Valoctocogene Roxaparvovec

Marchi: Roctavian
Classe del farmaco: Agenti antineoplastici

Utilizzo di Valoctocogene Roxaparvovec

Valoctocogene roxaparvovec-rvox ha i seguenti usi:

Valoctocogene roxaparvovec-rvox è indicato per il trattamento di adulti affetti da emofilia A grave (carenza congenita di fattore VIII con attività del fattore VIII < 1 UI/dL) senza anticorpi preesistenti al sierotipo 5 del virus adeno-associato (AAV5) rilevati da un test approvato dalla FDA. Designato farmaco orfano dalla FDA per questo uso.

L'efficacia del valoctocogene roxaparvovec-rvox è stata valUTAta in uno studio multinazionale di fase 3 in aperto, a dose singola, a braccio singolo su 134 maschi adulti affetti da emofilia A grave. I pazienti senza anticorpi preesistenti rilevabili contro il capside AAV5 erano idonei alla terapia. I pazienti hanno ricevuto una singola dose endovenosa di valoctocogene roxaparvovec-rvox 6 x 1013 vg/kg. Il tasso medio di sanguinamento annualizzato durante il periodo di valutazione dell’efficacia (follow-up mediano di 3 anni) è stato di 2,6 sanguinamenti/anno rispetto a un tasso medio di sanguinamento annualizzato al basale di 5,4 sanguinamenti/anno. La maggior parte dei pazienti trattati con valoctocogene roxaparvovec-rvox ha ricevuto farmaci immunosoppressori, inclusi steroidi, per controllare gli aumenti delle transaminasi e per prevenire la perdita dell’espressione del transgene. Nella popolazione in studio, un totale di 5 pazienti (4%) non hanno risposto e 17 pazienti (15%) hanno perso la risposta al trattamento in un tempo mediano di 2,3 (intervallo: da 1,0 a 3,3) anni. Sono necessari ulteriori studi per valutare la durabilità e la sicurezza a lungo termine.

Il Consiglio consultivo medico e scientifico della National Hemophilia Society (MASAC) ha pubblicato una guida per i centri di trattamento dell'emofilia sulla somministrazione della terapia genica per l'emofilia. Per ulteriori informazioni, consultare le linee guida su https://www.hemophilia.org/healthcare-professionals/guidelines-on-care/masac-documents/masac-document-277-masac-recommendations-on-hemophilia-treatment-center- preparazione-per-somministrare-la-terapia-genica-per-l'emofilia.

Mettere in relazione i farmaci

Come usare Valoctocogene Roxaparvovec

Generale

Valoctocogene roxaparvovec-rvox è disponibile nelle seguenti forme di dosaggio e dosaggio:

  • Sospensione per infusione endovenosa.
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    Valoctocogene roxaparvovec-rvox ha una concentrazione nominale di 2 × 1013 genomi vettoriali (vg) valoctocogene roxaparvovec-rvox per mL; ogni fiala contiene un volume estraibile non inferiore a 8 mL (16 × 1013 vg).

    Dosaggio

    È essenziale consultare l'etichettatura del produttore per informazioni più dettagliate sul dosaggio e sulla somministrazione di questo farmaco. Riepilogo del dosaggio:

    Adulti

    Dosaggio e somministrazione

    Solo per uso IV monodose. Somministrare come infusione IV attraverso un catetere venoso periferico; non somministrare come iniezione endovenosa o bolo.

