Tremelimumab

重篤かつ致死的な免疫介在性副作用

トレメリムマブには、免疫介在性副作用が誘発される可能性があります。

重篤または致死的な免疫介在性副作用は、どの臓器でも発生する可能性があります。システムまたは組織。トレメリムマブとデュルバルマブの併用開始後はいつでも発生する可能性があります。このような反応は通常、治療中に現れますが、治療中止後に現れることもあります。

免疫介在性副作用の早期発見と管理は、治療の安全性を確保するために不可欠です。潜在的な免疫介在性副作用の臨床症状である可能性のある兆候や症状を監視します。ベースライン時および各投与前に、肝酵素、クレアチニン、副腎皮質刺激ホルモンレベル、甲状腺機能などの臨床化学検査を評価します。免疫介在性の副作用を医学的に速やかに管理し、必要に応じて専門医の診察を受けてください。

重症度に応じて、トレメリムマブとデュルバルマブの投与を保留または永久中止します。特定の免疫介在性副作用に対する推奨される治療変更については、表 3 を参照してください。一般に、治療の中断または中止が必要な場合は、グレード 1 以下に改善するまで全身性コルチコステロイド療法 (プレドニゾン 1 日あたり 1 ～ 2 mg/kg または同等) を投与します。グレード 1 以下に改善したら、コルチコステロイドの漸減を開始し、1 か月以上にわたって漸減を続けます。免疫介在性副作用がコルチコステロイド療法で制御できない場合は、他の全身免疫抑制剤の投与を検討してください。

以下にリストされている免疫介在性副作用には、考えられるすべての免疫介在性反応が含まれているわけではありません。

免疫介在性肺炎: デュルバルマブおよび/またはプラチナベースの化学療法と併用してトレメリムマブを受けている患者において、免疫介在性肺炎（グレード 3 および致死的イベントを含む）が報告されています。すべての患者は、免疫介在性肺炎を治療するためにコルチコステロイドの全身投与を受けました。他の免疫抑制剤が必要な場合もありました。ほとんどの場合、肺炎は治りましたが、一部の患者では治療が中止されました。

免疫介在性大腸炎: トレメリムマブとデュルバルマブの併用により、免疫介在性大腸炎（グレード 3 を含む）を引き起こす可能性があります。事象）は下痢を伴うことが多いです。臨床研究では、すべての患者に大腸炎を管理するためにコルチコステロイドの全身投与が行われ、最も必要な高用量のコルチコステロイド（毎日少なくとも40 mgのプレドニゾンまたは同等量）が投与されました。他の免疫抑制剤も投与された患者もいた。ほとんどの患者で事象は解決しましたが、一部の患者では永久的な中止となりました。

コルチコステロイド抵抗性の免疫介在性大腸炎の患者でサイトメガロウイルス感染/再活性化が報告されています。コルチコステロイド抵抗性大腸炎の場合は、別の病因を除外するために感染症の精密検査を繰り返すことを検討してください。腸穿孔はトレメリムマブとデュルバルマブの併用に関する他の研究で観察されました。

免疫介在性肝炎:トレメリムマブとデュルバルマブの併用により、免疫介在性肝炎（グレード 3 および 4 および致死事象を含む）が発生しました。臨床研究では、すべての患者の免疫介在性肝炎を管理するために全身性コルチコステロイドが使用され、すべての患者は高用量のコルチコステロイド療法（毎日少なくとも40 mgのプレドニゾンまたは同等量）を必要としました。一部の患者には他の免疫抑制剤が必要でした。肝炎は患者の半数未満で回復しましたが、一部の患者では永久的な中止につながりました。

免疫介在性副腎不全:トレメリムマブとデュルバルマブの併用で報告された、グレード 3 のイベントを含む一次性または続発性副腎不全。グレード 2 以上の副腎不全の場合は、臨床的に必要とされるホルモン補充などの対症療法を開始します。臨床研究では、すべての患者に全身性コルチコステロイドが必要でした。一部の患者ではイベントが解決しました。

