Valoctocogene Roxaparvovec

Reazioni correlate all'infusione

Reazioni correlate all'infusione, comprese reazioni di ipersensibilità e anafilassi, si sono verificate durante e/o dopo la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec. I sintomi includevano uno o più dei seguenti: ortIcaria, prurito, eruzione cutanea, starnuti, tosse, dispnea, rinorrea, lacrimazione, formicolio alla gola, nausea, diarrea, ipotensione, tachicardia, presincope, piressia, rigidità e brividi.

Monitorare i pazienti durante e per almeno 3 ore dopo il completamento dell'infusione di valoctocogene roxaparvovec. Non infondere il prodotto più velocemente di 4 ml/minuto.

In caso di reazione all'infusione, la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec-rvox deve essere rallentata o interrotta. Riavviare a una velocità inferiore dopo che la reazione di infusione si è risolta. Interrompere l'infusione in caso di anafilassi. Prendere in considerazione il trattamento con corticosteroidi, antistaminici e altre misure per la gestione di una reazione all'infusione.

Epatotossicità

La somministrazione endovenosa di un vettore AAV diretto al fegato potrebbe portare ad aumenti degli enzimi epatici (transaminite), in particolare all'aumento dell'ALT. Si presume che la transaminite si verifichi a causa di un danno immunomediato degli epatociti trasdotti e possa ridurre l'efficacia terapeutica della terapia genica basata sul vettore AAV.

La maggior parte dei pazienti trattati con valoctocogene roxaparvovec-rvox ha manifestato aumenti dell'ALT. La maggior parte degli aumenti dell’ALT verificatisi entro il primo anno successivo alla somministrazione di valoctocogene roxaparvovec-rvox, soprattutto entro le prime 26 settimane, erano di basso grado e si sono risolti. Il tempo mediano (intervallo) al primo aumento dell’ALT (definito come ALT ≥ 1,5 × basale o superiore all’ULN) è stato di 7 settimane (0,4, 159 settimane) e la durata mediana (intervallo) è stata di 4 settimane (0,1, 135 settimane). Alcuni aumenti dell'ALT sono stati associati a una diminuzione dell'attività del fattore VIII.

La maggior parte dei 112 pazienti coinvolti nello studio clinico su valoctocogene roxaparvovec-rvox ha richiesto corticosteroidi per l'aumento dell'ALT. La durata mediana (intervallo) dell’uso dei corticosteroidi è stata di 35 settimane (3.120 settimane). La durata mediana (intervallo) dell’uso alternativo di farmaci immunosoppressori è stata di 26 settimane (6.118 settimane). In 20 (18%) pazienti, la durata dell'immunosoppressione è stata > 1 anno.

Monitorare l'ALT e istituire un trattamento con corticosteroidi in risposta all'aumento dell'ALT, come richiesto. Monitorare i livelli di attività dell’ALT e del fattore VIII settimanalmente e, come clinicamente indicato, durante la terapia con corticosteroidi. Monitorare e gestire le reazioni avverse secondarie alla terapia con corticosteroidi.

Poiché alcuni aumenti di ALT sono stati attribuiti al consumo di alcol negli studi clinici, i pazienti devono astenersi dal consumo di alcol per almeno un anno dopo l'infusione di valoctocogene roxaparvovec e limitare l'alcol. utilizzare successivamente. I farmaci concomitanti possono causare epatotossicità o diminuire l’attività del fattore VIII o modificare i livelli plasmatici di corticosteroidi che possono influire sull’aumento degli enzimi epatici e/o sull’attività del fattore VIII. Monitorare attentamente l'uso concomitante di farmaci, inclusi prodotti a base di erbe e integratori alimentari, e prendere in considerazione farmaci alternativi in ​​caso di potenziali interazioni farmacologiche.

Eventi tromboembolici

Un livello elevato di attività del fattore VIII al di sopra dell'ULN misurato dai test del substrato cromogenico (CSA) o dai test di coagulazione one-stage (OSA) o da entrambi i test si è verificato dopo valoctocogene roxaparvovec- amministrazione rvox. Trentotto pazienti (28%) hanno manifestato aumenti del fattore VIII al di sopra dell'ULN con un tempo mediano alla prima insorgenza di 14 settimane e una durata totale mediana al di sopra dell'ULN di 12 settimane.

Un aumento dell'attività del fattore VIII può aumentare il rischio di eventi tromboembolici venosi e arteriosi. Non sono disponibili dati su pazienti con una storia di tromboembolia venosa o arteriosa o storia nota di trombofilia poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici su valoctocogene roxaparvovec-rvox.

Valutare i pazienti per il rischio di trombosi, incluso il rischio cardiovascolare generale fattori prima e dopo la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec. Informare i pazienti sul rischio individuale di trombosi in relazione ai livelli di attività del fattore VIII superiori all'ULN e considerare la profilassi anticoagulante. Consigliare ai pazienti di rivolgersi immediatamente al medico per segni o sintomi indicativi di un evento trombotico.

Monitoraggio dei test di laboratorio

L'attività del fattore VIII prodotto dal valoctocogene roxaparvovec-rvox nel plasma umano è maggiore se misurata con OSA rispetto a CSA. Negli studi clinici, è stata riscontrata un'elevata correlazione tra i livelli di attività dell'OSA e del fattore VIII CSA nell'intero intervallo dei risultati di ciascun test. Per il monitoraggio clinico di routine dei livelli di attività del fattore VIII è possibile utilizzare entrambi i test. Il fattore di conversione tra i test può essere approssimato sulla base dei risultati dello studio clinico (laboratorio centrale) in modo che sia: OSA = 1,5 × CSA. Ad esempio, un livello di attività del fattore VIII di 50 UI/dL utilizzando CSA equivale a un livello di 75 UI/dL utilizzando OSA. Il rapporto OSA/CSA dipende dai reagenti di analisi del fattore VIII utilizzati dal laboratorio e può variare da 1,3 a 2,0, pertanto è necessario utilizzare lo stesso tipo di reagenti OSA o CSA per monitorare i livelli di fattore VIII nel tempo.

