Tretinoin (Systemic)

Marchi: Vesanoid
Classe del farmaco: Agenti antineoplastici

Utilizzo di Tretinoin (Systemic)

Leucemia promielocitica acuta

Utilizzato per indurre la remissione nella leucemia promielocitica acuta (APL), classificazione franco-americana-britannica M3 inclusa la variante M3, caratterizzata dalla presenza di alcuni marcatori genetici (ad esempio, 15; 17 e/o gene PML/RAR-α) in pazienti con malattia recidivante o refrattaria a seguito di chemioterapia a base di antracicline o in pazienti per i quali la terapia con antracicline è controindicata.

La maggior parte dei medici raccomanda l'aggiunta di tretinoina alla chemioterapia di combinazione di induzione (a base di antracicline) come trattamento iniziale† [off-label] per l'APL in pazienti con malattia precedentemente non trattata.

Può iniziare la terapia con tretinoina sulla base della diagnosi morfologica di LPA, ma eseguire una valutazione citogenetica per confermare la presenza della traslocazione 15;17 e, se assente, eseguire test diagnostici molecolari per la proteina di fusione PML/RAR-α .

Può essere inefficace quando questi marcatori genetici sono assenti; considerare una terapia alternativa.

Mettere in relazione i farmaci

Come usare Tretinoin (Systemic)

Generale

  • La tretinoina induce apparentemente il proprio metabolismo; il fallimento clinico può essere correlato alla mancanza di concentrazioni efficaci e prolungate durante il trattamento prolungato. (Vedere Concentrazioni plasmatiche in Farmacocinetica.) L'aumento del dosaggio per compensare non aumenta la risposta.

    • Somministrazione

    Somministrazione orale

    Somministrazione per via orale in 2 dosi equamente suddivise.

    Il produttore non fornisce raccomandazioni specifiche riguardo alla somministrazione durante i pasti; tuttavia, il cibo ha migliorato l’assorbimento di altri retinoidi. (Vedere Assorbimento in Farmacocinetica.)

    Dosaggio

    Interrompere la tretinoina e considerare un trattamento alternativo se la presenza della traslocazione cromosomica 15;17 e/o del gene PML/RAR-α non è confermata e la malattia non risponde.

    A meno che non sia controindicato, somministrare chemioterapia di consolidamento e/o di mantenimento a tutti i pazienti dopo la terapia di induzione con tretinoina.

    Considerare l'interruzione temporanea se le concentrazioni di transaminasi sieriche sono >5 volte l'ULN . (Vedere Effetti epatici nella sezione Avvertenze.)

    Considerare la sospensione temporanea nei pazienti con sindrome da acido retinoico-APL moderata o grave. (Vedere Sindrome RA-APL nella sezione Avvertenze.)

    Pazienti pediatrici

    Leucemia promielocitica acuta orale

    45 mg/m2 al giorno somministrati in 2 dosi equamente suddivise.

    Continua fino a 30 giorni dopo il raggiungimento della remissione completa, o per un totale di 90 giorni, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Alcuni medici raccomandano di continuare fino al raggiungimento della remissione completa o per un totale di 90 giorni (a seconda di quale evento si verifichi per primo).

    Considerare la riduzione del dosaggio in caso di tossicità del farmaco grave o intollerabile; tuttavia, la sicurezza e l'efficacia dei dosaggi <45 mg/m2 al giorno non sono state stabilite.

    Adulti

    Leucemia promielocitica acuta Orale

    45 mg/m2 al giorno somministrati in 2 dosi equamente suddivise.

    Continuare fino a 30 giorni dopo il raggiungimento della remissione completa, o per un totale di 90 giorni, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Alcuni medici raccomandano di continuare fino al raggiungimento della remissione completa o per un totale di 90 giorni (a seconda di quale evento si verifichi per primo).

    Limiti di prescrizione

    Pazienti pediatrici

    Leucemia promielocitica acuta orale

    La sicurezza e l'efficacia dei dosaggi <45 mg/m2 al giorno non sono state stabilite.

