Tezacaftor and Ivacaftor

Marchi: Symdeko
Classe del farmaco: Agenti antineoplastici

Utilizzo di Tezacaftor and Ivacaftor

Fibrosi cistica

Trattamento della fibrosi cistica in pazienti di età ≥ 6 anni che sono omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR o che presentano almeno 1 mutazione nel gene CFTR che risponde alla combinazione del farmaco regime.

Designato farmaco orfano dalla FDA per il trattamento della fibrosi cistica.

Se il genotipo del paziente non è noto, utilizzare un test di mutazione della fibrosi cistica approvato dalla FDA per rilevare la presenza di CFTR mutazioni seguite da verifica con sequenziamento bidirezionale quando raccomandato dalle istruzioni del test di mutazione.

Le linee guida polmonari della Cystic Fibrosis Foundation del 2018 affrontano specificamente l'uso dei modulatori CFTR nei pazienti con fibrosi cistica. Tezacaftor/ivacaftor è stato approvato dopo la pubblicazione della linea guida e pertanto non è stato affrontato.

Mettere in relazione i farmaci

Come usare Tezacaftor and Ivacaftor

Generale

Screening pretrattamento

  • Selezionare i pazienti per il trattamento con tezacaftor/ivacaftor in base alla presenza di 2 copie della mutazione F508del o almeno una mutazione nel gene CFTR che risponde a tezacaftor/ivacaftor sulla base di dati clinici e/o di test in vitro. Se il genotipo del paziente è sconosciuto, utilizzare un test di mutazione della fibrosi cistica approvato dalla FDA per rilevare la presenza di una mutazione CFTR seguito dalla verifica con sequenziamento bidirezionale quando raccomandato dalle istruzioni del test di mutazione.
  • Ottenere le concentrazioni sieriche di ALT e AST al basale.
  • Esami oftalmologici al basale raccomandati nei pazienti pediatrici.

    • Monitoraggio del paziente
  • Valutare le concentrazioni sieriche di ALT e AST ogni 3 mesi durante il primo anno di terapia e successivamente ogni anno. Nei pazienti con una storia di aumenti di ALT o AST, prendere in considerazione un monitoraggio più frequente. Monitorare attentamente i pazienti che sviluppano un aumento delle concentrazioni di ALT, AST o bilirubina fino alla risoluzione delle anomalie.
  • Esami oftalmologici di follow-up raccomandati nei pazienti pediatrici.

    • Somministrazione

    Somministrazione orale

    Somministrazione orale con alimenti contenenti grassi (ad esempio uova, formaggio, noci, latte intero, carne, alimenti preparati con burro o oli ) per aumentare l'assorbimento sistemico del farmaco.

    Deglutire le compresse intere.

    Dosaggio

    Disponibile in kit contenente 4 blister settimanali da 7 compresse contenenti 100 mg di tezacaftor in combinazione fissa con 150 mg di ivacaftor confezionati insieme a 7 compresse contenenti 150 mg di ivacaftor in singola entità.

    Disponibile anche come kit contenente 4 blister settimanali da 7 compresse contenenti 50 mg di tezacaftor in combinazione fissa in combinazione con 75 mg di ivacaftor confezionati insieme con 7 compresse contenenti 75 mg di ivacaftor in singola entità.

    Pazienti pediatrici

    Fibrosi cistica orale

    Bambini da 6 a <12 anni di età con peso <30 kg : Tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg una volta al giorno al mattino e ivacaftor 75 mg in singola entità una volta al giorno alla sera (assunti a circa 12 ore di distanza).

    Bambini di età compresa tra 6 e <12 anni con peso ≥ 30 kg: Tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg una volta al giorno al mattino e ivacaftor in singola entità 150 mg una volta al giorno alla sera (assunti a circa 12 ore di distanza).

    Bambini di età ≥ 12 anni: Tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg una volta al giorno al mattino e ivacaftor in singola entità 150 mg una volta al giorno alla sera (assunti a circa 12 ore di distanza).

    Aggiustamento della dose necessario in caso di uso concomitante con inibitori moderati o forti del CYP3A.

