Tretinoin (Systemic)

ブランド名： Vesanoid
薬物クラス: 抗悪性腫瘍剤

の使用法 Tretinoin (Systemic)

急性前骨髄球性白血病

急性前骨髄球性白血病 (APL)、フランス、アメリカ、イギリスの分類 M3 (M3 バリアントを含む) の寛解を誘導するために使用され、特定の遺伝子マーカー (つまり、15;アントラサイクリンベースの化学療法後の再発または難治性疾患の患者、またはアントラサイクリン療法が禁忌の患者における、17番染色体転座および/またはPML/RAR-α遺伝子）。

ほとんどの臨床医は、これまで治療を受けていない疾患を持つ患者に対する APL の初期†[適応外]治療として、導入併用化学療法 (アントラサイクリンベース) にトレチノインを追加することを推奨しています。

APL の形態学的診断に基づいてトレチノイン療法を開始する場合がありますが、細胞遺伝学的評価を行って 15;17 転座の存在を確認し、存在しない場合は PML/RAR-α 融合タンパク質の分子診断検査を実行します。 .

これらの遺伝マーカーが存在しない場合は効果がない可能性があります。代替療法を検討してください。

薬物に関連する

使い方 Tretinoin (Systemic)

一般

  • トレチノインは明らかにそれ自体の代謝を誘導します。臨床的失敗は、長期治療中の持続的な有効濃度の欠如に関連している可能性があります。 (薬物動態の「血漿中濃度」を参照。) 補うために投与量を増やしても反応は増加しません。

    • 投与

    経口投与

    投与

    製造業者は、食事と一緒に投与することについて特に推奨していません。ただし、食品は他のレチノイドの吸収を高めます。 (薬物動態の吸収を参照。)

    投与量

    15;17 染色体転座および/または PML/RAR-α 遺伝子の存在が確認されず、かつ、病気は反応していません。

    禁忌でない限り、トレチノイン導入療法後のすべての患者に地固め化学療法および/または維持化学療法を投与します。

    血清トランスアミナーゼ濃度が ULN の 5 倍を超える場合は、一時的な中止を検討してください。 。 (「注意事項」の「肝への影響」を参照。)

    中等度または重度のレチノイン酸-APL 症候群の患者では、一時的な中止を検討してください。 (「注意事項」の「RA-APL 症候群」を参照。)

    小児患者

    急性前骨髄球性白血病 経口

    毎日 45 mg/m2 を 2 等分して投与。

    続行完全寛解に達してから 30 日間、または合計 90 日間のいずれか早い方まで。一部の臨床医は、完全寛解が達成されるまで、または合計 90 日間（いずれか早い方）継続することを推奨しています。

    重篤または耐えられない薬物毒性がある場合は、用量の減量を検討してください。ただし、1 日あたり 45 mg/m2 未満の用量の安全性と有効性は確立されていません。

    成人

    急性前骨髄球性白血病 経口

    毎日 45 mg/m2 を 2 回に等分して投与します。

    完全寛解に達してから 30 日間、または合計 90 日間のいずれか早い方まで継続します。一部の臨床医は、完全寛解が達成されるまで、または合計 90 日間（いずれか早い方）継続することを推奨しています。

    処方制限

    小児患者

    急性前骨髄球性白血病 経口

    1 日あたり 45 mg/m2 未満の用量の安全性と有効性は確立されていません。

    最長期間: 完全寛解後 30 日間、最長 90 日間の治療。

    成人

    急性前骨髄球性白血病 経口

    最長期間: 完全寛解後 30 日間、最長 90 日間の治療。

    警告

    禁忌
  • トレチノイン、その他のレチノイド、パラベン、または製剤中のその他の成分に対する既知の過敏症。
    • 警告/注意事項

    警告

    胎児/新生児の罹患率と死亡率

    胎児に害を及ぼす可能性があります。催奇形性と胎児毒性が動物で証明されています。

    妊婦における経験は限られていますが、他のレチノイドは自然流産の増加や重大な、場合によっては致命的な胎児異常（CNS、筋骨格系、外耳、眼、胸腺、大血管の異常など）と関連しています。 ; 顔面醜形障害; 口蓋裂; 副甲状腺ホルモン欠乏症; 明らかな中枢神経系異常の有無にかかわらず、IQ スコアが低い（つまり <85）。

    妊婦では重度の奇形児が発生するリスクが高い。妊娠中は生命を脅かす状況、またはより安全な薬が使用できないか効果がない重篤な病気の場合にのみ使用してください。現在、胎児が影響を受けているかどうかを判断するための分娩前検査はありません。

