Valoctocogene Roxaparvovec

注入関連反応

過敏症反応やアナフィラキシーを含む注入関連反応は、valoctocogene roxaparvovec の投与中および/または投与後に発生しました。症状には、蕁麻疹、そう痒症、発疹、くしゃみ、咳、呼吸困難、鼻漏、涙目、喉のヒリヒリ感、吐き気、下痢、低血圧、頻脈、失神前兆、発熱、悪寒、悪寒が含まれます。

valoctocogene roxaparvovec の注入中および注入完了後少なくとも 3 時間は患者を観察してください。 4 mL/分を超える速度で製品を注入しないでください。

注入反応が発生した場合は、valoctocogene roxaparvovec-rvox の投与を遅らせるか中止する必要があります。注入反応が解決したら、より低い速度で再開します。アナフィラキシーの場合は点滴を中止してください。注入反応を管理するには、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、その他の手段による治療を検討してください。

肝毒性

肝臓指向性 AAV ベクターの IV 投与は、肝酵素の上昇 (経アミノ炎)、特に ALT の上昇を引き起こす可能性があります。トランスアミノ炎は、形質導入された肝細胞の免疫介在性損傷により発生すると推定されており、AAV ベクターベースの遺伝子治療の治療効果を低下させる可能性があります。

valoctocogene roxaparvovec-rvox で治療された患者の大多数は、ALT の上昇を経験しました。ほとんどの ALT 上昇は、valoctocogene roxaparvovec-rvox 投与後 1 年以内、特に最初の 26 週間以内に発生し、悪性度は低く、解決されました。最初のALT上昇（ALT≧1.5×ベースライン以上ULNとして定義）までの期間（範囲）中央値は7週間（0.4、159週間）、期間（範囲）中央値は4週間（0.1、135週間）でした。 ALT 上昇の一部は、第 VIII 因子活性の低下と関連していました。

valoctocogene roxaparvovec-rvox の臨床試験に参加した 112 人の患者の大多数は、ALT 上昇のためにコルチコステロイドを必要としていました。コルチコステロイドの使用期間（範囲）の中央値は35週間（3週間、120週間）でした。代替免疫抑制薬の使用期間（範囲）の中央値は26週間（6週間、118週間）でした。 20 人 (18%) の患者では、免疫抑制の期間が 1 年以上でした。

ALT をモニタリングし、必要に応じて ALT 上昇に応じてコルチコステロイド治療を開始します。 ALT および第 VIII 因子の活性レベルを毎週監視し、臨床的に必要な場合はコルチコステロイド療法中に監視します。コルチコステロイド療法に続発する副作用を監視し、管理します。

臨床研究では、一部の ALT 上昇はアルコール摂取に起因すると考えられているため、患者はバロクトコゲン ロキサパルボベック注入後少なくとも 1 年間はアルコール摂取を控え、アルコールを制限する必要があります。その後に使用します。併用薬は肝毒性を引き起こしたり、第 VIII 因子活性を低下させたり、血漿コルチコステロイド レベルを変化させたりして、肝酵素上昇や第 VIII 因子活性に影響を与える可能性があります。ハーブ製品や栄養補助食品などの併用薬の使用を注意深く監視し、薬物相互作用の可能性がある場合には代替薬を検討してください。

血栓塞栓性イベント

発色基質アッセイ (CSA) または 1 段階凝固アッセイ (OSA)、または両方のアッセイで測定される、ULN を超える第 VIII 因子活性レベルの上昇が、valoctocogene roxaparvovec 後に発生しました。ヴォーックス管理。 38 名 (28%) の患者が ULN を超える第 VIII 因子の上昇を経験し、最初の発現までの期間の中央値は 14 週間、ULN を超える合計持続期間の中央値は 12 週間でした。

第 VIII 因子活性の上昇は、可能性があります。静脈および動脈の血栓塞栓性イベントのリスクが増加します。静脈血栓塞栓症や動脈血栓塞栓症の既往歴がある患者、あるいは血栓増加症の既知の病歴のある患者は、valoctocogene roxaparvovec-rvox の臨床試験から除外されているため、データはありません。

一般的な心血管リスクを含む血栓症のリスクについて患者を評価します。 valoctocogene roxaparvovec の投与前後の要因。 ULNを超える第VIII因子活性レベルに関連した血栓症の個々のリスクについて患者にアドバイスし、予防的な抗凝固療法を検討してください。血栓性イベントを示す兆候や症状が見られた場合は、直ちに医師の診察を受けるよう患者にアドバイスしてください。

臨床検査のモニタリング

ヒト血漿中で valoctocogene roxaparvovec-rvox によって生成される第 VIII 因子活性は、CSA と比較して OSA で測定した場合より高くなります。臨床研究では、各アッセイの結果の全範囲にわたって、OSA と CSA 第 VIII 因子活性レベルの間に高い相関関係がありました。第 VIII 因子活性レベルの日常的な臨床モニタリングには、どちらのアッセイも使用できます。アッセイ間の変換係数は、臨床研究結果 (中央検査室) に基づいて次のように概算できます: OSA = 1.5 × CSA。たとえば、CSA を使用した場合の第 VIII 因子活性レベルが 50 IU/dL の場合、OSA を使用した場合は 75 IU/dL のレベルに相当します。 OSA と CSA の比は、研究室で使用される第 VIII 因子アッセイ試薬によって異なり、1.3 ～ 2.0 の範囲となることがあります。したがって、第 VIII 因子レベルを長期的に監視するには、同じ種類の OSA または CSA 試薬を使用する必要があります。

valoctocogene roxaparvovec による治療前に止血製品から切り替える場合、医師は関連する処方情報を参照して、移行期間中の第 VIII 因子活性アッセイの干渉の可能性を回避する必要があります。