免疫介在性下垂体炎: トレメリムマブとデュルバルマブの併用により、免疫介在性下垂体炎（グレード 3 のイベントを含む）を引き起こす可能性があります。下垂体炎は、質量効果に関連する急性症状（例、頭痛、羞明、または視野の切断）を示す場合があります。下垂体炎は下垂体機能低下症を引き起こす可能性があります。臨床的に必要とされるホルモン補充などの対症療法を開始します。臨床研究では、免疫介在性下垂体炎および下垂体機能低下症の患者のほとんどは全身性コルチコステロイドを必要とし、一部の患者には内分泌療法も必要でした。これらの事象は一部の患者で解決しました。

甲状腺疾患:トレメリムマブとデュルバルマブの併用は、甲状腺炎（内分泌障害の有無に関わらず存在する可能性がある）などの免疫介在性甲状腺疾患を引き起こす可能性があります。甲状腺機能亢進症（グレード 3 のイベントを含む）、および甲状腺機能低下症（甲状腺機能亢進症に続く可能性がある）。甲状腺機能低下症に対するホルモン補充療法を開始するか、臨床的に必要とされる甲状腺機能亢進症の医学的管理を開始します。臨床試験では、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、または甲状腺炎の一部の患者に全身性コルチコステロイドが必要でした。すべてまたはほとんどの患者が他の治療法（例、ホルモン補充療法、チアマゾール、カルビマゾール、プロピルチオウラシル、過塩素酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、ベータ遮断薬）を必要とした。甲状腺機能亢進症はほとんどの患者で解消されましたが、甲状腺機能低下症と甲状腺炎は一部の患者で解消されました。

1 型糖尿病:1 型糖尿病は、糖尿病性ケトアシドーシスを引き起こす可能性があります。高血糖やその他の糖尿病の兆候や症状がないか患者を監視します。臨床上の指示に従ってインスリンによる治療を開始します。

腎機能障害を伴う免疫介在性腎炎:トレメリムマブとデュルバルマブの併用により、腎機能障害を伴う免疫介在性腎炎（グレード 3 のイベントを含む）が報告されています。すべての患者に全身性コルチコステロイドが必要でした。一部の患者では事象が解決しました。一部の患者では、免疫介在性腎炎により治療が永久に中止されました。

免疫介在性皮膚反応: トレメリムマブとデュルバルマブの併用により、グレード 3 および4つのイベント。スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）、好酸球増多および全身症状を伴う薬疹（DRESS）、中毒性表皮壊死融解症（TEN）などの剥離性皮膚炎は、免疫チェックポイント阻害剤によって発生しました。軽度から中等度の非剥離性発疹の治療には、局所皮膚軟化剤および/または局所コルチコステロイドが適切である場合があります。臨床研究では、免疫介在性発疹または皮膚炎を管理するために、すべての患者にコルチコステロイドの全身投与が行われました。他の免疫抑制剤が必要になることはほとんどありませんでした。皮膚科的事象はほとんどの患者で解消されましたが、場合によっては永久的な中止が必要でした。

免疫介在性膵炎: トレメリムマブとデュルバルマブの併用は、グレード 3 を含む免疫介在性膵炎を引き起こす可能性があります。または4つのイベント。臨床研究では、すべての患者が全身性コルチコステロイドによる管理を必要としました（ほとんどの患者では高用量のコルチコステロイド療法が必要でした）。

その他の免疫介在性副作用:以下の臨床的に重大な免疫介在性副作用は、治療を受けた患者でそれぞれ 1% 未満の発生率で発生しました。トレメリムマブとデュルバルマブの併用、または他の免疫チェックポイント阻害剤との併用が報告されています。

心臓/血管: 心筋炎、心膜炎、血管炎。

神経系: 髄膜炎、脳炎、脊髄炎および脱髄、筋無力症候群/重症筋無力症（増悪を含む）、ギラン・バレー症候群、神経麻痺、自己免疫性神経障害。

眼: ブドウ膜炎、虹彩炎、およびその他の眼の炎症性毒性が観察されました。場合によっては網膜剥離を伴うこともあります。失明を含むさまざまな程度の視覚障害が発生する可能性があります。ブドウ膜炎が他の免疫介在性副作用と組み合わせて発生する場合は、フォークト・小柳・原田様症候群を考慮してください。この状態では、永久的な視力喪失のリスクを軽減するために、コルチコステロイドの全身療法が必要になる場合があります。