    トレチノインの開始前 1 週間以内に、感度が 50 mIU/mL 以上の信頼できる血液または尿の妊娠検査を使用して妊娠を除外します。妊娠検査が陰性になるまで、（可能な限り）トレチノインの開始を遅らせます。遅らせることが不可能な場合は、2 種類の信頼できる避妊法を使用してください。治療中は毎月、妊娠検査と避妊カウンセリングを繰り返してください。

    すべての女性（不妊症または閉経歴のある女性を含む）は、子宮摘出術を除き、治療中および中止後 1 か月間、2 種類の信頼できる避妊法を同時に使用する必要があります。が実行されました。プロゲスチンのみの製剤 (ミニピルなど) は、トレチノイン治療中の避妊方法としては不適切である可能性があります。

    細胞遺伝学的診断の確認

    APL の形態学的診断に基づいて治療を開始する場合があります。ただし、細胞遺伝学的評価を行って 15;17 転座の存在を確認することで診断を確定します。存在しない場合は、PML/RAR-α 融合タンパク質の分子診断検査を実行します。

    これらの遺伝子マーカーが存在しない場合は、代替療法を検討します。 APL 以外の急性骨髄性白血病 (AML) サブタイプでは有効性が確立されていません。

    RA-APL 症候群

    RA-APL 症候群 (APL 分化症候群) の可能性。発熱、呼吸困難、急性呼吸困難、体重増加、肺浸潤、胸水および心嚢水、浮腫、肝臓、腎臓、心筋収縮性の障害と突発性低血圧を伴う多臓器不全。白血球増加症の合併の有無にかかわらず発生する可能性があります。発症は通常、治療後最初の 1 か月以内に起こりますが、最初の投与後に発生する場合もあります。 (枠内の警告のレチノイン酸-APL [RA-APL] 症候群を参照。)

    重篤な場合には、気管内挿管と人工呼吸器を必要とする進行性の低酸素血症が発生することがあります。進行性の低酸素血症や多臓器不全に続発する死亡が報告されています。

    この症候群の兆候や症状（発熱、呼吸困難、体重増加、胸部聴診所見の異常、X線写真の異常など）が発生した場合は、直ちに高用量のコルチコステロイドを投与します。白血球数に関係なく、治療（例、少なくとも3日間、または症状が解消するまで12時間ごとにデキサメタゾン10mgを静注）。罹患率と死亡率を減らす可能性があります。症候群が再発した場合は、コルチコステロイド治療の別のコースを開始します。

    RA-APL 症候群治療中のほとんどの患者ではトレチノインの中止は必要ありません。ただし、中等度および重度の場合は、治療を一時的に中断することを検討してください。

    白血球増加症

    白血球増加症が急速に進行する可能性があります。生命を脅かす合併症のリスク増加と関連している可能性があります。

    白血球増加症の最適な管理は確立されていませんが、白血球増加症と RA-APL 症候群の兆候または症状が同時に発症した場合は、直ちに高用量のコルチコステロイド治療を開始してください。

    ベースラインの白血球数が 5000/mm3 を超える場合、または初期の白血球減少症が存在し、その後白血球数の急速な増加が発生した場合に、トレチノインに化学療法剤を定期的に追加すると、RA-APL 症候群の発生率が低下することが報告されています。

    ベースラインの白血球数が 5000/mm3 を超える場合は、1 日目または 2 日目にトレチノイン療法に全量化学療法 (禁忌でない限り、アントラサイクリンを含む) を追加することを検討します。

    ベースラインの場合は、直ちに化学療法を開始します。白血球数が <5000/mm3 の場合は、5 日目までに >6000/mm3、10 日目までに 10,000/mm3、または 28 日目までに 15,000/mm3 に増加します。

    偽大脳

    仮性大脳（良性頭蓋内圧亢進症）の可能性特に小児患者では。偽脳腫瘍または頭蓋内圧亢進症を引き起こすことが知られている他の薬剤を併用すると、リスクが増加する可能性があります。 (相互作用の特定の薬物を参照。)

    兆候または症状 (乳頭浮腫、頭痛、吐き気、嘔吐、視覚障害など) が発生した場合は、偽脳腫瘍の有無を評価します。存在する場合は、適切に治療します（神経学的評価を含む）。アヘン系鎮痛剤、コルチコステロイド、腰椎穿刺が必要になる場合があります。