  • Il trattamento con valoctocogene roxaparvovec-rvox deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia e/o dei disturbi emorragici.
  • Somministrare valoctocogene roxaparvovec-rvox in un ambiente in cui il personale e le attrezzature siano immediatamente disponibili per trattare le reazioni correlate all'infusione.
  • Eseguire test di base per selezionare pazienti, inclusi test per anticorpi preesistenti contro il sierotipo 5 del virus adeno-associato (AAV5), presenza di inibitori del fattore VIII e valutazioni della salute del fegato. Informazioni sui test approvati dalla FDA per la rilevazione degli anticorpi anti-AAV5 sono disponibili su: [Web].
  • La dose raccomandata di valoctocogene roxaparvovec-rvox è 6 × 1013 genomi vettoriali ( vg) per kg di peso corporeo somministrato come singola infusione endovenosa utilizzando una pompa a siringa a flusso controllato. Consultare le informazioni complete sulla prescrizione per istruzioni sul calcolo della dose e sul numero di fiale necessarie.
  • Iniziare l'infusione a 1 ml/minuto. Se tollerata, la velocità può essere aumentata ogni 30 minuti di 1 ml/minuto fino ad una velocità massima di 4 ml/minuto. Il tempo di infusione dipende dal volume di infusione, dalla velocità e dalla risposta del paziente e può essere, ad esempio, da 2 a 5 ore o più per un paziente che pesa 100 kg.
  • Se durante la somministrazione si verifica una reazione correlata all'infusione, ridurre la velocità di infusione o interrompere l'infusione. Somministrare il trattamento secondo necessità per gestire la reazione all'infusione. Se l'infusione viene interrotta, riavviarla a una velocità di 1 ml/minuto e considerare di mantenerla a un livello precedentemente tollerato per il resto dell'infusione. Se è necessario riavviare l'infusione, l'infusione deve essere completata entro 10 ore dallo scongelamento iniziale del farmaco. Interrompere l'infusione in caso di anafilassi.
  • Consultare le informazioni complete sulla prescrizione per ulteriori istruzioni sulla preparazione e la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec-rvox e per le raccomandazioni sul monitoraggio.

    • Avvertenze

    Controindicazioni
  • Infezioni attive, acute o croniche non controllate.
  • Fibrosi epatica significativa nota (stadio 3 o 4), o cirrosi.
  • Ipersensibilità nota al Mannitolo.
    • Avvertenze/Precauzioni

    Reazioni correlate all'infusione

    Reazioni correlate all'infusione, comprese reazioni di ipersensibilità e anafilassi, si sono verificate durante e/o dopo la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec. I sintomi includevano uno o più dei seguenti: ortIcaria, prurito, eruzione cutanea, starnuti, tosse, dispnea, rinorrea, lacrimazione, formicolio alla gola, nausea, diarrea, ipotensione, tachicardia, presincope, piressia, rigidità e brividi.

    Monitorare i pazienti durante e per almeno 3 ore dopo il completamento dell'infusione di valoctocogene roxaparvovec. Non infondere il prodotto più velocemente di 4 ml/minuto.

    In caso di reazione all'infusione, la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec-rvox deve essere rallentata o interrotta. Riavviare a una velocità inferiore dopo che la reazione di infusione si è risolta. Interrompere l'infusione in caso di anafilassi. Prendere in considerazione il trattamento con corticosteroidi, antistaminici e altre misure per la gestione di una reazione all'infusione.

    Epatotossicità

    La somministrazione endovenosa di un vettore AAV diretto al fegato potrebbe portare ad aumenti degli enzimi epatici (transaminite), in particolare all'aumento dell'ALT. Si presume che la transaminite si verifichi a causa di un danno immunomediato degli epatociti trasdotti e possa ridurre l'efficacia terapeutica della terapia genica basata sul vettore AAV.

    La maggior parte dei pazienti trattati con valoctocogene roxaparvovec-rvox ha manifestato aumenti dell'ALT. La maggior parte degli aumenti dell’ALT verificatisi entro il primo anno successivo alla somministrazione di valoctocogene roxaparvovec-rvox, soprattutto entro le prime 26 settimane, erano di basso grado e si sono risolti. Il tempo mediano (intervallo) al primo aumento dell’ALT (definito come ALT ≥ 1,5 × basale o superiore all’ULN) è stato di 7 settimane (0,4, 159 settimane) e la durata mediana (intervallo) è stata di 4 settimane (0,1, 135 settimane). Alcuni aumenti dell'ALT sono stati associati a una diminuzione dell'attività del fattore VIII.

    La maggior parte dei 112 pazienti coinvolti nello studio clinico su valoctocogene roxaparvovec-rvox ha richiesto corticosteroidi per l'aumento dell'ALT. La durata mediana (intervallo) dell’uso dei corticosteroidi è stata di 35 settimane (3.120 settimane). La durata mediana (intervallo) dell’uso alternativo di farmaci immunosoppressori è stata di 26 settimane (6.118 settimane). In 20 (18%) pazienti, la durata dell'immunosoppressione è stata > 1 anno.

