di riattivazione di infezioni virali latenti nei pazienti immunodepressi, compresi quelli trattati con sirolimus. (Vedere Nefropatia associata al virus BK [BKVN] e anche Leucoencefalopatia multifocale progressiva [PML] nella sezione Avvertenze.)

    Nefropatia associata al virus BK (BKVN)

    BKVN osservato in pazienti immunodepressi con trapianto renale, compresi quelli trattati con sirolimus. Osservato principalmente in pazienti sottoposti a trapianto renale (solitamente entro il primo anno post-trapianto); può provocare una grave disfunzione dell’allotrapianto e/o la perdita dell’innesto. Il rischio sembra essere correlato al grado di immunosoppressione complessiva piuttosto che all’uso di immunosoppressori specifici.

    Monitorare i pazienti per i segni di BKVN (ad esempio, deterioramento della funzionalità renale); se si sviluppa la BKVN, istituire un trattamento precoce e considerare inizialmente la riduzione della terapia immunosoppressiva. Gli approcci terapeutici utilizzati aneddoticamente comprendono la terapia antivirale (ad esempio, cidofovir), leflunomide, immunoglobuline EV e antibiotici fluorochinolonici; ulteriore esperienza e studi ben controllati sono necessari per stabilire un trattamento ottimale.

    Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

    PML, un'infezione virale opportunistica del cervello causata dal poliomavirus JC (chiamato anche virus JC), segnalata in pazienti in trattamento con immunosoppressori, incluso sirolimus. I fattori di rischio includono terapie immunosoppressive e compromissione della funzione immunitaria.

    Si presenta comunemente con emiparesi, apatia, confusione, deterioramento cognitivo e atassia; considerare la possibile diagnosi di leucemia promielocitica in qualsiasi paziente immunocompromesso che presenti manifestazioni neurologiche. Considerare la consultazione con un neurologo come clinicamente indicato.

    La diminuzione dell'immunosoppressione totale può migliorare l'esito, ma può anche aumentare il rischio di rigetto del trapianto nei riceventi il ​​trapianto; considerare i potenziali rischi rispetto ai benefici di una ridotta immunosoppressione in questi casi. Sebbene non sia stato stabilito un trattamento ottimale, gli agenti antivirali (ad esempio, il cidofovir) sono stati utilizzati con successo nel trattamento della leucemia promielocitica in diversi pazienti sottoposti a trapianto. La diagnosi precoce e il rapido inizio del trattamento sembrano essenziali per la guarigione del paziente.

    Malattia polmonare interstiziale/polmonite non infettiva

    Casi di ILD (incluse polmonite, bronchiolite obliterante polmonite organizzata [BOOP] e fibrosi polmonare), alcuni fatali, senza alcuna eziologia infettiva identificata segnalata. In alcuni casi, l’ILD è stata segnalata insieme all’ipertensione polmonare (inclusa l’ipertensione arteriosa polmonare [PAH]) come evento secondario. Il rischio può aumentare con l’aumento della concentrazione minima di sirolimus. In alcuni casi, l’ILD si è risolta con la sospensione di sirolimus o con la riduzione del dosaggio.

    Uso de novo senza ciclosporina

    La sicurezza e l'efficacia dell'uso de novo senza ciclosporina non sono state stabilite nei pazienti con trapianto renale.

    Aumento del rischio di HUS/TTP/TMA indotto dagli inibitori della calcineurina

    Uso concomitante con un inibitore della calcineurina (ad es. ciclosporina, tacrolimus) può aumentare il rischio di sindrome emolitica uremica/porpora trombotica trombocitopenica/microangiopatia trombotica (SEU/TTP/TMA).

    Profilassi antimicrobica

    Casi di Pneumocystis jiroveci (precedentemente Pneumocystis carinii) polmonite segnalata in pazienti trattati con sirolimus che non ricevevano profilassi antimicrobica. Il produttore raccomanda la profilassi antimicrobica per la polmonite da P. jiroveci per 1 anno dopo il trapianto.