    脂質

    可逆的な高コレステロール血症および/または高トリグリセリド血症の可能性。

    一時的な脂質上昇の臨床的重要性は不明であるが、それ以外の低リスク患者では静脈血栓症および心筋梗塞が報告されている。

    肝臓への影響

    肝機能検査の上昇の可能性。検査異常は通常、治療中または治療後に解消します。

    血清トランスアミナーゼ濃度が ULN の 5 倍を超える場合は、一時的な中止を検討してください。

    一般的な予防措置

    臨床検査

    血液学的プロファイル、凝固プロファイル、肝機能検査、血清コレステロールおよびトリグリセリド濃度を頻繁に監視し、トレチノイン治療中の心臓の状態を臨床的に評価してください。

    血栓症

    治療の最初の1か月間中に報告された、臓器系に関わる静脈血栓症または動脈血栓症（脳血管障害、心筋梗塞、腎梗塞など）。抗線溶薬と併用する場合は注意してください。 (「相互作用」の「特定の薬物」を参照してください。)

    特定の集団

    妊娠

    カテゴリー D. (注意事項の胎児/新生児の罹患率および死亡率を参照。)

    授乳

    トレチノインが乳中に分配されるかどうかは不明。授乳中の乳児には重篤な悪影響が生じる可能性があるため、授乳を中止してください。

    小児への使用

    小児患者への使用には細心の注意が必要です。小児で使用できる臨床データは限られています。

    1 歳未満の乳児に対する安全性と有効性は確立されていません。

    重度の頭痛や仮性脳腫瘍のリスクが高まり、鎮痛剤や腰椎穿刺による治療が必要になります。 (「注意」の「偽腫瘍大脳」を参照。)

    重度の副作用が発生した場合には、用量を減らすことが適切である可能性がありますが、1 日あたり 45 mg/m2 未満の用量の安全性と有効性は確立されていません。

    高齢者への使用

    60 歳以上の人々における安全性と有効性は若い成人と同様ですが、感受性の増加は排除できません。

    一般的な副作用

    呼吸器への影響（上気道障害、呼吸困難、呼吸不全）、頭痛、めまい、感覚異常、不安、不眠症、うつ病、錯乱、皮膚/粘膜の乾燥、発疹、そう痒症、発汗増加、脱毛症、皮膚の変化、胃腸への影響（吐き気と嘔吐、胃腸出血、粘膜炎、腹痛、下痢、便秘）、骨痛、筋肉痛、末梢浮腫、胸部不快感、浮腫、不整脈、紅潮、低血圧、高血圧、静脈炎、腎不全、耳痛、耳閉感、視覚障害、発熱、倦怠感、震え。

    他の薬がどのような影響を与えるか Tretinoin (Systemic)

    CYP アイソザイムによって代謝されます。

    肝ミクロソーム酵素に影響を与える薬剤

    CYP アイソザイムに影響を与える薬剤 (CYP3A4、CYP2C8、CYP2E など) を併用すると、トレチノインの代謝が変化する可能性があります。 CYP酵素系に影響を与える薬剤の併用がトレチノインの有効性や毒性を変化させるかどうかは不明です。

    CYP アイソザイムの誘導物質: 潜在的な薬物動態学的相互作用 (血漿トレチノイン濃度の低下)。

    CYP アイソザイムの阻害剤: 潜在的な薬物動態学的相互作用 (血漿トレチノイン濃度の増加)。

    特定の薬物

    薬物

    相互作用

    コメント

    抗線溶薬 (トラネキサム酸、アミノカプロン酸、アプロチニンなど)

    併用すると致命的な血栓性合併症が報告されています

    併用には注意が必要です

    シメチジン

    血漿トレチノイン濃度上昇の可能性

    コルチコステロイド

    血漿トレチノイン濃度低下の可能性

    シクロスポリン

    血漿トレチノイン濃度の上昇の可能性

    ジルチアゼム

    血漿トレチノイン濃度の上昇の可能性

    エリスロマイシン

    血漿トレチノイン濃度の上昇の可能性

    ヒドロキシ尿素

    同時使用は、大規模な細胞溶解につながる相乗効果を引き起こす可能性があります

    時には致命的な骨髄壊死が報告されています

    ヒドロキシ尿素と併用してください。注意

    ケトコナゾール

    血漿トレチノイン濃度が上昇する可能性があります。 29日目のトレチノイン投与量の1時間前にケトコナゾールを投与すると、平均トレチノインAUCの72%増加が見られた

    ペントバルビタール

    血漿トレチノイン濃度が低下する可能性がある

    フェノバルビタール

    血漿トレチノイン濃度の低下の可能性

    リファンピン

    血漿トレチノイン濃度低下の可能性

    テトラサイクリン

    偽脳腫瘍または頭蓋内圧亢進症のリスク増加

    ベラパミル

    血漿トレチノイン濃度が上昇する可能性があります

    ビタミン A

    併用するとビタミン A 過剰症の症状が悪化する可能性があります

    併用は避けてください

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