Quando si passa da prodotti emostatici prima del trattamento con valoctocogene roxaparvovec, i medici devono fare riferimento alle informazioni di prescrizione pertinenti per evitare la potenziale interferenza del test di attività del fattore VIII durante il periodo di transizione.

Monitorare i pazienti attraverso adeguati osservazioni cliniche e test di laboratorio per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII dopo la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec. Eseguire un test che rilevi gli inibitori del fattore VIII se il sanguinamento non è controllato o se i livelli di attività del fattore VIII nel plasma diminuiscono.

Malignità

L'integrazione nel genoma del DNA del vettore AAV mirato al fegato può comportare il rischio teorico di sviluppo di carcinoma epatocellulare.

Valoctocogene roxaparvovec è composto da un AAV5 non replicante vettore il cui DNA persiste in gran parte in forma episomiale. Bassi livelli di integrazione del vettore sono stati riscontrati in seguito alla valutazione di campioni di fegato di 5 pazienti e di campioni di tessuto della ghiandola parotide di 1 paziente in studi clinici e campioni di fegato di 12 primati non umani. Valoctocogene roxaparvovec può anche inserirsi nel DNA di altre cellule del corpo umano. Negli studi clinici non sono stati osservati tumori maligni valutati come probabilmente correlati al valoctocogene roxaparvovec-rvox.

Monitorare i pazienti con fattori di rischio per carcinoma epatocellulare (ad es. epatite B o C, steatosi epatica non alcolica, alcolismo cronico consumo di alcol, steatoepatite non alcolica, età avanzata) con ecografia epatica regolare (ad esempio, una volta all'anno) e test dell'alfa-fetoproteina per 5 anni dopo la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec.

Nel caso in cui si verifichi una neoplasia, contattare BioMarin Pharmaceutical Inc. al numero 1-866-906-6100 per ottenere istruzioni sulla raccolta dei campioni dei pazienti per i test.

Popolazioni specifiche

Valoctocogene roxaparvovec non è destinato alla somministrazione nelle donne. Non ci sono dati sull’uso di valoctocogene roxaparvovec-rvox nelle donne in gravidanza per informare sul rischio associato al farmaco di esiti avversi sullo sviluppo. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale e sulla tossicità dello sviluppo con valoctocogene roxaparvovec-rvox. Non è noto se valoctocogene roxaparvovec possa causare danni al feto quando somministrato a una donna in gravidanza o possa influenzare la capacità riproduttiva.

Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di difetti congeniti maggiori si verifica nel 2-4% della popolazione generale e l'aborto spontaneo si verifica nel 15-20% delle gravidanze clinicamente riconosciute.

Valoctocogene roxaparvovec non è previsto per la somministrazione nelle donne. Non ci sono informazioni riguardanti la presenza di valoctocogene roxaparvovec-rvox nel latte umano, gli effetti sul lattante allattato al seno o gli effetti sulla produzione di latte.

Valoctocogene roxaparvovec non è destinato alla somministrazione nelle donne.

Negli studi clinici, dopo la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec-rvox, il DNA transgenico era rilevabile nel liquido seminale. Negli studi non clinici condotti su topi sani, il DNA vettore è stato rilevato nei testicoli per almeno 182 giorni dopo la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec-rvox ad un livello di dose di 2,1 × 1014 vg/kg. In uno studio di accoppiamento condotto su topi immunodeficienti, valoctocogene roxaparvovec-rvox non è stato rilevato nei tessuti epatici della prole di femmine naïve accoppiate con maschi trattati.

Per 6 mesi dopo la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec, uomini con potenziale riproduttivo e le loro partner devono prevenire o posticipare la gravidanza utilizzando una forma efficace di contraccezione e gli uomini non devono donare il seme.

La sicurezza e l'efficacia di valoctocogene roxaparvovec nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Un singolo paziente di età ≥ 65 anni è stato trattato con valoctocogene roxaparvovec-rvox negli studi clinici. Gli studi clinici non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se l'efficacia o la sicurezza differiscono rispetto ai pazienti più giovani.

Negli studi clinici, 3 pazienti infetti da HIV sono stati trattati con valoctocogene roxaparvovec-rvox. Gli studi clinici non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti con HIV per determinare se l'efficacia e la sicurezza differiscono rispetto ai pazienti senza infezione da HIV.

Un singolo paziente infetto da HIV trattato con valoctocogene roxaparvovec-rvox ha sviluppato un danno epatocellulare che successivamente si è risolto e è stato attribuito alla somministrazione concomitante del farmaco antiretrovirale Efavirenz.

La sicurezza e l'efficacia di valoctocogene roxaparvovec in pazienti con precedenti o attivi inibitori del fattore VIII non sono state stabilite. I pazienti con inibitori attivi del fattore VIII non devono assumere valoctocogene roxaparvovec.

Dopo la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec, i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII mediante appropriate osservazioni cliniche e test di laboratorio.

La sicurezza e l'efficacia di valoctocogene roxaparvovec nei pazienti con compromissione epatica non sono state stabilite. Gli studi clinici hanno escluso pazienti con cirrosi epatica nota, fibrosi significativa (stadio 3 o 4 della scala Batts-Ludwig o equivalente), attuale epatite B o C o storia di neoplasie epatiche. Non può essere raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza epatica.

La sicurezza e l'efficacia di valoctocogene roxaparvovec nei pazienti con insufficienza renale non sono state stabilite. Non può essere raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza renale.