    Il produttore raccomanda la profilassi contro il citomegalovirus (CMV) per 3 mesi dopo il trapianto, in particolare nei pazienti ad aumentato rischio di malattia da CMV.

    Differente Concentrazione minima di Sirolimus riportata tra metodologie cromatografiche e immunologiche

    Varie metodologie cromatografiche e immunologiche utilizzate nella pratica clinica per misurare le concentrazioni di sirolimus nel sangue intero. I valori dei campioni paziente provenienti da test diversi potrebbero non essere intercambiabili.

    Cancro della pelle

    Aumento del rischio di cancro della pelle con la terapia immunosoppressiva. Limitare l'esposizione alla luce solare e ad altri raggi UV; si raccomanda l'uso di indumenti protettivi, occhiali da sole e crema solare ad ampio spettro con un elevato fattore di protezione.

    Immunizzazioni

    Evitare l'uso di vaccini vivi durante il trattamento con sirolimus, inclusi morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG, giallo febbre, varicella e tifo TY21a. Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione; pertanto, la vaccinazione può essere meno efficace durante il trattamento con sirolimus.

    Interazione con potenti inibitori e induttori del CYP3A4 e/o della glicoproteina P

    Evitare la somministrazione concomitante di sirolimus con potenti inibitori del CYP3A4 e/o della glicoproteina P ( itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, claritromicina, eritromicina) o potenti induttori del CYP3A4 e/o della glicoproteina P (ad esempio rifampicina, rifabutina).

    Interazioni farmacologiche con Cannabidiolo

    Monitorare attentamente l'eventuale aumento dei livelli ematici di sirolimus e le reazioni avverse indicative di tossicità da sirolimus quando cannabidiolo e sirolimus vengono co-somministrati. Considerare una riduzione della dose di sirolimus secondo necessità quando somministrato in concomitanza con cannabidiolo.

    Popolazioni specifiche

    Gravidanza

    Potenziale di danno fetale basato su studi sugli animali e sul meccanismo d'azione del farmaco. Studi sugli animali hanno dimostrato che il farmaco è embriotossico e fetotossico a dosi subterapeutiche. Avvisare le donne incinte del potenziale rischio per il feto. (Vedere Donne e uomini con potenziale riproduttivo nella sezione Precauzioni.)

    Il registro nazionale delle gravidanze dei trapianti (NTPR) è un registro delle gravidanze per le donne incinte che ricevono immunosoppressori in seguito a qualsiasi trapianto di organi solidi; l'NTPR incoraggia la segnalazione di tutte le esposizioni a immunosoppressori durante la gravidanza in pazienti trapiantati telefonicamente al numero 877-955-6877 o tramite il loro sito web: [Web].

    Allattamento

    Distribuito nel latte dei ratti; non è noto se sia distribuito nel latte umano. Non è noto se il farmaco abbia effetti sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. Considerare i benefici noti dell'allattamento al seno insieme alla necessità della madre del farmaco e ai potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno.

    Donne e uomini con potenziale riproduttivo

    Potenziale danno al feto se somministrato a donne in gravidanza. Consigliare alle donne in età riproduttiva di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace prima dell'inizio, durante e per 12 settimane dopo il completamento del trattamento con sirolimus.

    Sulla base dei risultati ottenuti negli animali, la fertilità maschile e femminile può essere compromessa dal trattamento con sirolimus .

    Uso pediatrico

    Sicurezza ed efficacia non stabilite nei bambini di età <13 anni per la profilassi del rigetto d'organo nel trapianto renale.

    Sicurezza ed efficacia stabilite nei pazienti pediatrici e adolescenti con trapianto renale ≥ 13 anni di età a rischio immunologico da basso a moderato.

    Dati di sicurezza ed efficacia in pazienti pediatrici e adolescenti con trapianto renale di età <18 anni ad alto rischio immunologico (ovvero, storia di ≥1 episodi di rigetto acuto e/o o presenza di nefropatia cronica da allotrapianto) non supportavano l'uso cronico a causa della maggiore incidenza di anomalie lipidiche e deterioramento della funzionalità renale e della mancanza di beneficio terapeutico dimostrato rispetto a un regime basato sugli inibitori della calcineurina.

