Tremelimumab

Phản ứng bất lợi qua trung gian miễn dịch nghiêm trọng và gây tử vong

Tremelimumab có khả năng gây ra các phản ứng bất lợi qua trung gian miễn dịch.

Phản ứng bất lợi qua trung gian miễn dịch nghiêm trọng hoặc gây tử vong có thể xảy ra ở bất kỳ cơ quan nào hệ thống hoặc mô. Có thể xảy ra bất cứ lúc nào sau khi bắt đầu dùng tremelimumab kết hợp với durvalumab; những phản ứng như vậy thường biểu hiện trong quá trình điều trị nhưng cũng có thể biểu hiện sau khi ngừng điều trị.

Việc xác định sớm và quản lý các phản ứng bất lợi qua trung gian miễn dịch là điều cần thiết để đảm bảo an toàn điều trị. Theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng có thể là biểu hiện lâm sàng của các phản ứng phụ qua trung gian miễn dịch. Đánh giá các thành phần hóa học lâm sàng, bao gồm men gan, creatinine, nồng độ hormone vỏ thượng thận và chức năng tuyến giáp, lúc ban đầu và trước mỗi liều. Quản lý kịp thời các phản ứng bất lợi qua trung gian miễn dịch và tham khảo ý kiến ​​tư vấn chuyên khoa nếu thích hợp

Tạm dừng hoặc ngừng vĩnh viễn tremelimumab và durvalumab tùy theo mức độ nghiêm trọng; tham khảo Bảng 3 để biết các sửa đổi điều trị được khuyến nghị đối với các phản ứng bất lợi qua trung gian miễn dịch cụ thể. Nói chung, nếu cần phải gián đoạn hoặc ngừng điều trị, hãy dùng liệu pháp corticosteroid toàn thân (prednisone 1 đến 2 mg/kg mỗi ngày hoặc tương đương) cho đến khi cải thiện lên độ 1 hoặc ít hơn. Sau khi cải thiện đến độ 1 hoặc ít hơn, bắt đầu giảm liều corticosteroid và tiếp tục giảm dần trong ≥1 tháng. Cân nhắc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch toàn thân khác nếu các phản ứng bất lợi qua trung gian miễn dịch không được kiểm soát bằng liệu pháp corticosteroid.

Các phản ứng bất lợi qua trung gian miễn dịch được liệt kê dưới đây có thể không bao gồm tất cả các phản ứng bất lợi qua trung gian miễn dịch có thể xảy ra.

Viêm phổi qua trung gian miễn dịch: Viêm phổi qua trung gian miễn dịch (bao gồm cả độ 3 và các trường hợp tử vong) đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng tremelimumab kết hợp với durvalumab và/hoặc hóa trị liệu dựa trên bạch kim. Tất cả các bệnh nhân đều được dùng corticosteroid toàn thân để điều trị viêm phổi qua trung gian miễn dịch; một số cần dùng thuốc ức chế miễn dịch khác. Trong khi viêm phổi được giải quyết trong hầu hết các trường hợp, nó lại dẫn đến việc ngừng điều trị ở một số bệnh nhân.

Viêm đại tràng qua trung gian miễn dịch: Tremelimumab kết hợp với durvalumab có thể gây viêm đại tràng qua trung gian miễn dịch (bao gồm cả độ 3) sự kiện) thường liên quan đến tiêu chảy. Trong các nghiên cứu lâm sàng, tất cả các bệnh nhân đều dùng corticosteroid toàn thân để kiểm soát viêm đại tràng và hầu hết đều cần dùng corticosteroid liều cao (ít nhất 40 mg prednisone hoặc tương đương mỗi ngày); một số bệnh nhân cũng được dùng thuốc ức chế miễn dịch khác. Mặc dù các biến cố đã được giải quyết ở hầu hết các bệnh nhân nhưng chúng lại dẫn đến việc phải ngừng thuốc vĩnh viễn ở một số bệnh nhân.

Nhiễm/tái kích hoạt Cytomegalovirus đã được báo cáo ở những bệnh nhân bị viêm đại tràng qua trung gian miễn dịch kháng corticosteroid. Trong trường hợp viêm đại tràng kháng trị với corticosteroid, hãy cân nhắc lặp lại xét nghiệm nhiễm trùng để loại trừ các nguyên nhân khác. Thủng ruột được quan sát thấy trong các nghiên cứu khác về tremelimumab kết hợp với durvalumab.

