Valoctocogene Roxaparvovec

Реакції, пов’язані з інфузією

Реакції, пов’язані з інфузією, включаючи реакції гіперчутливості та анафілаксію, виникали під час та/або після введення валоктокогену роксапарвовеку. Симптоми включали одне або декілька з наступного: кропив’янка, свербіж, висипання, чхання, кашель, задишка, ринорея, сльозотеча, першіння в горлі, нудота, діарея, артеріальна гіпотензія, тахікардія, пресинкопе, гарячка, озноб і озноб.

Моніторинг пацієнтів під час та принаймні 3 години після завершення інфузії валоктокогену роксапарвовеку. Не вводьте препарат швидше, ніж 4 мл/хв.

У разі інфузійної реакції введення валоктокогену роксапарвовека-рвоксу слід сповільнити або припинити. Почніть знову з нижчою швидкістю після того, як реакція на інфузію зникне. Припинити інфузію при анафілаксії. Розгляньте можливість лікування кортикостероїдом, антигістамінним препаратом та інші заходи для контролю інфузійної реакції.

Гепатотоксичність

В/в введення спрямованого в печінку вектора AAV може призвести до підвищення рівня печінкових ферментів (трансамініту), особливо підвищення АЛТ. Передбачається, що трансамініт виникає через імуноопосередковане пошкодження трансдукованих гепатоцитів і може знизити терапевтичну ефективність генної терапії на основі AAV-вектора.

У більшості пацієнтів, які отримували валоктокоген роксапарвовек-рвокс, спостерігалося підвищення АЛТ. Більшість підвищень АЛТ спостерігалися протягом першого року після введення валоктокогену роксапарвовека-рвоксу, особливо протягом перших 26 тижнів, були незначними та зникали. Середній час (діапазон) до першого підвищення АЛТ (визначається як АЛТ ≥ 1,5 × базового рівня або вище ВМН) становив 7 тижнів (0,4, 159 тижнів), а середня тривалість (діапазон) становила 4 тижні (0,1, 135 тижнів). Деякі підвищення АЛТ були пов’язані зі зниженням активності фактора VIII.

Більшість із 112 пацієнтів у клінічному дослідженні валоктокогену роксапарвовека-рвокс потребували кортикостероїдів для підвищення АЛТ. Середня тривалість (діапазон) застосування кортикостероїдів становила 35 тижнів (3120 тижнів). Середня тривалість (діапазон) використання альтернативних імуносупресивних препаратів становила 26 тижнів (6, 118 тижнів). У 20 (18%) пацієнтів тривалість імуносупресії становила > 1 року.

Моніторуйте АЛТ і за потреби призначте лікування кортикостероїдами у відповідь на підвищення АЛТ. Контролюйте рівні активності АЛТ і фактора VIII щотижня та, за клінічними показаннями, під час терапії кортикостероїдами. Слідкуйте за вторинними побічними реакціями кортикостероїдної терапії та контролюйте їх.

Оскільки в клінічних дослідженнях деякі підвищення АЛТ пояснювали вживанням алкоголю, пацієнтам слід утримуватися від вживання алкоголю принаймні протягом року після інфузії валоктокогену роксапарвовеку та обмежити вживання алкоголю використовувати потім. Супутній прийом препаратів може спричинити гепатотоксичність або знизити активність фактора VIII або змінити рівні кортикостероїдів у плазмі крові, що може вплинути на підвищення рівня печінкових ферментів та/або активність фактора VIII. Уважно стежте за одночасним прийомом ліків, у тому числі продуктів рослинного походження та харчових добавок, і розглядайте альтернативні ліки у разі потенційної взаємодії з іншими препаратами.

Тромбоемболічні явища

Після застосування валоктокогену роксапарвовек виник рівень активності фактора VIII вище верхньої межі норми, виміряний за допомогою аналізів хромогенного субстрату (CSA) або одноетапних аналізів згортання крові (OSA) або обох. введення rvox. Тридцять вісім (28%) пацієнтів спостерігали підвищення рівня фактора VIII вище ВМН із середнім часом до першого прояву 14 тижнів і середньою загальною тривалістю вище ВМН 12 тижнів.