    Sicurezza ed efficacia in pazienti pediatrici <18 anni di età non idonei al trattamento della linfangioleiomiomatosi.

    Uso geriatrico

    Gli studi non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età superiore a 65 anni per determinare se i pazienti geriatrici rispondono in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. Non sono state identificate differenze nelle risposte tra pazienti geriatrici e pazienti più giovani.

    Compromissione epatica

    Eliminazione prolungata; aggiustamento della dose di mantenimento e monitoraggio terapeutico del farmaco raccomandati in tutti i pazienti con compromissione epatica.

    La sicurezza e l'efficacia di sirolimus come terapia immunosoppressiva nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato non sono state stabilite; tale uso non è raccomandato.

    Effetti avversi comuni

    Trapianto renale (≥30%): edema periferico, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipertensione, aumento delle concentrazioni di creatinina sierica, costipazione, dolore addominale, diarrea, mal di testa, febbre, tratto urinario infezione, anemia, nausea, artralgia, dolore e trombocitopenia.

    Linfangioleiomiomatosi (≥20%): stomatite, diarrea, dolore addominale, nausea, nasofaringite, acne, dolore toracico, edema periferico, infezione del tratto respiratorio superiore, mal di testa, vertigini, mialgia e ipercolesterolemia.

    Quali altri farmaci influenzeranno Sirolimus (Systemic)

    Metabolizzato dal CYP3A4; è anche un substrato per la glicoproteina P.

    Farmaci che influenzano gli enzimi microsomiali epatici

    Inibitori del CYP3A4: potenziale interazione farmacocinetica (aumento delle concentrazioni ematiche di sirolimus).

    Induttori del CYP3A4 : Potenziale interazione farmacocinetica (diminuzione delle concentrazioni ematiche di sirolimus).

    Farmaci nefrotossici

    Possibile aumento del rischio di nefrotossicità con l'uso concomitante di farmaci nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B); usare con cautela.

    Farmaci e alimenti specifici

    Farmaci o alimenti

    Interazione

    Commenti

    Aciclovir

    Interazione farmacocinetica improbabile

    Anticonvulsivanti (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina)

    Diminuzione delle concentrazioni di sirolimus nel sangue

    Usare con cautela

    Antifungini, azoli (fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo)

    Aumento della biodisponibilità di sirolimus

    Usare il fluconazolo con cautela; aggiustare il dosaggio di sirolimus e/o fluconazolo se necessario

    L'uso di itraconazolo, ketoconazolo e voriconazolo non è raccomandato; considerare una terapia antifungina alternativa con minore potenziale di interazione

    Agenti antilipemici

    L'uso concomitante di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi e/o derivati ​​dell'acido fibrico sembra essere ben tollerato

    Improbabile un'interazione farmacocinetica clinicamente importante con atorvastatina

    Monitorare la rabdomiolisi e altri effetti avversi (ad es. tossicità epatica) associati alla terapia antilipemica

    Bromocriptina

    Possibile aumento delle concentrazioni di sirolimus nel sangue

    Usare con cautela

    Agenti bloccanti i canali del calcio (diltiazem, nicardipina, nifedipina, verapamil)

    Diltiazem: aumento della biodisponibilità di sirolimus

    Nicardipina: aumento delle concentrazioni di sirolimus nel sangue

    Nifedipina: interazione farmacocinetica improbabile

    Verapamil: aumento della biodisponibilità di sirolimus e verapamil

    Usare con cautela; aggiustare il dosaggio di sirolimus e/o dell'agente bloccante i canali del calcio secondo necessità

    Aggiustamento della dose di sirolimus non richiesto con l'uso concomitante di nicardipina

    Cannabidiolo

    Aumento dei livelli ematici di sirolimus e reazioni avverse suggestive di tossicità da sirolimus