Viêm gan qua trung gian miễn dịch:Viêm gan qua trung gian miễn dịch (bao gồm cả độ 3 và 4 và các trường hợp tử vong) đã xảy ra khi dùng tremelimumab kết hợp với durvalumab. Trong các nghiên cứu lâm sàng, corticosteroid toàn thân được sử dụng để kiểm soát viêm gan qua trung gian miễn dịch ở tất cả bệnh nhân và tất cả bệnh nhân cần điều trị bằng corticosteroid liều cao (ít nhất 40 mg prednisone hoặc tương đương mỗi ngày); một số bệnh nhân cần dùng thuốc ức chế miễn dịch khác. Viêm gan đã khỏi ở dưới một nửa số bệnh nhân nhưng dẫn đến phải ngừng thuốc vĩnh viễn ở một số bệnh nhân.

Suy thượng thận qua trung gian miễn dịch:Suy thượng thận nguyên phát hoặc thứ phát, bao gồm cả biến cố cấp độ 3, được báo cáo khi sử dụng tremelimumab kết hợp với durvalumab. Đối với bệnh suy tuyến thượng thận độ 2 trở lên, hãy bắt đầu điều trị triệu chứng, bao gồm cả việc thay thế hormone theo chỉ định lâm sàng. Trong các nghiên cứu lâm sàng, corticosteroid toàn thân được yêu cầu ở tất cả các bệnh nhân. Các biến cố đã được giải quyết ở một số bệnh nhân.

Viêm tuyến yên qua trung gian miễn dịch: Tremelimumab kết hợp với durvalumab có thể gây ra viêm tuyến yên qua trung gian miễn dịch (bao gồm cả biến cố cấp độ 3). Viêm tuyến yên có thể biểu hiện các triệu chứng cấp tính liên quan đến hiệu ứng khối (ví dụ: nhức đầu, sợ ánh sáng hoặc cắt giảm thị trường). Viêm tuyến yên có thể dẫn đến suy tuyến yên. Bắt đầu điều trị triệu chứng bao gồm thay thế hormone theo chỉ định lâm sàng. Trong các nghiên cứu lâm sàng, hầu hết bệnh nhân bị viêm tuyến yên và suy tuyến yên qua trung gian miễn dịch đều cần dùng corticosteroid toàn thân và một số bệnh nhân cũng cần điều trị nội tiết. Những sự kiện này đã được giải quyết ở một số bệnh nhân.

Rối loạn tuyến giáp:Tremelimumab kết hợp với durvalumab có thể gây ra các rối loạn tuyến giáp qua trung gian miễn dịch, bao gồm viêm tuyến giáp (có thể biểu hiện kèm hoặc không kèm theo bệnh nội tiết), cường giáp (bao gồm cả biến cố độ 3) và suy giáp (có thể xảy ra sau cường giáp). Bắt đầu liệu pháp thay thế hormone cho bệnh suy giáp hoặc tiến hành quản lý y tế bệnh cường giáp theo chỉ định lâm sàng. Trong các thử nghiệm lâm sàng, corticosteroid toàn thân được yêu cầu ở một số bệnh nhân cường giáp, suy giáp hoặc viêm tuyến giáp; tất cả hoặc hầu hết bệnh nhân cần điều trị bằng liệu pháp khác (ví dụ: liệu pháp thay thế hormone, thiamazole, carbimazole, propylthiouracil, perchlorate, thuốc chẹn kênh canxi, thuốc chẹn beta). Bệnh cường giáp được giải quyết ở hầu hết các bệnh nhân trong khi bệnh suy giáp và viêm tuyến giáp được giải quyết ở một số bệnh nhân.

Bệnh tiểu đường loại 1:Bệnh tiểu đường loại 1 có thể biểu hiện bằng nhiễm toan đái tháo đường. Theo dõi bệnh nhân về tình trạng tăng đường huyết và các dấu hiệu, triệu chứng khác của bệnh tiểu đường. Bắt đầu điều trị bằng insulin theo chỉ định lâm sàng.

