Tremelimumab

Reacții adverse mediate imun grave și fatale

Tremelimumab are potențialul de a induce reacții adverse mediate imun.

Reacții adverse mediate imun severe sau fatale pot apărea în orice organ sistem sau țesut. Poate apărea în orice moment după începerea tratamentului cu tremelimumab în asociere cu durvalumab; astfel de reacții se manifestă de obicei în timpul tratamentului, dar se pot manifesta și după întreruperea tratamentului.

Identificarea și gestionarea precoce a reacțiilor adverse mediate imun sunt esențiale pentru a asigura siguranța tratamentului. Monitorizați semnele și simptomele care pot fi manifestări clinice ale reacțiilor adverse mediate imun. Evaluați elementele chimice clinice, inclusiv enzimele hepatice, creatinina, nivelul hormonului adrenocorticotrop și funcția tiroidiană, la momentul inițial și înainte de fiecare doză. Gestionați din punct de vedere medical reacțiile adverse mediate imun cu promptitudine și trimiteți pentru consultație de specialitate, după caz

Întrerupeți sau întrerupeți definitiv tremelimumab și durvalumab în funcție de severitate; consultați Tabelul 3 pentru modificările recomandate ale tratamentului pentru reacții adverse mediate imun. În general, dacă este necesară întreruperea sau întreruperea tratamentului, se administrează corticosteroizi sistemic (prednison 1 până la 2 mg/kg pe zi sau echivalent) până la ameliorarea la gradul 1 sau mai puțin. După ameliorarea la gradul 1 sau mai puțin, începeți reducerea treptă a corticosteroizilor și continuați reducerea treptată peste ≥1 lună. Luați în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice dacă reacțiile adverse mediate imun nu sunt controlate cu corticosteroizi.

Reacțiile adverse mediate imun enumerate mai jos pot să nu includă toate reacțiile mediate imun posibil.

Pneumonită mediată imun: Pneumonită mediată imun (inclusiv grad 3 și evenimente fatale) a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab și/sau chimioterapie pe bază de platină. Toți pacienții au primit corticosteroizi sistemici pentru a trata pneumonita mediată imun; unele necesitau alte imunosupresoare. Deși pneumonita s-a rezolvat în majoritatea cazurilor, a dus la întreruperea tratamentului la unii pacienți.

Colita mediată imun: Tremelimumab în asociere cu durvalumab poate provoca colită mediată imun (inclusiv gradul 3). evenimente) care se asociază frecvent cu diaree. În studiile clinice, toți pacienții au primit corticosteroizi sistemici pentru a gestiona colita și majoritatea au avut nevoie de corticosteroizi în doze mari (cel puțin 40 mg de prednison sau echivalent zilnic); unii pacienţi au primit şi alte imunosupresoare. Deși evenimentele s-au rezolvat la majoritatea pacienților, au dus la întreruperea permanentă la unii pacienți.

Infecția/reactivarea cu citomegalovirus raportată la pacienții cu colită mediată imun refractară la corticosteroizi. În cazurile de colită refractară la corticosteroizi, luați în considerare repetarea examinării infecțioase pentru a exclude etiologiile alternative. Perforație intestinală observată în alte studii cu tremelimumab în asociere cu durvalumab.

Hepatită mediată imun:Hepatită mediată imun (inclusiv gradul 3 și 4 și evenimente fatale) a apărut la tremelimumab în asociere cu durvalumab. În studiile clinice, corticosteroizi sistemici au fost utilizați pentru a gestiona hepatita mediată imun la toți pacienții și toți pacienții au necesitat terapie cu corticosteroizi în doze mari (cel puțin 40 mg de prednison sau echivalent zilnic); unii pacienţi au necesitat alte imunosupresoare. Hepatita s-a rezolvat la mai puțin de jumătate dintre pacienți, dar a dus la întreruperea definitivă a tratamentului la unii pacienți.

Insuficiență suprarenală mediată imun:Insuficiență suprarenală primară sau secundară, inclusiv evenimente de gradul 3, raportate cu tremelimumab în asociere cu durvalumab. Pentru insuficiența suprarenală de gradul 2 sau mai mare, inițiați tratament simptomatic, inclusiv substituție hormonală, conform indicațiilor clinice. În studiile clinice, corticosteroizi sistemici au fost necesari la toți pacienții. Evenimentele s-au rezolvat la unii pacienți.