    Usare con cautela; aggiustare il dosaggio di sirolimus secondo necessità

    Cimetidina

    Aumento delle concentrazioni di sirolimus nel sangue

    Usare con cautela

    Cisapride

    Aumento delle concentrazioni di sirolimus nel sangue

    Usare con cautela

    Clotrimazolo

    Aumento delle concentrazioni ematiche di sirolimus

    Usare con cautela

    Contraccettivi orali

    Interazione farmacocinetica improbabile

    Co-trimossazolo

    Interazione farmacocinetica improbabile

    Ciclosporina

    Aumento delle concentrazioni ematiche di sirolimus e ciclosporina

    Possibile aumento del rischio di sindrome emolitica uremica/trombocitopenia trombotica indotta da inibitori della calcineurina porpora/microangiopatia trombotica

    Somministrare sirolimus 4 ore dopo la soluzione orale o le capsule di ciclosporina modificata

    Danazolo

    Aumento delle concentrazioni ematiche di sirolimus

    Usare con cautela

    Digossina

    Interazione farmacocinetica improbabile

    Dronedarone

    Aumento delle concentrazioni ematiche di sirolimus;

    Il produttore di dronedarone raccomanda di monitorare le concentrazioni di sirolimus; aggiustare il dosaggio se necessario

    Alcuni medici suggeriscono di evitare la terapia combinata; se non può essere evitato, raccomandano di ridurre il dosaggio di sirolimus del 50-75% prima di iniziare dronedarone e di monitorare attentamente le concentrazioni di sirolimus, in particolare durante la fase di titolazione

    Glyburide

    Effetto ipoglicemizzante della gliburide non influenzato

    Interazione farmacocinetica clinicamente importante improbabile

    Succo di pompelmo

    Aumento della biodisponibilità di sirolimus

    Evitare la concomitante somministrazione, non usare come diluente

    Inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. indinavir, ritonavir)

    Aumento delle concentrazioni di sirolimus nel sangue

    Usare con cautela

    Letermovir

    Aumento delle concentrazioni di sirolimus nel sangue

    Usare con cautela

    Antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina, troleandomicina)

    Aumento delle concentrazioni di sirolimus nel sangue

    L'uso concomitante di claritromicina o eritromicina e sirolimus non è raccomandato ; considerare una terapia antinfettiva alternativa con un minore potenziale di interazione

    Usare la troleandomicina con cautela; aggiustare il dosaggio di sirolimus se necessario

    Metoclopramide

    Aumento delle concentrazioni di sirolimus nel sangue

    Usare con cautela

    Prednisolone

    Interazione farmacocinetica improbabile

    Rifabutina

    Diminuzione delle concentrazioni ematiche di sirolimus

    Evitare l'uso concomitante; considerare una terapia antinfettiva alternativa con un minore potenziale di interazione

    Rifampicina

    Concentrazioni di sirolimus nel sangue diminuite

    Evitare l'uso concomitante; considerare una terapia antinfettiva alternativa con un minore potenziale di interazione

    Rifapentina

    Possibile diminuzione delle concentrazioni di sirolimus nel sangue

    Usare con cautela; aggiustare il dosaggio di sirolimus e/o rifapentina se necessario

    St. Erba di San Giovanni

    Possibile diminuzione delle concentrazioni di sirolimus

    Tacrolimus

    Possibile diminuzione dell'esposizione a tacrolimus

    Aumento del rischio di trombosi dell'arteria epatica, perdita del trapianto e morte nel fegato de novo pazienti sottoposti a trapianto

    Possibile aumento del rischio di sindrome emolitica uremica/porpora trombotica trombocitopenica/microangiopatia trombotica indotta da inibitori della calcineurina

    Aumento del rischio di complicazioni nella guarigione delle ferite, compromissione della funzionalità renale e post insulino-dipendente -diabete mellito da trapianto in pazienti sottoposti a trapianto di cuore

    Uso concomitante non raccomandato

    Vaccini

    Possibile diminuzione della risposta alla vaccinazione

    Evitare l'uso di vaccini vivi vaccini

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