Підвищення активності фактора VIII може підвищують ризик венозних і артеріальних тромбоемболічних подій. Немає даних щодо пацієнтів з венозною або артеріальною тромбоемболією в анамнезі або відомою історією тромбофілії, оскільки такі пацієнти були виключені з клінічних випробувань валоктокогену роксапарвовеку-рвоксу.

Оцініть пацієнтів щодо ризику тромбозу, включаючи загальний серцево-судинний ризик. фактори до та після введення валоктокогену роксапарвовеку. Порадьте пацієнтів щодо їхнього індивідуального ризику тромбозу у зв’язку з рівнями активності фактора VIII вище верхньої межі норми та розгляньте профілактичну антикоагулянтну терапію. Порадьте пацієнтам негайно звернутися за медичною допомогою щодо ознак або симптомів, що вказують на тромботичну подію.

Моніторинг лабораторних тестів

Активність фактора VIII, спричинена валоктокогеном роксапарвовек-рвокс у плазмі крові людини, вища, якщо вимірювати за допомогою OSA, ніж CSA. У клінічних дослідженнях спостерігалася висока кореляція між рівнями активності фактора VIII OSA та CSA у всьому діапазоні результатів кожного аналізу. Для рутинного клінічного моніторингу рівня активності фактора VIII можна використовувати будь-який аналіз. Коефіцієнт перетворення між аналізами може бути приблизно визначений на основі результатів клінічного дослідження (центральна лабораторія) і становить: OSA = 1,5 × CSA. Наприклад, рівень активності фактора VIII 50 МО/дл за допомогою CSA обчислюється до рівня 75 МО/дл за допомогою OSA. Співвідношення OSA до CSA залежить від реагентів для аналізу фактора VIII, які використовуються в лабораторії, і може коливатися від 1,3 до 2,0, тому для моніторингу рівнів фактора VIII слід використовувати той самий тип реагентів OSA або CSA.

Під час переходу з гемостатичних препаратів перед лікуванням валоктокогеном роксапарвовеком лікарі повинні ознайомитися з відповідною інформацією про призначення, щоб уникнути можливого впливу на аналіз активності фактора VIII протягом перехідного періоду.

Моніторинг пацієнтів за допомогою відповідних клінічні спостереження та лабораторні тести на розвиток інгібіторів фактора VIII після застосування валоктокогену роксапарвовеку. Виконайте аналіз для виявлення інгібіторів фактора VIII, якщо кровотеча не контролюється або рівень активності фактора VIII у плазмі знижується.

Злоякісність

Інтеграція векторної ДНК AAV, націленої на печінку, у геном може нести теоретичний ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми.

Valoctocogen roxaparvovec складається з AAV5, що не реплікується. вектор, ДНК якого зберігається переважно в епісомальній формі. Низькі рівні інтеграції вектора були виявлені після оцінки зразків печінки 5 пацієнтів і зразка тканини привушної залози 1 пацієнта в клінічних дослідженнях і зразків печінки 12 приматів. Валоктокоген роксапарвовек також може вбудовуватися в ДНК інших клітин людського тіла. У клінічних дослідженнях не було виявлено жодних злоякісних новоутворень, які, ймовірно, пов’язані з валоктокогеном roxaparvovec-rvox.

Моніторинг пацієнтів із факторами ризику гепатоцелюлярної карциноми (наприклад, гепатит B або C, неалкогольна жирова хвороба печінки, хронічний алкоголь споживання, неалкогольний стеатогепатит, похилий вік) з регулярним ультразвуковим дослідженням печінки (наприклад, щорічно) та тестуванням на альфа-фетопротеїн протягом 5 років після введення валоктокогену роксапарвовеку.

У разі виникнення злоякісної пухлини зверніться до BioMarin Pharmaceutical Inc. за номером 1-866-906-6100, щоб отримати інструкції щодо збору зразків пацієнтів для тестування.