Viêm thận qua trung gian miễn dịch kèm theo rối loạn chức năng thận:Viêm thận qua trung gian miễn dịch kèm theo rối loạn chức năng thận (bao gồm cả biến cố cấp độ 3) đã được báo cáo khi sử dụng tremelimumab kết hợp với durvalumab. Corticosteroid toàn thân được yêu cầu ở tất cả các bệnh nhân. Ở một số bệnh nhân, các sự việc đã được giải quyết; viêm thận qua trung gian miễn dịch dẫn đến phải ngừng thuốc vĩnh viễn ở một số bệnh nhân.

Phản ứng da liễu qua trung gian miễn dịch: Tremelimumab kết hợp với durvalumab có thể gây phát ban hoặc viêm da qua trung gian miễn dịch, bao gồm cả cấp độ 3 và 4 sự kiện. Viêm da tróc vảy, bao gồm Hội chứng Stevens-Johnson (SJS), phát ban do thuốc kèm theo tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (DRESS), và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN), đã xảy ra khi dùng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Thuốc làm mềm da và/hoặc corticosteroid tại chỗ có thể phù hợp để điều trị phát ban không bong tróc từ nhẹ đến trung bình. Trong các nghiên cứu lâm sàng, tất cả các bệnh nhân đều được dùng corticosteroid toàn thân để kiểm soát phát ban hoặc viêm da qua trung gian miễn dịch; các thuốc ức chế miễn dịch khác hiếm khi được yêu cầu. Các biến cố về da đã được giải quyết ở hầu hết bệnh nhân, mặc dù cần phải ngừng thuốc vĩnh viễn trong một số trường hợp.

Viêm tụy qua trung gian miễn dịch: Tremelimumab kết hợp với durvalumab có thể gây viêm tụy qua trung gian miễn dịch, bao gồm cả độ 3 hoặc 4 sự kiện. Trong các nghiên cứu lâm sàng, tất cả các bệnh nhân đều cần điều trị bằng corticosteroid toàn thân (điều trị bằng corticosteroid liều cao là cần thiết ở hầu hết các bệnh nhân); viêm tụy đã được giải quyết ở hầu hết các bệnh nhân.

Các phản ứng bất lợi qua trung gian miễn dịch khác:Các phản ứng bất lợi qua trung gian miễn dịch có ý nghĩa lâm sàng sau đây xảy ra với tỷ lệ <1% mỗi phản ứng ở những bệnh nhân dùng tremelimumab kết hợp với durvalumab hoặc đã được báo cáo khi sử dụng các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch khác.

Tim mạch/mạch máu: Viêm cơ tim, viêm màng ngoài tim, viêm mạch.

Hệ thần kinh: Viêm màng não, viêm não, viêm tủy và mất myelin, hội chứng nhược cơ/bệnh nhược cơ nặng (bao gồm cả đợt cấp), hội chứng Guillain-Barré, liệt dây thần kinh, bệnh lý thần kinh tự miễn.

Mắt: Đã quan sát thấy viêm màng bồ đào, viêm mống mắt và các độc tính viêm ở mắt khác; một số trường hợp có thể liên quan đến bong võng mạc. Có thể xảy ra nhiều mức độ suy giảm thị lực khác nhau, bao gồm cả mù lòa. Nếu viêm màng bồ đào xảy ra kết hợp với các phản ứng bất lợi qua trung gian miễn dịch khác, hãy xem xét hội chứng giống Vogt-Koyanagi-Harada; tình trạng này có thể cần điều trị bằng corticosteroid toàn thân để giảm nguy cơ mất thị lực vĩnh viễn.

GI: Viêm dạ dày, viêm tá tràng.

Mô cơ xương và liên kết rối loạn: Viêm cơ/viêm đa cơ, tiêu cơ vân và các di chứng liên quan bao gồm suy thận, viêm khớp, đau đa cơ dạng thấp.

Nội tiết: Suy tuyến cận giáp.

Khác (huyết học/miễn dịch): Thiếu máu tán huyết, thiếu máu bất sản, tăng tế bào lympho thực bào máu, hội chứng đáp ứng viêm hệ thống, viêm hạch bạch huyết hoại tử mô bào (viêm hạch Kikuchi), bệnh sacoidosis, giảm tiểu cầu miễn dịch.

Phản ứng liên quan đến tiêm truyền

Các phản ứng liên quan đến tiêm truyền nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng được báo cáo với tremelimumab kết hợp với durvalumab.

Theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của các phản ứng liên quan đến tiêm truyền. Làm gián đoạn, làm chậm tốc độ hoặc ngừng vĩnh viễn tremelimumab và durvalumab tùy theo mức độ nghiêm trọng; tham khảo Bảng 3 để biết các khuyến nghị cụ thể. Đối với các phản ứng liên quan đến truyền dịch cấp độ 1 hoặc 2, hãy cân nhắc dùng thuốc trước với các liều tiếp theo.

Độc tính đối với phôi thai

Dựa trên những phát hiện từ nghiên cứu trên động vật và cơ chế tác dụng của tremelimumab, thuốc có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã phát hiện ra rằng việc phong tỏa CTLA-4 có liên quan đến tỷ lệ sẩy thai cao hơn.

Tư vấn cho phụ nữ mang thai và phụ nữ có khả năng sinh sản về nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi. Khuyên phụ nữ có khả năng sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị bằng tremelimumab và trong 3 tháng sau liều thuốc cuối cùng.

Khả năng sinh miễn dịch

Có khả năng sinh miễn dịch khi điều trị bằng tremelimumab. Trong nghiên cứu HIMALAYA và POSEIDON, kháng thể kháng tremelimumab được phát hiện tương ứng ở 11 và 14% bệnh nhân. Các kháng thể kháng tremelimumab này không có tác dụng đáng kể về mặt lâm sàng đối với dược động học hoặc độ an toàn của tremelimumab; tuy nhiên, tác dụng của kháng thể kháng thuốc và kháng thể trung hòa đối với hiệu quả của thuốc vẫn chưa được biết rõ.

Các nhóm đối tượng cụ thể

Không có dữ liệu về việc sử dụng tremelimumab ở phụ nữ mang thai. Tuy nhiên, dựa trên những phát hiện từ các nghiên cứu trên động vật và cơ chế tác dụng của nó, tremelimumab có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Trong mô hình chuột mang thai, việc phong tỏa CTLA-4 có liên quan đến việc tăng nguy cơ đào thải qua trung gian miễn dịch đối với thai nhi đang phát triển và tử vong của thai nhi.

IgG2 ở người được biết là có khả năng vượt qua hàng rào nhau thai; do đó, tremelimumab có thể được truyền từ mẹ sang thai nhi đang phát triển. Tư vấn cho phụ nữ mang thai và phụ nữ về nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi về khả năng sinh sản.

Không rõ liệu tremelimumab có được phân phối vào sữa mẹ hay không; Tác dụng của thuốc đối với trẻ bú mẹ hoặc việc sản xuất sữa cũng chưa được biết rõ. IgG của mẹ được biết là có trong sữa mẹ. Ảnh hưởng của việc tiếp xúc qua đường tiêu hóa cục bộ và việc tiếp xúc toàn thân với tremelimumab ở trẻ bú sữa mẹ vẫn chưa được biết rõ. Do có khả năng xảy ra các phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở trẻ bú sữa mẹ, nên khuyên phụ nữ không nên cho con bú trong khi điều trị bằng tremelimumab và trong 3 tháng sau liều cuối cùng.

Tremelimumab có thể gây ra cho thai nhi hại khi dùng cho phụ nữ mang thai. Thực hiện thử thai ở những phụ nữ có khả năng sinh sản trước khi bắt đầu dùng tremelimumab.

Khuyến cáo những phụ nữ có khả năng sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi điều trị bằng tremelimumab và trong 3 tháng sau liều cuối cùng.

Tính an toàn và hiệu quả của tremelimumab chưa được thiết lập ở bệnh nhân nhi.

Trong các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan không thể cắt bỏ hoặc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn được điều trị bằng tremelimumab kết hợp với durvalumab, không có sự khác biệt tổng thể nào về độ an toàn hoặc hiệu quả của tremelimumab được quan sát thấy ở những bệnh nhân ≥65 tuổi so với những người trẻ tuổi hơn.

Không có sự khác biệt đáng kể về mặt lâm sàng về dược động học được quan sát thấy ở những bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình (bilirubin <3 lần ULN và bất kỳ AST nào ). Ảnh hưởng của suy gan nặng (bilirubin >3 lần ULN và bất kỳ AST nào) lên dược động học vẫn chưa được biết rõ.

Không có sự khác biệt đáng kể về mặt lâm sàng về dược động học được quan sát thấy ở bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình (Clcr 30–89 mL /phút). Ảnh hưởng của suy thận nặng (Clcr 15–29 mL/phút) đến dược động học vẫn chưa được biết rõ.