    Modifica della dose per l'uso concomitante di inibitori moderati o forti del CYP3A orale

    Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e <12 anni con peso <30 kg in trattamento con un inibitore moderato del CYP3A (ad es. eritromicina, fluconazolo): somministrare tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg compresse in associazione fissa una volta a giorni alterni e ivacaftor 75 mg in singola entità una volta a giorni alterni, a giorni alterni Mattina. Non somministrare la dose serale di ivacaftor da 75 mg in singola entità in tali pazienti.

    Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e <12 anni con peso ≥ 30 kg che ricevono un moderato inibitore del CYP3A ( ad es. eritromicina, fluconazolo): somministrare 100 mg/ivacaftor 150 mg compresse a combinazione fissa una volta a giorni alterni e ivacaftor 150 mg a singola entità una volta a giorni alterni, a giorni alterni al mattino. Non somministrare la dose serale di ivacaftor in singola entità da 150 mg a tali pazienti.

    Pazienti pediatrici di età ≥12 anni che ricevono un inibitore moderato del CYP3A (ad es. eritromicina, fluconazolo) : somministrare tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg compresse a combinazione fissa una volta a giorni alterni e ivacaftor 150 mg a singola entità una volta a giorni alterni, a giorni alterni al mattino. Non somministrare la dose serale di ivacaftor in singola entità da 150 mg a tali pazienti.

    Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e <12 anni con peso <30 kg che ricevono un potente inibitore del CYP3A ( ad es. claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, telitromicina, voriconazolo): somministrare tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg compresse a combinazione fissa due volte a settimana, a circa 3-4 giorni di distanza. Non somministrare la dose serale di ivacaftor da 75 mg in singola entità in tali pazienti.

    Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e <12 anni con peso ≥ 30 kg che ricevono un potente inibitore del CYP3A ( ad es. claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, telitromicina, voriconazolo): somministrare tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg compresse a combinazione fissa due volte a settimana, a circa 3-4 giorni di distanza. Non somministrare la dose serale di ivacaftor in singola entità da 150 mg a tali pazienti.

    Pazienti pediatrici di età ≥12 anni che ricevono un potente inibitore del CYP3A (ad es. claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, telitromicina, voriconazolo): somministrare tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg compresse a combinazione fissa due volte a settimana, a circa 3-4 giorni di distanza. Non somministrare la dose serale di ivacaftor 150 mg in singola entità in questi pazienti.

    Adulti

    Fibrosi cistica orale

    Tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg una volta al giorno al mattino e monodose entità ivacaftor 150 mg una volta al giorno la sera (assunti a circa 12 ore di distanza).

    Aggiustamento del dosaggio necessario in caso di uso concomitante con inibitori moderati o forti del CYP3A.

    Modifica del dosaggio per l'uso concomitante di inibitori moderati o forti del CYP3A orale

    Uso concomitante di un inibitore moderato del CYP3A (ad es. eritromicina, fluconazolo): somministrare tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg compresse a combinazione fissa una volta a giorni alterni e ivacaftor 150 mg a singola entità una volta a giorni alterni, somministrato a giorni alterni al mattino. Non somministrare la dose serale di ivacaftor in monoterapia da 150 mg.

    Uso concomitante di un forte inibitore del CYP3A (ad es. claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, telitromicina, voriconazolo) : somministrare tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg compresse a combinazione fissa due volte a settimana, a circa 3-4 giorni di distanza. Non somministrare la dose serale di ivacaftor in singola entità da 150 mg.

    Popolazioni speciali

    Compromissione epatica

    Compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A): Aggiustamento della dose non necessario.

    Pazienti di età compresa tra 6 e <12 anni di peso <30 kg con compromissione epatica moderata (classe Child-Pugh B): tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg una volta al giorno al mattino. Non somministrare la dose serale di ivacaftor da 75 mg in singola entità in tali pazienti.

    Pazienti di età compresa tra 6 e <12 anni con peso ≥ 30 kg con compromissione epatica moderata (classe Child-Pugh B) : tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg una volta al giorno al mattino. Non somministrare la dose serale di ivacaftor in singola entità da 150 mg a tali pazienti.

    Pazienti di età ≥12 anni con compromissione epatica moderata (classe Child-Pugh B): tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg una volta al giorno al mattino. Non somministrare la dose serale di ivacaftor in singola entità da 150 mg in questi pazienti.