    Durata massima: 30 giorni dopo la remissione completa, fino a 90 giorni di terapia.

    Adulti

    Leucemia promielocitica acuta orale

    Durata massima: 30 giorni dopo la remissione completa, fino a 90 giorni di terapia.

    Avvertenze

    Controindicazioni
  • Ipersensibilità nota alla tretinoina o ad altri retinoidi, parabeni o qualsiasi altro ingrediente nella formulazione.
    • Avvertenze/Precauzioni

    Avvertenze

    Morbilità e mortalità fetale/neonatale

    Può causare danni al feto; teratogenicità ed embriotossicità dimostrate negli animali.

    Esperienza limitata nelle donne in gravidanza, ma altri retinoidi sono associati ad un aumento degli aborti spontanei e ad anomalie fetali gravi e talvolta fatali (ad esempio, anomalie del sistema nervoso centrale, del sistema muscolo-scheletrico, dell'orecchio esterno, dell'occhio, del timo e dei grandi vasi ; dismorfismo facciale; palatoschisi; deficit dell'ormone paratiroideo; bassi punteggi di QI (cioè <85), con o senza evidenti anomalie del sistema nervoso centrale).

    Alto rischio di neonati gravemente deformati nelle donne in gravidanza; utilizzare durante la gravidanza solo in situazioni di pericolo di vita o per malattie gravi per le quali i farmaci più sicuri non possono essere utilizzati o sono inefficaci. Attualmente non esiste un metodo antepartum per determinare se un feto è affetto.

    Escludere la gravidanza utilizzando un test di gravidanza affidabile su sangue o urine con una sensibilità ≥ 50 mIU/mL entro 1 settimana prima di iniziare la tretinoina; ritardare l'inizio della tretinoina (quando possibile) fino a quando il test di gravidanza non risulta negativo; se il ritardo non è fattibile, adottare 2 forme affidabili di contraccezione. Ripetere i test di gravidanza e la consulenza contraccettiva mensilmente durante la terapia.

    Tutte le donne (comprese quelle con una storia di infertilità o menopausa) devono utilizzare 2 forme contraccettive affidabili contemporaneamente durante la terapia e per 1 mese dopo l'interruzione, a meno che non venga eseguita un'isterectomia. è stata eseguita. Le preparazioni a base di solo progestinico (ad esempio, minipillola) possono essere un metodo contraccettivo inadeguato durante la terapia con tretinoina.

    Conferma citogenetica della diagnosi

    Può iniziare la terapia sulla base della diagnosi morfologica di LPA. Tuttavia, confermare la diagnosi eseguendo una valutazione citogenetica per confermare la presenza della traslocazione 15;17; se assenti, eseguire test diagnostici molecolari per la proteina di fusione PML/RAR-α.

    Considerare una terapia alternativa quando questi marcatori genetici sono assenti; efficacia non stabilita nei sottotipi di leucemia mieloide acuta (LMA) diversi dall’APL.

    Sindrome RA-APL

    Possibile sindrome RA-APL (sindrome da differenziazione APL), caratterizzata da febbre, dispnea, difficoltà respiratoria acuta, aumento di peso, infiltrati polmonari, versamenti pleurici e pericardici, edema e disturbi epatici, renali, e insufficienza multiorgano occasionalmente accompagnata da compromissione della contrattilità miocardica e ipotensione episodica; può verificarsi con o senza concomitante leucocitosi. L'esordio avviene generalmente entro il primo mese di trattamento, ma può verificarsi dopo la prima dose. (Vedere Sindrome dell'acido retinoico-APL [RA-APL] nel Boxed Warning.)

    Nei casi gravi può verificarsi un'ipossiemia progressiva che richiede l'intubazione endotracheale e la ventilazione meccanica; decessi segnalati secondari a ipossiemia progressiva e insufficienza multiorgano.