    Monitorare l'ALT e istituire un trattamento con corticosteroidi in risposta all'aumento dell'ALT, come richiesto. Monitorare i livelli di attività dell’ALT e del fattore VIII settimanalmente e, come clinicamente indicato, durante la terapia con corticosteroidi. Monitorare e gestire le reazioni avverse secondarie alla terapia con corticosteroidi.

    Poiché alcuni aumenti di ALT sono stati attribuiti al consumo di alcol negli studi clinici, i pazienti devono astenersi dal consumo di alcol per almeno un anno dopo l'infusione di valoctocogene roxaparvovec e limitare l'alcol. utilizzare successivamente. I farmaci concomitanti possono causare epatotossicità o diminuire l’attività del fattore VIII o modificare i livelli plasmatici di corticosteroidi che possono influire sull’aumento degli enzimi epatici e/o sull’attività del fattore VIII. Monitorare attentamente l'uso concomitante di farmaci, inclusi prodotti a base di erbe e integratori alimentari, e prendere in considerazione farmaci alternativi in ​​caso di potenziali interazioni farmacologiche.

    Eventi tromboembolici

    Un livello elevato di attività del fattore VIII al di sopra dell'ULN misurato dai test del substrato cromogenico (CSA) o dai test di coagulazione one-stage (OSA) o da entrambi i test si è verificato dopo valoctocogene roxaparvovec- amministrazione rvox. Trentotto pazienti (28%) hanno manifestato aumenti del fattore VIII al di sopra dell'ULN con un tempo mediano alla prima insorgenza di 14 settimane e una durata totale mediana al di sopra dell'ULN di 12 settimane.

    Un aumento dell'attività del fattore VIII può aumentare il rischio di eventi tromboembolici venosi e arteriosi. Non sono disponibili dati su pazienti con una storia di tromboembolia venosa o arteriosa o storia nota di trombofilia poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici su valoctocogene roxaparvovec-rvox.

    Valutare i pazienti per il rischio di trombosi, incluso il rischio cardiovascolare generale fattori prima e dopo la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec. Informare i pazienti sul rischio individuale di trombosi in relazione ai livelli di attività del fattore VIII superiori all'ULN e considerare la profilassi anticoagulante. Consigliare ai pazienti di rivolgersi immediatamente al medico per segni o sintomi indicativi di un evento trombotico.

    Monitoraggio dei test di laboratorio

    Saggi del fattore VIII

    L'attività del fattore VIII prodotto dal valoctocogene roxaparvovec-rvox nel plasma umano è maggiore se misurata con OSA rispetto a CSA. Negli studi clinici, è stata riscontrata un'elevata correlazione tra i livelli di attività dell'OSA e del fattore VIII CSA nell'intero intervallo dei risultati di ciascun test. Per il monitoraggio clinico di routine dei livelli di attività del fattore VIII è possibile utilizzare entrambi i test. Il fattore di conversione tra i test può essere approssimato sulla base dei risultati dello studio clinico (laboratorio centrale) in modo che sia: OSA = 1,5 × CSA. Ad esempio, un livello di attività del fattore VIII di 50 UI/dL utilizzando CSA equivale a un livello di 75 UI/dL utilizzando OSA. Il rapporto OSA/CSA dipende dai reagenti di analisi del fattore VIII utilizzati dal laboratorio e può variare da 1,3 a 2,0, pertanto è necessario utilizzare lo stesso tipo di reagenti OSA o CSA per monitorare i livelli di fattore VIII nel tempo.

    Quando si passa da prodotti emostatici prima del trattamento con valoctocogene roxaparvovec, i medici devono fare riferimento alle informazioni di prescrizione pertinenti per evitare la potenziale interferenza del test di attività del fattore VIII durante il periodo di transizione.

    Inibitori del fattore VIII

    Monitorare i pazienti attraverso adeguati osservazioni cliniche e test di laboratorio per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII dopo la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec. Eseguire un test che rilevi gli inibitori del fattore VIII se il sanguinamento non è controllato o se i livelli di attività del fattore VIII nel plasma diminuiscono.

    Malignità

    L'integrazione nel genoma del DNA del vettore AAV mirato al fegato può comportare il rischio teorico di sviluppo di carcinoma epatocellulare.

