Tucatinib (Systemic)

ブランド名： Tukysa
薬物クラス: 抗悪性腫瘍剤

の使用法 Tucatinib (Systemic)

乳がん

これまでに 1 種類以上の抗 HER2 抗がん剤で治療を受けた成人の HER2 陽性進行切除不能乳がんまたは転移性乳がん（脳転移のある乳がんを含む）の治療にトラスツズマブおよびカペシタビンと組み合わせて使用​​されます。転移環境におけるベースのレジメン（この癌に対してFDAにより希少疾病用医薬品に指定されている）。

結腸直腸がん

フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカンによる治療後に進行した、RAS 野生型、HER2 陽性切除不能または転移性の成人結腸直腸がんの治療にトラスツズマブと組み合わせて使用​​されます。ベースの化学療法。

腫瘍の奏効率と奏効の持続性に基づいて承認を加速します。継続的な承認は、確認研究における臨床的利点の検証と説明を条件とする場合があります。

HER2 陽性結腸直腸がんの治療用として FDA により希少疾病用医薬品に指定されています。

薬物に関連する

使い方 Tucatinib (Systemic)

一般

治療前スクリーニング

  • 血清 ALT、AST、ビリルビン濃度。
  • 生殖能力のある女性の妊娠状態を確認します。
  • 切除不能または転移性の結腸直腸がんの患者さんは、FDA 承認の検査で特定の RAS 変異の存在を確認してください。
  • 切除不能または転移性の結腸直腸がんの患者さんは、HER2 過剰発現の存在を確認してください。

    • 患者モニタリング

  • 血清 ALT、AST、ビリルビン濃度を毎日測定治療中は 3 週間、臨床的に指示されているとおりです。

    • 前投薬と予防

  • 下痢止め薬の予防的使用は原則として必要ありません。

    • 調剤および投与に関する注意事項

  • 安全な医薬品の実践に関する研究所 (ISMP) に基づく、ツカチニブは、誤って使用すると患者に重大な危害を引き起こすリスクが高まる厳重警戒薬です。

    • 投与

    経口投与 h4>

    食事に関係なく、1 日 2 回、約 12 時間間隔で毎日同じ時間に投与します。

    錠剤はそのまま飲み込んでください。噛んだり、つぶしたり、割ったり、割ったり、割ったりしないでください。

    ツカチニブを飲み忘れたり、嘔吐した場合は、定期的に予定された時間に次の用量を服用してください。

    用量

    成人

    乳がん 経口

    トラスツズマブおよびカペシタビンと組み合わせて、300 mg を 1 日 2 回摂取します。病気の進行または許容できない毒性が現れるまで継続してください。

    ツカチニブと組み合わせて使用​​される他の抗悪性腫瘍剤の投与量、方法、および投与順序に関する情報については、各メーカーのラベルまたは公開プロトコルを参照してください。

    カペシタビンとツカチニブを同時に投与する場合があります。 HER2CLIMB 研究では、1 ～ 14 日目にカペシタビン 1 g/m2 を食後 30 分以内に 1 日 2 回投与し、最初にトラスツズマブ 8 mg/kg IV、続いて 6 mg/kg IV またはサブ Q 注射による 600 mg を投与しました。各21日サイクルの1日目に投与されました。

    結腸直腸がん 経口

    300 mg を 1 日 2 回、トラスツズマブと併用。疾患が進行するか許容できない毒性が現れるまで継続してください。

    ツカチニブと組み合わせて使用​​される他の抗悪性腫瘍剤の投与量、方法、および投与順序に関する情報については、各メーカーのラベルまたは公開プロトコルを参照してください。

    毒性 経口

    治療の一時的な中断、投与量の減量、および/または薬物の永久中止が必要になる場合があります。用量の減量が必要な場合は、表 1 の説明に従って用量を減らしてください。

    表 1. ツカチニブの毒性に対する用量の減量.1

    用量の減量レベル

    副作用に対する推奨される用量の減量

    最初

    1 日 2 回 250 mg を

    2 回目

    200 mg を 1 日 2 回

    3 回目

    150 mg を 1 日 2 回

    4 回目

    永久ツカチニブの中止

    副作用が発生した場合は、それに応じて用量を変更します (表 2 を参照)。

    表 2: ツカチニブの毒性に応じた用量変更 1

    副作用と重症度

    修正

    下痢 (下痢止め治療なしのグレード 3)

    適切な薬物療法を開始または強化します。

    グレード 1 以下に回復するまでツカチニブを投与し、その後同じ用量レベルで再開します。

    下痢 (下痢止め治療を伴うグレード 3) )

    適切な薬物療法を開始または強化します。

    グレード 1 以下に回復するまでツカチニブの投与を中止し、その後、次に低い用量レベルで再開します。

    下痢 (グレード 1) 4)

    永久中止

    肝毒性 (グレード 2 ビリルビン [>1.5 ～ 3 × ULN])

    グレード 1 以下に回復するまでツカチニブを保持し、その後再開する

    肝毒性 (グレード 3 ALT または AST [> 5 ～ 20 × ULN] またはグレード 3 ビリルビン [> 3 ～ 10 × ULN])