    Pazienti di età compresa tra 6 e <12 anni con peso <30 kg con grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C) : tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg una volta al giorno al mattino o meno frequentemente. Non somministrare la dose serale di ivacaftor da 75 mg in singola entità in tali pazienti.

    Pazienti di età compresa tra 6 e <12 anni con peso ≥ 30 kg con grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C) : tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg una volta al giorno al mattino o meno frequentemente. Non somministrare la dose serale di ivacaftor in singola entità da 150 mg a tali pazienti.

    Pazienti di età ≥12 anni con grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C): tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg una volta al giorno al mattino o meno frequentemente. Non somministrare la dose serale di ivacaftor in singola entità da 150 mg a tali pazienti.

    Danno renale

    Insufficienza renale da lieve a moderata: aggiustamento della dose non necessario.

    Insufficienza renale grave o malattia renale allo stadio terminale (ESRD): si consiglia cautela.

    Pazienti geriatrici

    Non esistono raccomandazioni di dosaggio specifiche al momento.

    Avvertenze

    Controindicazioni
  • Nessuna.
    • Avvertenze/Precauzioni

    Effetti epatici

    Concentrazioni elevate di ALT o AST riportate.

    Valutare le concentrazioni sieriche di ALT e AST prima dell'inizio della terapia, ogni 3 mesi durante il primo anno e successivamente ogni anno. Nei pazienti con una storia di aumenti di ALT o AST, prendere in considerazione un monitoraggio più frequente. Monitorare attentamente i pazienti che sviluppano un aumento delle concentrazioni di ALT, AST o bilirubina fino alla risoluzione delle anomalie.

    Interrompere la terapia nei pazienti con aumenti di ALT o AST >5 volte l'ULN o in quelli con aumenti di ALT o AST >3 volte l'ULN. ULN quando associato a concentrazioni elevate di bilirubina >2 volte l'ULN. Dopo la risoluzione degli aumenti di ALT o AST, considerare i benefici e i rischi della ripresa della terapia.

    Interazioni con induttori del CYP3A

    L'uso concomitante con potenti induttori del CYP3A diminuisce sostanzialmente l'esposizione sistemica di ivacaftor e può diminuire l'esposizione di tezacaftor; una diminuzione delle esposizioni può ridurre l’efficacia terapeutica. L'uso concomitante con forti induttori del CYP3A non è raccomandato. (Vedi Interazioni.)

    Effetti oculari

    Opacità del cristallino oculare (di natura non congenita) segnalate in pazienti pediatrici in terapia di associazione con tezacaftor/ivacaftor o in monoterapia con ivacaftor. Esami oftalmologici di base e di follow-up raccomandati nei pazienti pediatrici.

    Popolazioni specifiche

    Gravidanza

    Dati disponibili limitati riguardanti l'uso della terapia di associazione tezacaftor/ivacaftor o dei suoi singoli componenti nelle donne in gravidanza. Evidenza di teratogenicità o effetti avversi sullo sviluppo fetale non osservati negli animali trattati con tezacaftor o ivacaftor. Non sono disponibili dati sugli animali relativi all'uso concomitante di tezacaftor e ivacaftor. Trasferimento placentare di tezacaftor osservato in ratte gravide; trasferimento placentare di ivacaftor osservato in ratti e conigli gravidi.

    Allattamento

    Distribuito nel latte dei ratti; non è noto se sia distribuito nel latte umano. Considerare i benefici per lo sviluppo e la salute derivanti dall’allattamento al seno e l’importanza clinica della terapia per la donna al momento di decidere se usare cautela o interrompere l’allattamento. Effetti di tezacaftor/ivacaftor in associazione fissa sui lattanti o sulla produzione di latte non noti.

    Uso pediatrico

    Sicurezza ed efficacia non stabilite nei pazienti pediatrici di età <6 anni.

    Efficacia nei pazienti 6 a <12 anni di età estrapolati dai risultati di efficacia in pazienti di età ≥12 anni con il supporto di analisi farmacocinetiche di popolazione che dimostrano esposizioni al farmaco simili nei pazienti di età compresa tra 6 e <12 anni e in quelli di età ≥12 anni. Profilo di sicurezza nei pazienti di età compresa tra 6 e <12 anni simile a quello osservato nei pazienti di età ≥12 anni.

