Tucatinib (Systemic)

Marchi: Tukysa
Classe del farmaco: Agenti antineoplastici

Utilizzo di Tucatinib (Systemic)

Carcinoma mammario

Utilizzato in combinazione con trastuzumab e capecitabina per il trattamento del cancro mammario avanzato non resecabile o metastatico HER2-positivo negli adulti, compresi quelli con metastasi cerebrali, precedentemente trattati con ≥1 anti-HER2- regime basato sul trattamento metastatico (designato farmaco orfano dalla FDA per questo cancro).

Cancro del colon-retto

Utilizzato in combinazione con trastuzumab per il trattamento di adulti con cancro del colon-retto RAS wild-type, HER2-positivo, non resecabile o metastatico, che è progredito dopo il trattamento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan- chemioterapia basata.

Approvazione accelerata in base al tasso di risposta del tumore e alla durata della risposta; il proseguimento dell'approvazione può essere subordinato alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

Designato farmaco orfano dalla FDA per il trattamento del cancro del colon-retto HER2-positivo.

Mettere in relazione i farmaci

Come usare Tucatinib (Systemic)

Generale

Screening pretrattamento

  • Concentrazioni sieriche di ALT, AST e bilirubina.
  • Verificare lo stato di gravidanza nelle donne potenzialmente riproduttive.
  • In pazienti con cancro del colon-retto non resecabile o metastatico, confermare la presenza di mutazioni specifiche di RAS con un test approvato dalla FDA.
  • Nei pazienti con cancro del colon-retto non resecabile o metastatico, confermare la presenza di sovraespressione di HER2 o amplificazione genetica con valutazione di laboratorio del tessuto tumorale.

    • Monitoraggio del paziente

  • Concentrazioni sieriche di ALT, AST e bilirubina ogni 3 settimane durante la terapia e come clinicamente indicato.

    • Premedicazione e profilassi

  • Uso profilattico di agenti antidiarroici non richiesto in linea di principio studio di efficacia (studio HER2CLIMB).

    • Precauzioni per la dispensazione e la somministrazione

  • Basato sull'Institute for Safe Medication Practices (ISMP) , tucatinib è un farmaco ad alto rischio che presenta un rischio maggiore di causare danni significativi al paziente se utilizzato per errore.

    • Somministrazione

    Somministrazione orale

    Somministrare due volte al giorno, a distanza di circa 12 ore l'una dall'altra, alla stessa ora ogni giorno, indipendentemente dai pasti.

    Deglutire le compresse intere; non masticare, frantumare, spezzare, rompere o dividere.

    Se si dimentica o si vomita una dose di tucatinib, prendere la dose successiva all'orario regolarmente programmato.

    Dosaggio

    Adulti

    Cancro al seno orale

    300 mg due volte al giorno in combinazione con trastuzumab e capecitabina. Continuare fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

    Consultare le etichette dei rispettivi produttori o i protocolli pubblicati per informazioni sul dosaggio, sul metodo e sulla sequenza di somministrazione di altri agenti antineoplastici utilizzati in combinazione con tucatinib.

    Può somministrare capecitabina e tucatinib contemporaneamente. Nello studio HER2CLIMB, sono stati somministrati capecitabina 1 g/m2 due volte al giorno entro 30 minuti dopo un pasto nei giorni 1-14 e trastuzumab 8 mg/kg e.v., seguiti da 6 mg/kg e.v. o 600 mg mediante iniezione sub-Q. è stato somministrato il giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni.

    Cancro colorettale orale

    300 mg due volte al giorno in combinazione con trastuzumab. Continuare fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

    Consultare le etichette dei rispettivi produttori o i protocolli pubblicati per informazioni sul dosaggio, sul metodo e sulla sequenza di somministrazione di altri agenti antineoplastici utilizzati in combinazione con tucatinib.

    Modifica del dosaggio per Tossicità orale

    Potrebbe essere necessaria l'interruzione temporanea della terapia, la riduzione del dosaggio e/o la sospensione permanente del farmaco. Quando è necessaria una riduzione del dosaggio, ridurre il dosaggio come descritto nella Tabella 1.