    Se si verificano segni o sintomi della sindrome (ad es. febbre, dispnea, aumento di peso, reperti auscultatori del torace anomali, anomalie radiografiche), istituire immediatamente un corticosteroide ad alte dosi trattamento (ad esempio, desametasone 10 mg EV ogni 12 ore per almeno 3 giorni o fino alla risoluzione dei sintomi), indipendentemente dalla conta leucocitaria; possono ridurre la morbilità e la mortalità. Se la sindrome si ripresenta, iniziare un altro ciclo di trattamento con corticosteroidi.

    La sospensione della tretinoina non è richiesta nella maggior parte dei pazienti durante il trattamento della sindrome RA-APL; considerare tuttavia l'interruzione temporanea della terapia nei casi moderati e gravi.

    Leucocitosi

    Possibile leucocitosi a rapida evoluzione; può essere associato ad un aumento del rischio di complicazioni potenzialmente letali.

    La gestione ottimale della leucocitosi non è stata stabilita, ma iniziare immediatamente un trattamento con corticosteroidi ad alte dosi se leucocitosi e segni o sintomi della sindrome RA-APL si sviluppano insieme.

    Incidenza inferiore della sindrome RA-APL segnalata con l'aggiunta di routine di agenti chemioterapici alla tretinoina quando una conta leucocitaria basale > 5000/mm3 o quando esiste leucopenia iniziale e si sviluppa un successivo rapido aumento della conta leucocitaria.

    Considerare l'aggiunta della chemioterapia a dose piena (inclusa l'antraciclina, se non controindicata) alla terapia con tretinoina il giorno 1 o 2 se la conta leucocitaria basale è >5000/mm3.

    Iniziare immediatamente la chemioterapia se la conta leucocitaria basale è >5000/mm3. la conta leucocitaria <5.000/mm3 aumenta successivamente a >6.000/mm3 entro il giorno 5, 10.000/mm3 entro il giorno 10 o 15.000/mm3 entro il giorno 28.

    Pseudotumor Cerebri

    Possibile pseudotumor cerebri (ipertensione intracranica benigna) , soprattutto nei pazienti pediatrici. Possibile aumento del rischio con l'uso concomitante di altri agenti noti per causare pseudotumor cerebri o ipertensione intracranica. (Vedere Farmaci specifici nella sezione Interazioni.)

    Valutare la presenza di pseudotumor cerebri se si verificano segni o sintomi (ad es. papilledema, mal di testa, nausea, vomito, disturbi visivi); se presente, trattare in modo appropriato (inclusa la valutazione neurologica). Possono essere necessari analgesici oppiacei, corticosteroidi e puntura lombare.

    Lipidi

    Possibile ipercolesterolemia e/o ipertrigliceridemia reversibile.

    Importanza clinica degli aumenti transitori dei lipidi sconosciuta, ma trombosi venosa e IM riportati in pazienti altrimenti a basso rischio.

    Effetti epatici

    Possibile aumento dei test di funzionalità epatica; le anomalie dei test di solito si risolvono durante o dopo il trattamento.

    Considerare l'interruzione temporanea se le concentrazioni di transaminasi sieriche sono >5 volte l'ULN.

    Precauzioni generali

    Esami di laboratorio

    Monitorare frequentemente il profilo ematologico, il profilo della coagulazione, i test di funzionalità epatica e le concentrazioni sieriche di colesterolo e trigliceridi e valutare clinicamente lo stato cardiaco durante la terapia con tretinoina.

    Trombosi

    Trombosi venosa o arteriosa che coinvolge qualsiasi organo (ad es. accidente cerebrovascolare, infarto miocardico, infarto renale) segnalata durante il primo mese di trattamento. Usare cautela se usato in concomitanza con agenti antifibrinolitici. (Vedere Farmaci specifici sotto Interazioni.)

    Popolazioni specifiche

    Gravidanza

    Categoria D. (Vedere Morbilità e mortalità fetale/neonatale nella sezione Precauzioni.)