    Valoctocogene roxaparvovec è composto da un AAV5 non replicante vettore il cui DNA persiste in gran parte in forma episomiale. Bassi livelli di integrazione del vettore sono stati riscontrati in seguito alla valutazione di campioni di fegato di 5 pazienti e di campioni di tessuto della ghiandola parotide di 1 paziente in studi clinici e campioni di fegato di 12 primati non umani. Valoctocogene roxaparvovec può anche inserirsi nel DNA di altre cellule del corpo umano. Negli studi clinici non sono stati osservati tumori maligni valutati come probabilmente correlati al valoctocogene roxaparvovec-rvox.

    Monitorare i pazienti con fattori di rischio per carcinoma epatocellulare (ad es. epatite B o C, steatosi epatica non alcolica, alcolismo cronico consumo di alcol, steatoepatite non alcolica, età avanzata) con ecografia epatica regolare (ad esempio, una volta all'anno) e test dell'alfa-fetoproteina per 5 anni dopo la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec.

    Nel caso in cui si verifichi una neoplasia, contattare BioMarin Pharmaceutical Inc. al numero 1-866-906-6100 per ottenere istruzioni sulla raccolta dei campioni dei pazienti per i test.

    Popolazioni specifiche

    Gravidanza

    Valoctocogene roxaparvovec non è destinato alla somministrazione nelle donne. Non ci sono dati sull’uso di valoctocogene roxaparvovec-rvox nelle donne in gravidanza per informare sul rischio associato al farmaco di esiti avversi sullo sviluppo. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale e sulla tossicità dello sviluppo con valoctocogene roxaparvovec-rvox. Non è noto se valoctocogene roxaparvovec possa causare danni al feto quando somministrato a una donna in gravidanza o possa influenzare la capacità riproduttiva.

    Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di difetti congeniti maggiori si verifica nel 2-4% della popolazione generale e l'aborto spontaneo si verifica nel 15-20% delle gravidanze clinicamente riconosciute.

    Allattamento

    Valoctocogene roxaparvovec non è previsto per la somministrazione nelle donne. Non ci sono informazioni riguardanti la presenza di valoctocogene roxaparvovec-rvox nel latte umano, gli effetti sul lattante allattato al seno o gli effetti sulla produzione di latte.

    Donne e uomini con potenziale riproduttivo

    Valoctocogene roxaparvovec non è destinato alla somministrazione nelle donne.

    Negli studi clinici, dopo la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec-rvox, il DNA transgenico era rilevabile nel liquido seminale. Negli studi non clinici condotti su topi sani, il DNA vettore è stato rilevato nei testicoli per almeno 182 giorni dopo la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec-rvox ad un livello di dose di 2,1 × 1014 vg/kg. In uno studio di accoppiamento condotto su topi immunodeficienti, valoctocogene roxaparvovec-rvox non è stato rilevato nei tessuti epatici della prole di femmine naïve accoppiate con maschi trattati.

    Per 6 mesi dopo la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec, uomini con potenziale riproduttivo e le loro partner devono prevenire o posticipare la gravidanza utilizzando una forma efficace di contraccezione e gli uomini non devono donare il seme.

    Uso pediatrico

    La sicurezza e l'efficacia di valoctocogene roxaparvovec nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

    Uso geriatrico

    Un singolo paziente di età ≥ 65 anni è stato trattato con valoctocogene roxaparvovec-rvox negli studi clinici. Gli studi clinici non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se l'efficacia o la sicurezza differiscono rispetto ai pazienti più giovani.

    Pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

    Negli studi clinici, 3 pazienti infetti da HIV sono stati trattati con valoctocogene roxaparvovec-rvox. Gli studi clinici non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti con HIV per determinare se l'efficacia e la sicurezza differiscono rispetto ai pazienti senza infezione da HIV.

    Un singolo paziente infetto da HIV trattato con valoctocogene roxaparvovec-rvox ha sviluppato un danno epatocellulare che successivamente si è risolto e è stato attribuito alla somministrazione concomitante del farmaco antiretrovirale Efavirenz.

    Inibitori del fattore VIII

    La sicurezza e l'efficacia di valoctocogene roxaparvovec in pazienti con precedenti o attivi inibitori del fattore VIII non sono state stabilite. I pazienti con inibitori attivi del fattore VIII non devono assumere valoctocogene roxaparvovec.

    Dopo la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec, i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII mediante appropriate osservazioni cliniche e test di laboratorio.