Hipofizită mediată imun: Tremelimumab în asociere cu durvalumab poate provoca hipofizită mediată imun (inclusiv evenimente de gradul 3). Hipofizita se poate prezenta cu simptome acute asociate cu efect de masă (de exemplu, dureri de cap, fotofobie sau tăieturi ale câmpului vizual). Hipofizita poate duce la hipopituitarism. Inițiați tratamentul simptomatic, inclusiv substituția hormonală, după cum este indicat clinic. În studiile clinice, majoritatea pacienților cu hipofizită și hipopituitarism mediate imun au avut nevoie de corticosteroizi sistemici, iar unii pacienți au necesitat și terapie endocrină. Aceste evenimente s-au rezolvat la unii pacienți.

Tulburări tiroidiene:Tremelimumab în asociere cu durvalumab poate provoca tulburări tiroidiene mediate imun, inclusiv tiroidita (care poate fi prezentă cu sau fără endocrinopatie), hipertiroidism (inclusiv evenimente de gradul 3) și hipotiroidism (care poate urma hipertiroidismului). Inițiați terapia de substituție hormonală pentru hipotiroidism sau instituiți un tratament medical al hipertiroidismului, conform indicațiilor clinice. În studiile clinice, corticosteroizii sistemici au fost necesari la unii pacienți cu hipertiroidism, hipotiroidism sau tiroidită; toți sau majoritatea pacienților au necesitat alt tratament (de exemplu, terapie de substituție hormonală, tiamazol, carbimazol, propiltiouracil, perclorat, blocante ale canalelor de calciu, beta-blocante). Hipertiroidismul s-a rezolvat la majoritatea pacienților, în timp ce hipotiroidismul și tiroidita s-au rezolvat la unii pacienți.

Diabet zaharat de tip 1:Diabetul zaharat de tip 1 se poate prezenta cu cetoacidoză diabetică. Monitorizați pacienții pentru hiperglicemie și alte semne și simptome ale diabetului. Inițiați tratamentul cu insulină conform indicațiilor clinice.

Nefrită mediată imun cu disfuncție renală:Nefrită mediată imun cu disfuncție renală (inclusiv evenimente de gradul 3) raportată cu tremelimumab în asociere cu durvalumab. Corticosteroizi sistemici au fost necesari la toti pacientii. La unii pacienți, evenimentele s-au rezolvat; nefrita mediată imun a dus la întreruperea definitivă a tratamentului la unii pacienți.

Reacții dermatologice mediate imun: Tremelimumab în asociere cu durvalumab poate provoca erupții cutanate mediate imun sau dermatită, inclusiv gradul 3 și 4 evenimente. Dermatita exfoliativă, inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SJS), erupția cutanată cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) și necroliza epidermică toxică (TEN), a apărut cu inhibitori ai punctelor de control imun. Emolienții topici și/sau corticosteroizii topici pot fi adecvați pentru a trata erupțiile cutanate ușoare până la moderate, non-exfoliative. În studiile clinice, toți pacienții au primit corticosteroizi sistemici pentru a gestiona erupția cutanată sau dermatita mediată imun; rar au fost necesare alte imunosupresoare. Evenimentele dermatologice s-au rezolvat la majoritatea pacienților, deși întreruperea definitivă a fost necesară în unele cazuri.

Pancreatită mediată imun: Tremelimumab în asociere cu durvalumab poate provoca pancreatită mediată imun, inclusiv gradul 3 sau 4 evenimente. În studiile clinice, toți pacienții au necesitat tratament cu corticosteroizi sistemici (terapia cu corticosteroizi în doze mari a fost necesară la majoritatea pacienților); pancreatita s-a rezolvat la majoritatea pacienților.

Alte reacții adverse mediate imun:Următoarele reacții adverse mediate imun semnificative din punct de vedere clinic au apărut la o incidență de <1% fiecare la pacienții cărora li sa administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab sau au fost raportate cu utilizarea altor inhibitori ai punctelor de control imun.

Cardiacă/vasculară: Miocardită, pericardită, vasculită.

Sistemul nervos: Meningită, encefalită, mielită și demielinizare, sindrom miastenic/miastenia gravis (inclusiv exacerbare), sindrom Guillain-Barré, pareză nervoasă, neuropatie autoimună.

Ocular: Uveită, irită și alte toxicități inflamatorii oculare observate; unele cazuri pot fi asociate cu dezlipirea retinei. Pot apărea diferite grade de deficiență vizuală, inclusiv orbire. Dacă uveita apare în combinație cu alte reacții adverse mediate imun, luați în considerare sindromul asemănător Vogt-Koyanagi-Harada; această afecțiune poate necesita terapie sistemică cu corticosteroizi pentru a reduce riscul pierderii permanente a vederii.

GI: Gastrită, duodenită.

Tesut musculo-scheletic și conjunctiv. tulburări: miozită/polimiozită, rabdomioliză și sechele asociate, inclusiv insuficiență renală, artrită, polimialgie reumatică.