    Uso geriatrico

    Esperienza insufficiente in pazienti di età ≥65 anni per determinare se i pazienti geriatrici rispondono in modo diverso rispetto agli adulti più giovani.

    Compromissione epatica

    Compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A): effetto sulla farmacocinetica non studiata; aggiustamento della dose non necessario.

    Compromissione epatica moderata (classe Child-Pugh B): aumento dell'esposizione; si raccomanda una riduzione del dosaggio.

    Insufficienza epatica grave (classe Child-Pugh C): effetto sulla farmacocinetica non studiato, ma è previsto un aumento dell'esposizione. Usare con cautela e a dosaggio ridotto dopo aver valutato i rischi e i benefici della terapia.

    Compromissione renale

    Non studiato in pazienti con compromissione renale moderata o grave o in quelli con ESRD.

    Lieve o moderata insufficienza renale: aggiustamento della dose non necessario.

    Grave insufficienza renale (Clcr ≤30 mL/minuto) o ESRD: usare con cautela.

    Effetti avversi comuni

    Effetti avversi (≥ 3% dei pazienti): mal di testa, nausea, congestione sinusale, vertigini.

    Quali altri farmaci influenzeranno Tezacaftor and Ivacaftor

    Tezacaftor è un substrato degli isoenzimi CYP3A (ad es. CYP3A4, CYP3A5), del trasporto della glicoproteina P (P-gp), della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) e del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1.

    Ivacaftor è un substrato sensibile del CYP3A. In vitro, ivacaftor ha il potenziale di inibire il CYP3A e la P-gp e può anche inibire il CYP2C9.

    Farmaci che influenzano o metabolizzano gli enzimi microsomiali epatici

    Substrati del CYP3A: non è necessario alcun aggiustamento della dose.

    Inibitori forti del CYP3A: interazione farmacocinetica (possibile aumento dell'esposizione a tezacaftor e ivacaftor). Ridurre il dosaggio a tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg in associazione fissa due volte a settimana, a circa 3-4 giorni di distanza. Non somministrare ivacaftor 150 mg in singola entità.

    Inibitori moderati del CYP3A: interazione farmacocinetica (possibile aumento dell'esposizione a tezacaftor e ivacaftor). Negli adulti, nei bambini di età ≥ 12 anni e nei bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni di peso ≥ 30 kg, ridurre il dosaggio a tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg in associazione fissa a giorni alterni in associazione con ivacaftor 150 mg in singola entità una volta a giorni alterni, somministrato a giorni alterni. Non somministrare la dose serale di ivacaftor 150 mg in singola entità a tali pazienti. Nei bambini di età compresa tra 6 e <12 anni con peso <30 kg, ridurre il dosaggio a tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg in combinazione fissa una volta a giorni alterni in associazione con ivacaftor 75 mg in singola entità una volta a giorni alterni, somministrato a giorni alterni. Non somministrare la dose serale di ivacaftor in singola entità da 75 mg a tali pazienti.

    Induttori forti del CYP3A: interazione farmacocinetica (diminuzione dell'esposizione a ivacaftor; diminuzione dell'esposizione a tezacaftor prevista). Uso concomitante non raccomandato.

    Farmaci influenzati dal trasporto della glicoproteina P

    Substrati della P-gp: Interazione farmacocinetica (possibile aumento dell'esposizione, effetto terapeutico prolungato o aumento del rischio di effetti avversi del farmaco substrato). Utilizzare substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto in concomitanza con cautela; monitorare i pazienti in modo appropriato.

    Farmaci specifici

    Farmaci o alimenti

    Interazione

    Commenti

    Anticonvulsivanti (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina)

    Possibile diminuzione dell'esposizione a tezacaftor e ivacaftor e ridotta efficacia di tezacaftor/ivacaftor

    Uso concomitante non raccomandato

    Antifungini , azoli (fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo)

    Itraconazolo: l'uso concomitante con tezacaftor/ivacaftor determina un aumento dell'AUC di tezacaftor e ivacaftor di 4 e 15,6 volte, rispettivamente

    Fluconazolo: l’uso concomitante con ivacaftor determina un aumento dell’AUC di ivacaftor tre volte maggiore; l'uso concomitante con tezacaftor può aumentare l'esposizione a tezacaftor di circa due volte

    Itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo: negli adulti, nei bambini di età ≥ 12 anni e nei bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni con peso ≥ 30 kg, ridurre dosaggio di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg due volte alla settimana, a circa 3-4 giorni di distanza (non somministrare la dose serale di ivacaftor 150 mg in singola entità); nei bambini di età compresa tra 6 e <12 anni e con peso <30 kg, ridurre il dosaggio a tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg due volte a settimana, a circa 3-4 giorni di distanza (non somministrare la dose serale di ivacaftor 75 mg in singola entità)

    Fluconazolo: negli adulti, nei bambini di età ≥12 anni e nei bambini di età compresa tra 6 e <12 anni con peso ≥30 kg, ridurre il dosaggio a tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg a giorni alterni e ivacaftor in singola entità. 150 mg una volta a giorni alterni, somministrati a giorni alterni (non somministrare la dose serale di ivacaftor 150 mg in singola entità); nei bambini di età compresa tra 6 e <12 anni e con peso <30 kg, ridurre il dosaggio a tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg in associazione fissa una volta a giorni alterni in associazione con ivacaftor 75 mg in singola entità una volta a giorni alterni, somministrato a giorni alterni ( non somministrare la dose serale di ivacaftor a entità singola da 75 mg)

    Antimicobatterici (rifabutina, rifampicina)

    Rifabutina: possibile diminuzione dell'esposizione a tezacaftor e ivacaftor e ridotta efficacia di tezacaftor/ivacaftor

    Rifampicina: riduzione dell'esposizione a ivacaftor dell'89%; prevista anche una diminuzione dell’esposizione a tezacaftor; possibile riduzione dell'efficacia di tezacaftor/ivacaftor

    Uso concomitante non raccomandato

    Ciprofloxacina

    Nessun effetto clinicamente importante sull'esposizione a tezacaftor o ivacaftor

    Dosaggio aggiustamento non necessario

    Digossina

    Aumento dell'esposizione alla digossina; possibile effetto terapeutico prolungato della digossina o aumento del rischio di effetti avversi associati alla digossina

    Utilizzare in concomitanza con cautela e monitorare adeguatamente

    Eritromicina

    Possibile aumento delle esposizioni a tezacaftor e ivacaftor

    Negli adulti, nei bambini di età ≥12 anni e nei bambini di età compresa tra 6 e <12 anni con peso ≥30 kg, ridurre il dosaggio a tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg una volta a giorni alterni e ivacaftor in singola entità 150 mg una volta ogni due giorni. l'altro giorno, somministrato a giorni alterni (non somministrare la dose serale di ivacaftor 150 mg in singola entità); nei bambini di età compresa tra 6 e <12 anni e con peso <30 kg, ridurre il dosaggio a tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg in associazione fissa una volta a giorni alterni in associazione con ivacaftor 75 mg in singola entità una volta a giorni alterni, somministrato a giorni alterni ( non somministrare la dose serale di ivacaftor a entità singola da 75 mg)

    Estrogeni e progestinici

    Etinilestradiolo e noretindrone: nessun effetto sostanziale sull'esposizione a etinilestradiolo, noretindrone, tezacaftor o ivacaftor

    Contraccettivi ormonali: non si prevede che l'uso concomitante influenzi l'efficacia dei contraccettivi ormonali

    Pompelmo o succo di pompelmo

    Possibile aumento dell'esposizione a tezacaftor e ivacaftor

    Evitare l'uso concomitante

    Immunosoppressori (ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus)

    Possibile aumento dell'esposizione agli immunosoppressori, effetto terapeutico prolungato o aumento del rischio di effetti avversi associati agli immunosoppressori

    Utilizzare in concomitanza con cautela; monitorare i pazienti in modo appropriato

    Pitavastatina

    Nessun effetto sostanziale sull'esposizione alla pitavastatina

    St. Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

    Possibile diminuzione dell'esposizione a tezacaftor e ivacaftor e ridotta efficacia di tezacaftor/ivacaftor

    Uso concomitante non raccomandato

    Solfoniluree

    Glimepiride, glipizide: possibile aumento dell'esposizione a glimepiride o glipizide (substrati del CYP2C9)

    Utilizzare in concomitanza con cautela

    Warfarin

    Possibile aumento dell'esposizione al warfarin (CYP2C9 substrato)

    Monitora l'INR

    Disclaimer

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