    Tabella 1. Riduzione del dosaggio per la tossicità di tucatinib.1

    Livello di riduzione della dose

    Riduzioni del dosaggio raccomandate per le reazioni avverse

    Prima

    250 ​​mg due volte al giorno

    Secondo

    200 mg due volte al giorno

    Terzo

    150 mg due volte al giorno

    Quarto

    Permanentemente interrompere tucatinib

    Se si verifica una reazione avversa, modificare il dosaggio di conseguenza (vedere Tabella 2).

    Tabella 2: Modifica del dosaggio per la tossicità di tucatinib1

    Reazione avversa e gravità

    Modifica

    Diarrea (grado 3 senza trattamento antidiarroico)

    Iniziare o intensificare una terapia medica appropriata.

    Sospendere tucatinib fino al recupero a ≤ Grado 1, quindi riprendere allo stesso livello di dose.

    Diarrea (Grado 3 con trattamento antidiarroico )

    Iniziare o intensificare una terapia medica appropriata.

    Sospendere tucatinib fino al recupero a ≤ Grado 1, quindi riprendere al livello di dose successivo più basso.

    Diarrea (Grado 4)

    Interrompere definitivamente

    Epatotossicità (bilirubina di grado 2 [>da 1,5 a 3 × ULN])

    Sospendere tucatinib fino al recupero a ≤ Grado 1, quindi riprendere allo stesso livello di dose.

    Epatotossicità (ALT o AST di grado 3 [> da 5 a 20 × ULN] O bilirubina di grado 3 [> da 3 a 10 × ULN])

    Sospendere tucatinib fino al recupero a ≤ Grado 1, quindi riprendere al livello di dose successivo più basso.

    Epatotossicità (ALT o AST di grado 4 [> 20 × ULN] O bilirubina di grado 4 [> 10 × ULN ])

    Interrompere definitivamente

    Epatotossicità (ALT o AST > 3 × ULN E Bilirubina > 2 × ULN)

    Interrompere definitivamente

    Altre reazioni avverse (Grado 3)

    Sospendere tucatinib fino al recupero a ≤ Grado 1, quindi riprendere al livello di dose successivo più basso.

    Altre reazioni avverse (Grado 4)

    Interrompere definitivamente

    Uso concomitante di farmaci che influenzano gli enzimi microsomiali epatici

    Evitare l'uso concomitante di tucatinib con potenti inibitori dell'isoenzima 2C8 del citocromo P-450 (CYP). Se l’uso concomitante non può essere evitato, ridurre tucatinib a 100 mg due volte al giorno. Se l'uso concomitante del potente inibitore del CYP2C8 viene interrotto, riportare il dosaggio di tucatinib (dopo 3 emivite di eliminazione dell'inibitore del CYP2C8) al dosaggio utilizzato prima dell'inizio dell'inibitore del CYP2C8.

    Popolazioni speciali

    Compromissione epatica

    Orale

    Insufficienza epatica grave (classe Child-Pugh C): ridurre il dosaggio a 200 mg due volte al giorno.

    Insufficienza epatica lieve o moderata (classe Child-Pugh A o B): non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

    Danno renale

    Orale

    Danno renale lieve o moderato (Clcr 30–89 ml/minuto utilizzando la formula di Cockcroft-Gault): non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

    Danno renale grave compromissione (Clcr <30 ml/minuto utilizzando la formula di Cockcroft-Gault): terapia di combinazione con tucatinib, capecitabina e trastuzumab non raccomandata.

    Uso geriatrico

    Nessuna raccomandazione posologica specifica per i pazienti ≥ 65 anni.

    Avvertenze

    Controindicazioni
  • Nessuna.
    • Avvertenze/Precauzioni

    Diarrea

    Diarrea grave associata a disidratazione, ipotensione, danno renale acuto e morte segnalata. Il tempo mediano alla comparsa iniziale della diarrea è stato di 12 giorni. Il tempo mediano per la risoluzione della diarrea è stato di 8 giorni.

    Somministrare la terapia antidiarroica come clinicamente indicato se si verifica diarrea durante la terapia. Eseguire test diagnostici per escludere altre cause di diarrea. Se si verifica diarrea, può essere necessaria l'interruzione temporanea, la riduzione del dosaggio o l'interruzione permanente della terapia.