    グレード 1 以下に回復するまでツカチニブを保持し、その後、次に低い用量レベルで再開します。

    肝毒性 (グレード 4 ALT または AST [> 20 × ULN] またはグレード 4 ビリルビン [> 10 × ULN) ])

    永久中止

    肝毒性 (ALT または AST > 3 × ULN およびビリルビン > 2 × ULN)

    永久中止

    その他の副作用 (グレード 3)

    グレード 1 以下に回復するまでツカチニブの投与を中止し、その後、次に低い用量レベルで再開します。

    その他の副作用 (グレード 4)

    永久に中止してください

    肝ミクロソーム酵素に影響を与える薬剤の併用

    ツカチニブとシトクロム P-450 (CYP) アイソザイム 2C8 の強力な阻害剤との併用は避けてください。併用が避けられない場合は、ツカチニブを 1 日 2 回 100 mg に減量します。強力な CYP2C8 阻害剤の併用を中止した場合は、ツカチニブの投与量 (CYP2C8 阻害剤の 3 消失半減期後) を CYP2C8 阻害剤の開始前に使用した投与量に戻します。

    特別集団

    肝障害

    経口

    重度の肝障害 (チャイルド ピュー クラス C): 用量を 1 日 2 回 200 mg に減らします。

    軽度または中程度の肝障害 (チャイルド ピュー クラス A または B): 用量の調整は必要ありません。

    腎障害

    経口

    軽度または中等度の腎障害 (Cockcroft-Gault 式を使用して Clcr 30 ～ 89 mL/分): 用量調整は必要ありません。

    重度の腎障害機能障害（Cockcroft-Gault 式を使用した場合、Clcr <30 mL/分）: ツカチニブ、カペシタビン、トラスツズマブとの併用療法は推奨されません。

    高齢者向けの使用

    患者に対する特定の用量推奨はない ≥ 65 歳。

    警告

    禁忌
  • なし。
    • 警告/注意事項

    下痢

    脱水症状、低血圧、急性腎障害、死亡を伴う重度の下痢が報告されています。最初の下痢の発症までの期間の中央値は 12 日でした。下痢が治まるまでの期間の中央値は 8 日でした。

    治療中に下痢が発生した場合は、臨床的に必要とされる下痢止め治療を実施します。下痢の他の原因を除外するために診断検査を実行します。下痢が発生した場合は、治療の一時的な中断、投与量の減量、または永久的な中止が必要になる場合があります。

    肝臓毒性

    重度の肝毒性（つまり、ULN の 5 倍を超える ALT および/または AST 濃度の上昇、ULN の 3 倍を超える血清ビリルビン濃度の上昇）が報告されました。

    臨床上の指示に従って、治療開始前、その後は 3 週間ごとに肝機能検査 (ALT、AST、ビリルビン濃度など) をモニタリングします。肝毒性が発生した場合、治療の一時的な中断、用量の減量、または永久的な中止が必要になる場合があります。

    胎児/新生児の罹患率と死亡率

    その作用機序と動物実験結果に基づくと、ツカチニブは胎児に害を及ぼす可能性があります。胎児毒性と催奇形性は動物で証明されています。

    治療中は妊娠を避けてください。生殖能力のある女性では、ツカチニブ療法を開始する前に妊娠検査を実施してください。生殖能力のある女性およびそのような女性のパートナーである男性には、本剤の投与中および最後の投与後 1 週間以上は効果的な避妊法を使用するようアドバイスしてください。妊娠中に使用する場合、または患者が妊娠した場合は、胎児に危険が及ぶ可能性があることを患者に知らせてください。

    生殖能力の障害

    動物研究の結果は、ツカチニブが男性および女性の生殖能力を障害する可能性を示唆しています。

    特定の集団

    妊娠

    胎児に害を及ぼす可能性があります。

    治療中は妊娠を避けてください。生殖能力のある女性では、ツカチニブ療法を開始する前に妊娠検査を行ってください。

    生殖能力のある女性およびそのような女性のパートナーである男性には、薬剤投与中および最後の投与後 1 週間以上は効果的な避妊法を使用するようアドバイスしてください。薬の投与量。妊娠中に使用する場合、または患者が妊娠した場合は、胎児に危険が生じる可能性があることを患者に知らせてください。

    授乳中

    ツカチニブまたはその代謝産物が乳中に分布するか、乳生産に影響を与えるか、または母乳で育てられた乳児に影響を与えるかどうかは不明です。

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    女性は、治療中および薬の最後の投与後 7 日間以上は授乳しないでください。

    小児への使用

    小児患者における安全性と有効性は確立されていません。

    高齢者への使用

    HER2CLIMB 研究では、ツカチニブ治療を受けた患者の 26% が 65 歳以上、2.5% が 75 歳以上でした。若年者と比較して有効性の全体的な差異はありません。重篤な副作用（下痢、嘔吐、吐き気など）は、高齢者の患者でより頻繁に報告されています。