    Compromissione epatica

    La sicurezza e l'efficacia di valoctocogene roxaparvovec nei pazienti con compromissione epatica non sono state stabilite. Gli studi clinici hanno escluso pazienti con cirrosi epatica nota, fibrosi significativa (stadio 3 o 4 della scala Batts-Ludwig o equivalente), attuale epatite B o C o storia di neoplasie epatiche. Non può essere raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza epatica.

    Insufficienza renale

    La sicurezza e l'efficacia di valoctocogene roxaparvovec nei pazienti con insufficienza renale non sono state stabilite. Non può essere raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza renale.

    Effetti avversi comuni
  • Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥ 5%) sono state nausea, affaticamento, mal di testa, reazioni correlate all'infusione, vomito e dolore addominale.
  • Le anomalie di laboratorio più comuni (incidenza ≥ 10%) sono state aumento di ALT, aumento di AST, aumento della lattato deidrogenasi (LDH), aumento della creatina fosfochinasi (CPK), aumento dei livelli di attività del fattore VIII, aumento della gamma-glutamil transferasi (GGT) e aumento delle concentrazioni di bilirubina > ULN.

    • Quali altri farmaci influenzeranno Valoctocogene Roxaparvovec

    Farmaci specifici

    È essenziale consultare l'etichettatura del produttore per informazioni più dettagliate sulle interazioni con questo farmaco, compresi eventuali aggiustamenti del dosaggio. Punti salienti delle interazioni:

    Prima della somministrazione di valoctocogene roxaparvovec, i farmaci esistenti del paziente devono essere esaminati per determinare se devono essere modificati per prevenire le interazioni previste descritte in questa sezione.

    I farmaci concomitanti devono essere monitorati dopo la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec e deve essere valutata la necessità di modificare i farmaci concomitanti in base allo stato epatico e al rischio del paziente. Quando si inizia un nuovo farmaco, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di attività dell'ALT e del fattore VIII (ad esempio, da settimanale a ogni 2 settimane per il primo mese) per valutare i potenziali effetti su entrambi i livelli.

    Nessuna interazione in vivo sono stati condotti studi.

    Isotretinoina: in un paziente, è stata rilevata una diminuzione dell'attività del fattore VIII senza aumento dell'ALT dopo l'inizio del trattamento con isotretinoina sistemica dopo l'infusione di valoctocogene roxaparvovec-rvox. Uno studio in vitro condotto su epatociti primari umani ha indicato che l’isotretinoina ha soppresso la trascrizione del fattore VIII indipendentemente dall’epatotossicità, senza impatto sull’ALT, e che l’espressione è stata parzialmente ripristinata alla cessazione del trattamento con isotretinoina. L'isotretinoina non è raccomandata nei pazienti che ricevono valoctocogene roxaparvovec.

    Efavirenz: un paziente positivo all'HIV trattato con valoctocogene roxaparvovec-rvox alla dose di 4 × 1013 vg/kg durante un regime di terapia antiretrovirale consistente in efavirenz, lamivudina e Tenofovir hanno manifestato aumenti asintomatici di ALT, AST e GGT (> 5,0 × ULN) e bilirubina sierica (> ULN e fino a 1,5 × ULN) alla settimana 4. La reazione si è risolta dopo che il regime di terapia antiretrovirale è stato modificato in un regime senza efavirenz. Uno studio in vitro condotto su epatociti primari umani ha indicato che efavirenz ha soppresso la trascrizione del fattore VIII indipendentemente dall’epatotossicità e la sua espressione non è stata ripristinata dopo la sospensione di efavirenz. Efavirenz non è raccomandato nei pazienti trattati con valoctocogene roxaparvovec.

    Interazioni con agenti che possono ridurre o aumentare le concentrazioni plasmatiche di corticosteroidi: Agenti che possono ridurre o aumentare la concentrazione plasmatica di corticosteroidi (ad es. agenti che inducono o inibiscono citocromo P450 3A4) possono diminuire l'efficacia del regime di corticosteroidi o aumentarne gli effetti collaterali.

    Vaccinazioni: prima dell'infusione di valoctocogene roxaparvovec-rvox, assicurarsi di effettuare vaccinazioni aggiornate. Potrebbe essere necessario adattare i programmi vaccinali individuali per accogliere una terapia immunosoppressiva concomitante. I vaccini vivi non devono essere somministrati ai pazienti durante la terapia immunosoppressiva.

    Disclaimer

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