消化管: 胃炎、十二指腸炎。

筋骨格および結合組織疾患: 筋炎/多発性筋炎、横紋筋融解症、および腎不全、関節炎、リウマチ性多発筋痛などの関連後遺症。

内分泌: 副甲状腺機能低下症。

>その他 (血液/免疫): 溶血性貧血、再生不良性貧血、血球貪食性リンパ組織球症、全身性炎症反応症候群、組織球性壊死性リンパ節炎 (菊池リンパ節炎)、サルコイドーシス、免疫性血小板減少症。

注入関連反応

トレメリムマブとデュルバルマブの併用で重度または生命を脅かす注入関連反応が報告されています。

注入関連反応の兆候と症状を監視します。重症度に応じて、トレメリムマブとデュルバルマブの投与を中断、投与速度を遅らせる、または永久に中止する。具体的な推奨事項については、表 3 を参照してください。グレード 1 または 2 の注入関連反応の場合は、前投薬とその後の投与を考慮してください。

胚・胎児毒性

動物実験の結果とトレメリムマブの作用機序に基づいて、この薬は妊婦に投与されると胎児に害を及ぼす可能性があります。動物実験では、CTLA-4 遮断が流産の発生率の上昇と関連していることが判明しました。

妊娠中の女性や生殖能力のある女性には、胎児に対する潜在的なリスクについてアドバイスしてください。生殖能力のある女性には、トレメリムマブによる治療中および最後の投与後 3 か月間は効果的な避妊法を使用するようアドバイスしてください。

免疫原性

トレメリムマブ療法には免疫原性がある可能性があります。 HIMALAYA と POSEIDON の研究では、抗トレメリムマブ抗体がそれぞれ患者の 11% と 14% で検出されました。これらの抗トレメリムマブ抗体は、トレメリムマブの薬物動態や安全性に臨床的に有意な影響を与えませんでした。ただし、抗薬物抗体と中和抗体が薬物の有効性に及ぼす影響は不明です。

特定の集団

妊婦におけるトレメリムマブの使用に関する利用可能なデータはありません。しかし、動物実験の結果とその作用機序に基づくと、トレメリムマブを妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。マウスの妊娠モデルでは、CTLA-4 遮断は、発育中の胎児の免疫介在性拒絶反応および胎児死亡のリスク増加と関連していました。

ヒト IgG2 は胎盤関門を通過することが知られています。したがって、トレメリムマブは母親から発育中の胎児に伝染する可能性があります。妊娠中の女性および女性には、生殖能力が胎児に影響を及ぼす可能性があることをアドバイスしてください。

トレメリムマブが母乳に混入するかどうかは不明。母乳で育てられた乳児や乳生産に対する薬剤の影響も不明です。母体の IgG は母乳中に存在することが知られています。母乳で育てられた小児におけるトレメリムマブへの局所的な消化管曝露および限定的な全身曝露の影響は不明です。母乳育児をしている小児では重篤な副作用が起こる可能性があるため、トレメリムマブによる治療中および最後の投与後 3 か月間は授乳を控えるよう女性にアドバイスしてください。

トレメリムマブは胎児を引き起こす可能性があります。妊婦に投与すると害があります。トレメリムマブの投与を開始する前に、生殖能力のある女性に妊娠検査を実施してください。

生殖能力のある女性には、トレメリムマブによる治療中および最後の投与後 3 か月間は効果的な避妊法を使用するようアドバイスしてください。

トレメリムマブの安全性と有効性は小児患者では確立されていない。

トレメリムマブとデュルバルマブの併用で治療された切除不能な肝細胞癌または転移性非小細胞肺癌の患者を対象とした臨床研究では、安全性に全体的な差はなかった

軽度から中等度の肝障害（ビリルビンが ULN の 3 倍未満、および任意の AST の 3 倍未満）の患者では薬物動態に臨床的に有意な差が観察されない。 ）。重度の肝障害（ビリルビン > ULN および AST）が薬物動態に及ぼす影響は不明です。

軽度から中等度の腎障害のある患者（Clcr 30 ～ 89 mL）では、薬物動態に臨床的に有意な差は観察されません。 /分）。重度の腎障害（Clcr 15～29 mL/分）が薬物動態に及ぼす影響は不明です。