適切な方法で患者をモニタリングするvaloctocogene roxaparvovec 投与後の第 VIII 因子阻害剤開発のための臨床観察と臨床検査。出血が制御されない場合、または血漿第 VIII 因子活性レベルが低下した場合は、第 VIII 因子阻害剤を検出するアッセイを実行します。

悪性腫瘍

肝臓を標的とする AAV ベクター DNA のゲノムへの組み込みは、肝細胞癌発生の理論上のリスクを伴う可能性があります。

Valoctocogene roxaparvovec は非複製 AAV5 で構成されています。 DNA が主にエピソーム形式で存続するベクター。臨床研究における患者 5 人の肝臓サンプルと患者 1 人の耳下腺組織サンプル、およびヒト以外の霊長類 12 匹の肝臓サンプルの評価後に、低レベルのベクター組み込みが見つかりました。 Valoctocogene roxaparvovec は、他の人体の細胞の DNA にも挿入できます。臨床研究では、valoctocogene roxaparvovec-rvox に関連する可能性が高いと評価された悪性腫瘍は観察されませんでした。

肝細胞癌の危険因子 (B 型または C 型肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、慢性アルコールなど) を持つ患者をモニタリングします。摂取、非アルコール性脂肪性肝炎、高齢）の影響を受け、定期的な肝臓超音波検査（例：年に一度）と、バロクトコゲン ロキサパルボベック投与後 5 年間のアルファフェトプロテイン検査を実施してください。

悪性腫瘍が発生した場合は、BioMarin Pharmaceutical までご連絡ください。 Inc.（1-866-906-6100）に問い合わせて、検査用の患者サンプルの収集に関する指示を入手してください。

特定の集団

Valoctocogene roxaparvovec は女性への投与を意図していません。妊娠中の女性におけるvaloctocogene roxaparvovec-rvoxの使用について、薬剤に関連した有害な発達転帰のリスクを知らせるデータはない。 valoctocogene roxaparvovec-rvox については、動物の生殖および発生毒性の研究は行われていません。 valoctocogene roxaparvovec を妊婦に投与した場合に胎児に害を及ぼす可能性があるか、あるいは生殖能力に影響を与える可能性があるかは不明です。

対象集団における重大な先天異常および流産の推定バックグラウンド リスクは不明です。米国の一般人口では、重大な先天異常のバックグラウンドリスクが推定され、一般人口の 2 ～ 4% で発生し、臨床的に認められた妊娠の 15 ～ 20% で流産が発生します。

Valoctocogene roxaparvovec は対象外です。女性への投与用。母乳中の valoctocogene roxaparvovec-rvox の存在、母乳で育てられた乳児への影響、または乳生産への影響に関する情報はありません。

Valoctocogene roxaparvovec は投与を目的としていません。

臨床研究では、valoctocogene roxaparvovec-rvox の投与後、精液から導入遺伝子 DNA が検出されました。健康なマウスを用いた非臨床研究では、valoctocogene roxaparvovec-rvox を 2.1 × 1014vg/kg の用量レベルで投与した後、少なくとも 182 日間精巣でベクター DNA が検出されました。免疫不全マウスの交配研究では、投与を受けた雄と交配した未処置の雌の子の肝臓組織からは、バロクトコジーン・ロキサパルボベック-rvoxは検出されなかった。

ヴァロクトコジーン・ロキサパルボベックの投与後6か月間、生殖能力のある男性は、

小児患者における valoctocogene roxaparvovec の安全性と有効性は確立されていません。

臨床研究では、65 歳以上の 1 人の患者が valoctocogene roxaparvovec-rvox で治療されました。臨床研究では、有効性や安全性が若い患者と比べて異なるかどうかを判断するのに十分な数の 65 歳以上の患者が含まれていませんでした。

臨床研究では、3 人の HIV 感染患者が含まれていました。 valoctocogene roxaparvovec-rvox による治療を受けています。臨床研究には、HIV 感染していない患者と比較して有効性と安全性が異なるかどうかを判断するのに十分な数の HIV 感染患者が含まれていませんでした。

valoctocogene roxaparvovec-rvox で治療された 1 人の HIV 感染患者が肝細胞損傷を発症しましたが、その後回復し、

第 VIII 因子阻害薬の投与歴または​​有効期間中の患者におけるバロクトコジーン ロキサパルボベクの安全性と有効性は確立されていません。有効な第 VIII 因子阻害剤を服用している患者は、バロクトコジーン ロキサパルボベックを服用すべきではありません。

バロクトコジーン ロキサパルボベックの投与後は、適切な臨床観察および臨床検査によって患者の第 VIII 因子阻害剤の発現をモニタリングする必要があります。

肝機能障害のある患者における valoctocogene roxaparvovec の安全性と有効性は確立されていません。臨床研究では、既知の肝硬変、重大な線維症（バッツ・ルートヴィッヒスケールのステージ3または4または同等）、現在B型またはC型肝炎を患っている患者、または肝悪性腫瘍の病歴を有する患者は除外された。肝障害のある患者には用量調整は推奨できません。

腎障害のある患者における valoctocogene roxaparvovec の安全性と有効性は確立されていません。腎障害のある患者には用量調整は推奨できません。