    Tossicità epatica

    Epatotossicità grave (ovvero, aumenti delle concentrazioni di ALT e/o AST >5 volte l'ULN, aumenti delle concentrazioni di bilirubina sierica >3 volte l'ULN) segnalati.

    Monitorare i test di funzionalità epatica (ad esempio, ALT, AST, concentrazioni di bilirubina) prima di iniziare la terapia, successivamente ogni 3 settimane e come clinicamente indicato. Se si verifica epatotossicità, può essere necessaria l'interruzione temporanea, la riduzione del dosaggio o l'interruzione permanente della terapia.

    Morbilità e mortalità fetale/neonatale

    Sulla base del suo meccanismo d'azione e dei risultati sugli animali, tucatinib può causare danni al feto. Tossicità embriofetale e teratogenicità dimostrate negli animali.

    Evitare la gravidanza durante la terapia. Eseguire un test di gravidanza prima di iniziare la terapia con tucatinib nelle donne con potenziale riproduttivo. Consigliare alle donne in età riproduttiva e agli uomini che sono partner di tali donne di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con il farmaco e per ≥ 1 settimana dopo l'ultima dose del farmaco. Se utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta, informarla del potenziale pericolo per il feto.

    Compromissione della fertilità

    I risultati degli studi sugli animali suggeriscono che tucatinib può compromettere la fertilità maschile e femminile.

    Popolazioni specifiche

    Gravidanza

    Può causare danni al feto.

    Evitare la gravidanza durante la terapia. Eseguire un test di gravidanza prima di iniziare la terapia con tucatinib nelle donne potenzialmente riproduttive.

    Avvisare le donne potenzialmente riproduttive e gli uomini che sono partner di tali donne di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con il farmaco e per ≥ 1 settimana dopo l'ultimo dose del farmaco. Se usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta, informarla del potenziale rischio per il feto.

    Allattamento

    Non è noto se tucatinib o i suoi metaboliti si distribuiscano nel latte, influenzino la produzione di latte o incidano sui neonati allattati al seno.

    Le donne non devono allattare al seno durante la terapia e per ≥7 giorni dopo l'ultima dose del farmaco.

    Uso pediatrico

    Sicurezza ed efficacia non stabilite nei pazienti pediatrici.

    Uso geriatrico

    Nello studio HER2CLIMB, il 26% dei pazienti trattati con tucatinib aveva un'età ≥ 65 anni e il 2,5% un'età ≥ 75 anni. Nessuna differenza complessiva nell’efficacia rispetto agli adulti più giovani. Reazioni avverse gravi (ad es. diarrea, vomito, nausea) riportate più frequentemente nei pazienti geriatrici.

    Nello studio MOUNTAINEER, 12 pazienti avevano un'età ≥ 65 anni; tuttavia, il numero di pazienti era troppo basso per valutare le differenze in termini di efficacia o sicurezza.

    Compromissione epatica

    Compromissione epatica lieve o moderata: esposizione sistemica non sostanzialmente alterata. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

    Insufficienza epatica grave: l'esposizione sistemica è aumentata di 1,6 volte. Ridurre la dose di tucatinib a 200 mg due volte al giorno.

    Insufficienza renale

    Insufficienza renale lieve o moderata: farmacocinetica non sostanzialmente influenzata. Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio.

    Grave compromissione renale: farmacocinetica non studiata.

    Effetti avversi comuni

    Effetti avversi (≥20%) di pazienti con carcinoma mammario metastatico: diarrea, eritrodisestesia palmo-plantare, nausea, epatotossicità, vomito, stomatite, diminuzione dell'appetito, anemia, eruzione cutanea .

    Effetti avversi (≥20%) di pazienti con cancro del colon-retto non resecabile o metastatico: diarrea, affaticamento, eruzione cutanea, nausea, dolore addominale, reazioni correlate all'infusione, piressia.

    Tucatinib aumenta Scr inibendo la secrezione tubulare di creatinina. Concentrazioni elevate di Scr sono reversibili nella maggior parte dei pazienti dopo l’interruzione della terapia. L'uso di marcatori alternativi per la funzionalità renale può essere necessario se persistono concentrazioni elevate di Scr.

    Quali altri farmaci influenzeranno Tucatinib (Systemic)

    Metabolizzato principalmente dal CYP2C8 e, in misura minore, dal CYP3A.