Окремі групи населення

Валоктокоген роксапарвовек не призначений для застосування жінкам. Немає даних щодо застосування валоктокогену роксапарвовек-рвокс вагітним жінкам для інформування про пов’язаний із прийомом препарату ризик несприятливого розвитку. Дослідження токсичності валоктокогену роксапарвовека-рвоксу на репродукцію та розвиток тварин не проводились. Невідомо, чи може валоктокоген роксапарвовек завдати шкоди плоду при введенні вагітній жінці чи вплинути на репродуктивну здатність.

Розрахунковий фоновий ризик серйозних вроджених дефектів і викидня для вказаної популяції невідомий. У загальній популяції США орієнтовний фоновий ризик серйозних вроджених дефектів виникає у 2–4% загальної популяції, а викидень трапляється у 15–20% клінічно підтверджених вагітностей.

Valoctocogene roxaparvovec не призначений для застосування у жінок. Немає інформації щодо присутності валоктокогену роксапарвовек-рвокс у жіночому молоці, впливу на немовля, яке перебуває на грудному вигодовуванні, або впливу на виробництво молока.

Валоктокоген роксапарвовек не призначений для застосування. у жінок.

У клінічних дослідженнях після введення валоктокогену роксапарвовек-рвокс трансгенна ДНК була виявлена ​​в спермі. У доклінічних дослідженнях на здорових мишах векторну ДНК виявляли в яєчках протягом щонайменше 182 днів після введення валоктокогену роксапарвовек-рвокс у дозі 2,1 × 1014 мкг/кг. У дослідженні спаровування на мишах з імунодефіцитом валоктокоген роксапарвовек-рвокс не було виявлено в тканинах печінки нащадків наївних самок, злучених із дозованими самцями.

Протягом 6 місяців після введення валоктокогену роксапарвовеку чоловіки репродуктивного потенціалу та їхні партнерки повинні запобігати або відкладати вагітність, використовуючи ефективну форму контрацепції, а чоловіки не повинні здавати сперму.

Безпека та ефективність валоктокогену роксапарвовеку у дітей не встановлені.

У ході клінічних досліджень один пацієнт віком ≥ 65 років отримував валоктокоген роксапарвовек-рвокс. Клінічні дослідження не включали достатню кількість пацієнтів віком 65 років і старше, щоб визначити, чи відрізняється ефективність або безпека порівняно з молодшими пацієнтами.

У клінічних дослідженнях 3 ВІЛ-інфіковані пацієнти отримували лікування валоктокогеном роксапарвовек-рвокс. Клінічні дослідження не включали достатню кількість пацієнтів з ВІЛ, щоб визначити, чи відрізняються ефективність і безпека порівняно з пацієнтами без ВІЛ.

Один ВІЛ-інфікований пацієнт, який отримував валоктокоген роксапарвовек-рвокс, розвинув гепатоцелюлярне ураження, яке згодом вирішилося та було пов’язано з одночасним застосуванням антиретровірусного препарату ефавіренцу.

Безпека та ефективність валоктокогену роксапарвовеку у пацієнтів, які раніше або активно приймали інгібітори фактора VIII, не встановлені. Пацієнти з активними інгібіторами фактора VIII не повинні приймати валоктокоген роксапарвовек.

Після введення валоктокогену роксапарвовеку слід спостерігати за пацієнтами щодо розвитку інгібіторів фактора VIII шляхом відповідних клінічних спостережень і лабораторних тестів.

Безпека та ефективність валоктокогену роксапарвовеку у пацієнтів із порушенням функції печінки не встановлені. Клінічні дослідження виключали пацієнтів з відомим цирозом печінки, значним фіброзом (стадія 3 або 4 за шкалою Баттса-Людвіга або еквівалент), поточним гепатитом B або C або злоякісним новоутворенням печінки в анамнезі. Не можна рекомендувати коригування дози для пацієнтів із порушенням функції печінки.

Безпека та ефективність валоктокогену роксапарвовеку у пацієнтів із порушенням функції нирок не встановлені. Не можна рекомендувати коригування дози для пацієнтів із порушенням функції нирок.