Endocrin: hipoparatiroidism.

Altele (hematologice/imunitare): Anemie hemolitică, anemie aplastică, limfohistiocitoză hemofagocitară, sindrom de răspuns inflamator sistemic, limfadenită histiocitară necrozantă (limfadenită Kikuchi), sarcoidoză, trombocitopenie imună.

Reacții legate de perfuzie

Reacții grave sau care pun viața în pericol legate de perfuzie raportate cu tremelimumab în asociere cu durvalumab.

Monitorizați semnele și simptomele reacțiilor legate de perfuzie. Întrerupeți, încetiniți rata sau întrerupeți definitiv tremelimumab și durvalumab în funcție de severitate; consultați Tabelul 3 pentru recomandări specifice. Pentru reacțiile de gradul 1 sau 2 legate de perfuzie, luați în considerare premedicațiile cu doze ulterioare.

Toxicitate embrio-fetală

Pe baza constatărilor din studiile pe animale și a mecanismului de acțiune al tremelimumab, medicamentul poate provoca vătămări fetale atunci când este administrat unei femei gravide. Studiile pe animale au descoperit că blocarea CTLA-4 este asociată cu o incidență mai mare a pierderii sarcinii.

Sfătuiți femeile însărcinate și femeile cu potențialul de reproducere cu privire la riscul potențial pentru un făt. Sfatuiți femeile cu potențial de reproducere să utilizeze o contracepție eficientă în timpul tratamentului cu tremelimumab și timp de 3 luni după ultima doză de medicament.

Imunogenitate

Există un potențial de imunogenitate cu terapia cu tremelimumab. În studiile HIMALAYA și POSEIDON, anticorpii anti-tremelimumab au fost detectați la 11 și, respectiv, 14% dintre pacienți. Acești anticorpi anti-tremelimumab nu au avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii sau siguranței tremelimumab; cu toate acestea, efectul anticorpilor anti-medicament și al anticorpilor neutralizanți asupra eficacității medicamentului este necunoscut.

Populații specifice

Nu există date disponibile despre utilizarea tremelimumab la femeile gravide. Cu toate acestea, pe baza constatărilor din studiile pe animale și a mecanismului său de acțiune, tremelimumab poate provoca vătămări fetale atunci când este administrat unei femei gravide. Într-un model murin de sarcină, blocarea CTLA-4 a fost asociată cu un risc crescut de respingere mediată imun a fătului în curs de dezvoltare și moartea fătului.

Se știe că IgG2 umană traversează bariera placentară; prin urmare, tremelimumab poate fi transmis de la mamă la fătul în curs de dezvoltare. Informați femeile însărcinate și femeile cu potențial de reproducere cu privire la riscul potențial pentru făt.

Nu se știe dacă tremelimumab este distribuit în laptele uman; efectele medicamentului asupra sugarilor alăptați sau asupra producției de lapte sunt, de asemenea, necunoscute. Se știe că IgG maternă este prezentă în laptele uman. Efectele expunerii gastrointestinale locale și ale expunerii sistemice limitate la tremelimumab la copilul alăptat sunt necunoscute. Datorită potențialului de reacții adverse grave la copilul alăptat, sfătuiți femeile să nu alăpteze în timpul tratamentului cu tremelimumab și timp de 3 luni după ultima doză.

Tremelimumab poate provoca dăunează atunci când este administrat unei femei însărcinate. Efectuați teste de sarcină la femeile cu potențial de reproducere înainte de a iniția tremelimumab.

Sfătuiți femeile cu potențial de reproducere să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu tremelimumab și timp de 3 luni după ultima doză.

Siguranța și eficacitatea tremelimumabului nu au fost stabilite la copii și adolescenți.

În studiile clinice efectuate pe pacienți cu carcinom hepatocelular nerezecabil sau cu cancer pulmonar metastatic non-microcital tratați cu tremelimumab în asociere cu durvalumab, nu există diferențe generale de siguranță. sau eficacitatea tremelimumab observată la pacienții cu vârsta ≥65 de ani în comparație cu adulții mai tineri.

Nu s-au observat diferențe semnificative clinic în farmacocinetica la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (bilirubina < 3 ori LSN și orice AST). ). Efectul insuficienței hepatice severe (bilirubina > de 3 ori LSN și orice AST) asupra farmacocineticii este necunoscut.

Nu s-au observat diferențe semnificative clinic în farmacocinetică la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (Clcr 30–89 ml). /min). Efectul insuficienței renale severe (Clcr 15–29 ml/min) asupra farmacocineticii este necunoscut.