    Inibitore reversibile in vitro degli isoenzimi CYP 2C8 e 3A. Inibitore tempo-dipendente del CYP3A, ma non inibisce gli isoenzimi CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19 e 2D6, o l'uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1.

    Substrato della glicoproteina P (P-gp ) e proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), ma non un substrato del trasportatore di anioni organici (OAT) 1, OAT3, trasportatore di cationi organici (OCT) 1, OCT3, polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1, OATP1B3, estrusione multifarmaco e tossine (MATE) 1, MATE2K o pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP).

    Farmaci che influenzano gli enzimi microsomiali epatici

    Potenti inibitori del CYP2C8: possibile aumento dell'esposizione sistemica a tucatinib e aumento del rischio di eventi avversi effetti. Evitare l'uso concomitante. Se non è possibile evitare l’uso concomitante, ridurre la dose di tucatinib a 100 mg due volte al giorno. Se l'uso concomitante di un potente inibitore del CYP2C8 viene interrotto, riportare il dosaggio di tucatinib (dopo 3 emivite di eliminazione dell'inibitore del CYP2C8) al dosaggio utilizzato prima dell'inizio dell'inibitore del CYP2C8.

    Inibitori moderati del CYP2C8: possibile aumento dell'esposizione sistemica a tucatinib e aumento del rischio di effetti avversi. Se usato in concomitanza, monitorare i segni di tossicità di tucatinib.

    Potenti induttori del CYP3A o moderati del CYP2C8: possibile diminuzione dell'esposizione sistemica a tucatinib e ridotta efficacia di tucatinib. Evitare l'uso concomitante.

    Farmaci metabolizzati dagli enzimi microsomiali epatici

    Substrati del CYP3A: possibile aumento dell'esposizione sistemica al substrato del CYP3A e aumento del rischio di effetti avversi del farmaco substrato. Evitare l'uso concomitante con substrati del CYP3A che hanno un indice terapeutico ristretto. Se l'uso concomitante non può essere evitato, ridurre il dosaggio del substrato del CYP3A in modo appropriato.

    Farmaci influenzati dai sistemi di trasporto

    Substrati della P-gp: possibile aumento dell'esposizione sistemica del substrato della P-gp e aumento del rischio di effetti avversi del farmaco substrato. Se utilizzato in concomitanza con un substrato della P-gp che ha un indice terapeutico ristretto, ridurre il dosaggio del substrato della P-gp in modo appropriato.

    Farmaci specifici

    Farmaco

    Interazione

    Commenti

    Digossina

    Aumento dell'AUC e delle concentrazioni plasmatiche di picco della digossina rispettivamente di 1,5 e 2,4 volte

    Evitare l'uso concomitante; se la concomitante non può essere evitata, aggiustare il dosaggio di digossina in modo appropriato

    Gemfibrozil

    Aumento dell'AUC e delle concentrazioni plasmatiche di picco di tucatinib rispettivamente di 3 e 1,6 volte

    Evitare l'uso concomitante; se l'uso concomitante non può essere evitato, ridurre il dosaggio di tucatinib a 100 mg due volte al giorno

    Quando gemfibrozil viene interrotto, riportare il dosaggio di tucatinib (dopo 3 emivite di eliminazione di gemfibrozil) al dosaggio precedente

    Itraconazolo

    Ha aumentato sia l'AUC che le concentrazioni plasmatiche di picco di tucatinib di 1,3 volte.

    Metformina

    Ridotta clearance renale della metformina senza alcun effetto sulla GFR

    Aumento dell'AUC e della concentrazione plasmatica di picco della metformina rispettivamente di 1,4 e 1,1 volte

    Midazolam

    Aumento dell'AUC e della concentrazione plasmatica di picco di midazolam rispettivamente di 5,7 e 3 volte

    Omeprazolo

    Nessun effetto clinicamente importante sulla farmacocinetica di tucatinib

    Rifampicina

    Diminuzione dell'AUC e delle concentrazioni plasmatiche di picco di tucatinib rispettivamente del 48 e 37%

    Evitare l'uso concomitante

    Tolbutamide

    Nessun effetto clinicamente importante sulla farmacocinetica di tucatinib

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