    MOUNTAINEER 研究では、12 人の患者が 65 歳以上でした。しかし、有効性や安全性の違いを評価するには患者数が少なすぎました。

    肝障害

    軽度または中等度の肝障害: 全身曝露は実質的に変化しません。用量調整は必要ありません。

    重度の肝障害: 全身曝露量は 1.6 倍に増加します。ツカチニブの投与量を1日2回200 mgに減らします。

    腎障害

    軽度または中等度の腎障害: 薬物動態は実質的に影響を受けません。投与量の調整は必要ありません。

    重度の腎障害: 薬物動態は研究されていません。

    一般的な副作用

    転移性乳がん患者の副作用 (20% 以上): 下痢、手掌足底赤血球感覚異常、吐き気、肝毒性、嘔吐、口内炎、食欲減退、貧血、発疹

    切除不能または転移性結腸直腸癌患者の副作用 (20% 以上): 下痢、疲労、発疹、吐き気、腹痛、注入関連反応、発熱。

    ツカチニブの投与量が増加クレアチニンの尿細管分泌を阻害することによる Scr。 Scr 濃度の上昇は、治療中止後にほとんどの患者で回復します。 Scr 濃度の上昇が続く場合は、腎機能の代替マーカーの使用が必要になる場合があります。

    他の薬がどのような影響を与えるか Tucatinib (Systemic)

    主に CYP2C8 によって代謝され、程度は低いですが CYP3A によって代謝されます。

    インビトロでは、CYP アイソザイム 2C8 および 3A の可逆的阻害剤。 CYP3A の時間依存性阻害剤ですが、CYP アイソザイム 1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、またはウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ (UGT) 1A1 は阻害しません。

    P 糖タンパク質の基質 (P-gp) ) および乳がん耐性タンパク質 (BCRP) を含むが、有機アニオン トランスポーター (OAT) 1、OAT3、有機カチオン トランスポーター (OCT) 1、OCT3、有機アニオン輸送ポリペプチド (OATP) 1B1、OATP1B3、多剤および毒素エクストルージョンの基質ではない(MATE) 1、MATE2K、または胆汁酸塩輸出ポンプ (BSEP)。

    肝ミクロソーム酵素に影響を与える薬剤

    強力な CYP2C8 阻害剤: ツカチニブへの全身曝露の増加と有害事象のリスクの増加の可能性効果。併用は避けてください。併用が避けられない場合は、ツカチニブの投与量を 100 mg 1 日 2 回に減らします。強力な CYP2C8 阻害剤の併用を中止した場合は、ツカチニブの投与量 (CYP2C8 阻害剤の 3 消失半減期後) を CYP2C8 阻害剤の開始前に使用した投与量に戻します。

    中程度の CYP2C8 阻害剤: 全身曝露が増加する可能性があります。ツカチニブの投与により副作用のリスクが増加します。併用する場合は、ツカチニブの毒性の兆候を監視してください。

    強力な CYP3A または中程度の CYP2C8 誘導剤: ツカチニブへの全身曝露が減少し、ツカチニブの有効性が低下する可能性があります。併用は避けてください。

    肝ミクロソーム酵素によって代謝される薬物

    CYP3A の基質: CYP3A 基質への全身曝露が増加する可能性があり、基質薬物の副作用のリスクが増加します。治療指数が狭い CYP3A 基質との併用は避けてください。併用が避けられない場合は、CYP3A 基質の用量を適宜減らしてください。

    輸送システムの影響を受ける薬物

    P-gp 基質: P-gp 基質の全身曝露が増加する可能性があります。そして基質薬の副作用のリスクが増加します。治療指数が狭い P-gp 基質と同時に使用する場合は、必要に応じて P-gp 基質の投与量を減らしてください。

    特定の薬剤

    薬剤

    インタラクション

    コメント

    ジゴキシン

    ジゴキシンの AUC とピーク血漿濃度がそれぞれ 1.5 倍と 2.4 倍増加しました。

    併用は避けてください。併用が避けられない場合は、ジゴキシンの投与量を適切に調整します。

    ゲムフィブロジル

    ツカチニブの AUC とピーク血漿濃度がそれぞれ 3 倍と 1.6 倍に増加します。

    併用は避けてください。併用が避けられない場合は、ツカチニブの用量を 1 日 2 回 100 mg に減らします。

    ゲムフィブロジルを中止した場合は、ツカチニブの用量を (ゲムフィブロジルの 3 消失半減期後) 前の用量に戻します。

    イトラコナゾール

    ツカチニブの AUC とピーク血漿濃度の両方を 1.3 倍増加させました。

    メトホルミン

    GFR には影響を与えずにメトホルミンの腎クリアランスを低下

    メトホルミンの AUC とピーク血漿濃度をそれぞれ 1.4 倍と 1.1 倍に増加

    ミダゾラム

    ミダゾラムの AUC とピーク血漿濃度がそれぞれ 5.7 倍と 3 倍増加しました

    オメプラゾール

    ツカチニブの薬物動態に臨床的に重要な影響はありません

    リファンピン

    ツカチニブの AUC とピーク血漿濃度をそれぞれ 48% と 37% 減少

    併用は避ける

    トルブタミド

    ツカチニブの薬物動態に対して臨床的に重要な影響はない

    免責事項

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