    Allattamento

    Non è noto se la tretinoina sia distribuita nel latte. Interrompere l'allattamento a causa del potenziale rischio di gravi effetti avversi nei lattanti.

    Uso pediatrico

    Utilizzare con maggiore cautela nei pazienti pediatrici; dati clinici limitati per l’uso nei bambini.

    Sicurezza ed efficacia non stabilite nei bambini di età <1 anno.

    Aumento del rischio di forte mal di testa e pseudotumor cerebri, che richiedono trattamento con analgesici e puntura lombare. (Vedere Pseudotumor Cerebri nella sezione Avvertenze.)

    La riduzione del dosaggio può essere appropriata se si verificano effetti avversi gravi, ma la sicurezza e l'efficacia dei dosaggi <45 mg/m2 al giorno non sono state stabilite.

    Uso geriatrico

    Sicurezza ed efficacia nei soggetti di età ≥ 60 anni simili a quelle degli adulti più giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità.

    Effetti avversi comuni

    Effetti respiratori (disturbi del tratto respiratorio superiore, dispnea, insufficienza respiratoria), mal di testa, vertigini, parestesie, ansia, insonnia, depressione, confusione, secchezza della pelle/mucose, eruzione cutanea , prurito, aumento della sudorazione, alopecia, alterazioni cutanee, effetti gastrointestinali (nausea e vomito, emorragia gastrointestinale, mucosite, dolore addominale, diarrea, costipazione), dolore osseo, mialgia, edema periferico, fastidio al torace, edema, aritmie, vampate, ipotensione, ipertensione, flebite, insufficienza renale, mal d'orecchi, sensazione di pienezza nelle orecchie, disturbi visivi, febbre, malessere, brividi.

    Quali altri farmaci influenzeranno Tretinoin (Systemic)

    Metabolizzato dagli isoenzimi CYP.

    Farmaci che influenzano gli enzimi microsomiali epatici

    L'uso concomitante di farmaci che influenzano gli isoenzimi CYP (ad es. CYP3A4, CYP2C8, CYP2E) può alterare il metabolismo della tretinoina; non è noto se l'uso concomitante di farmaci che agiscono sul sistema enzimatico CYP alteri l'efficacia o la tossicità della tretinoina.

    Induttori degli isoenzimi CYP: potenziale interazione farmacocinetica (diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di tretinoina).

    Inibitori degli isoenzimi CYP: potenziale interazione farmacocinetica (aumento delle concentrazioni plasmatiche di tretinoina).

    Farmaci specifici

    Farmaco

    Interazione

    Commenti

    Agenti antifibrinolitici (ad es. acido tranexamico, acido aminocaproico, aprotinina)

    Complicanze trombotiche fatali segnalate con l'uso concomitante

    Usare in concomitanza con cautela

    Cimetidina

    Possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di tretinoina

    Corticosteroidi

    Possibile diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di tretinoina

    Ciclosporina

    Possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di tretinoina

    Diltiazem

    Possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di tretinoina

    Eritromicina

    Possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di tretinoina

    Idrossiurea

    L'uso concomitante può causare un effetto sinergico che porta a una massiccia lisi cellulare

    È stata segnalata necrosi del midollo osseo, talvolta fatale

    L'uso concomitante con cautela

    Ketoconazolo

    Possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di tretinoina; somministrazione di ketoconazolo 1 ora prima della dose di tretinoina del giorno 29 associata ad un aumento del 72% dell'AUC media della tretinoina

    Pentobarbital

    Possibile diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di tretinoina

    Fenobarbital

    Possibile diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di tretinoina

    Rifampicina

    Possibile diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di tretinoina

    Tetracicline

    Aumento del rischio di pseudotumor cerebri o ipertensione intracranica

    Verapamil

    Possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di tretinoina

    Vitamina A

    L'uso concomitante può aggravare i sintomi dell'ipervitaminosi A

    Evitare l'uso concomitante

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