Valproate/Divalproex

Marchi: Depakote
Classe del farmaco: Agenti antineoplastici , Agenti antineoplastici

Utilizzo di Valproate/Divalproex

L'acido valproico (forma ionizzata: valproato) è la frazione attiva del valproato sodico e del divalproex sodico.

Convulsioni di assenza (piccolo male)

Da solo o con altri anticonvulsivanti (ad es. etosuccimide) come terapia di prima linea nElla gestione profilattica delle crisi di assenza (piccolo male) semplici e complesse.

In combinazione con altri anticonvulsivanti nella gestione di più tipi di crisi che includono crisi di assenza.

Crisi parziali complesse

Da solo o con altri anticonvulsivanti (ad es. carbamazepina, fenitoina) come terapia di prima linea nella gestione profilattica delle crisi parziali complesse che si verificano da sole o in associazione con altri tipi di crisi .

Convulsioni generalizzate

Terapia di prima linea per crisi epilettiche generalizzate, tra cui tonico-clonico generalizzato primario† [off-label], assenza tonico-clonica generalizzata primaria† [off-label], mioclonico† [off -label] o crisi atoniche† [off-label], soprattutto quando è presente più di un tipo di crisi generalizzata.

Convulsioni parziali semplici

Terapia di prima linea per la gestione delle crisi parziali semplici† [off-label].

Stato epilettico

È stato somministrato per via rettale† o tramite flebo intragastrico† con un certo successo nella gestione dello stato epilettico† refrattario al diazepam IV.

Una formulazione parenterale di acido valproico è stato studiato e si è rivelato efficace quando somministrato IV† nella gestione dello stato epilettico.

Convulsioni associate alla sindrome di Dravet

È stato utilizzato nel trattamento delle convulsioni associate alla sindrome di Dravet†. Sebbene le prove provenienti da studi controllati siano limitate, è considerata una terapia di prima linea per questa condizione.

Disturbo bipolare

Da solo o come componente di una terapia di combinazione (ad es. con litio, agenti antipsicotici [ad es. olanzapina], antidepressivi, carbamazepina) per il trattamento di episodi maniacali acuti o misti associati a disturbo bipolare disturbo, con o senza caratteristiche psicotiche.

L'American Psychiatric Association (APA) raccomanda attualmente la terapia combinata con acido valproico più un agente antipsicotico o con litio più un agente antipsicotico come terapia farmacologica di prima linea per il trattamento acuto degli episodi maniacali o misti più gravi e la monoterapia con uno di questi farmaci per episodi meno gravi.

Anche l'acido valproico o il litio sono raccomandati per il trattamento acuto iniziale del ciclo rapido.

Alcuni medici raccomandano che la terapia con acido valproico sia utilizzata in pazienti con disturbo bipolare o disturbo schizoaffettivo, tipo bipolare, che hanno risposto in modo inadeguato o non sono stati in grado di tollerare il trattamento con sali di litio o altre terapie (ad es. carbamazepina), in particolare se il paziente mostra sintomi maniacali residui o in presenza di rapidi -andare in bicicletta, mania disforica o ipomania, anomalie neurologiche associate o disturbi organici del cervello.

Emicrania

Profilassi dell'emicrania.

Poiché l'acido valproico rappresenta un pericolo per il feto (vedere Rischio fetale nella sezione Avvertenze e vedere anche Gravidanza nella sezione Precauzioni), non usarlo nelle donne in gravidanza per la profilassi dell'emicrania; in tali pazienti, i rischi del farmaco superano i possibili benefici. Utilizzare nelle donne in età fertile solo se il farmaco è essenziale.

L'US Headache Consortium afferma che l'acido valproico ha un'efficacia medio-alta per la profilassi dell'emicrania.

È stato utilizzato anche IV† per la gestione acUTA† (cioè terapia abortiva) dell'emicrania; tuttavia, il ruolo del farmaco rispetto ad altre terapie acute richiede ulteriori chiarimenti.

Schizofrenia

In aggiunta ai farmaci antipsicotici nella gestione sintomatica della schizofrenia† in pazienti che non rispondono in modo sufficiente a un trattamento adeguato con un solo agente antipsicotico.

L'APA e alcuni medici affermano che gli agenti anticonvulsivanti come l'acido valproico e il divalproex sodico possono essere utili additivi nei pazienti schizofrenici con notevole labilità dell'umore o in quelli con comportamento agitato, aggressivo, ostile o violento.

L'APA afferma che, ad eccezione dei pazienti con schizofrenia la cui malattia ha forti componenti affettive, la monoterapia con acido valproico o divalproex sodico non ha dimostrato di essere sostanzialmente efficace nel trattamento a lungo termine della schizofrenia.

Mettere in relazione i farmaci

Come usare Valproate/Divalproex

Generale

Non interrompere bruscamente gli anticonvulsivanti, compreso l'acido valproico, in pazienti con disturbi convulsivi; ritirarsi gradualmente per ridurre al minimo il rischio di un aumento della frequenza delle crisi.

Monitorare attentamente i pazienti per rilevare cambiamenti marcati nel comportamento che potrebbero indicare l'insorgenza o il peggioramento di pensieri o comportamenti suicidari o depressione. (Vedere Rischio di suicidio nella sezione Avvertenze.)

Distribuire una guida ai farmaci che spiega i rischi e i benefici della terapia ai pazienti che ricevono formulazioni orali del farmaco.

Somministrazione

Somministrare valproato sodio per via orale o per infusione endovenosa; somministrare acido valproico e divalproex sodico per via orale.

L'acido valproico è stato somministrato anche per via rettale† mediante clistere o supposte a base di cera, ma una forma di dosaggio rettale non è disponibile in commercio negli Stati Uniti.

Somministrazione orale

L'acido valproico, il valproato sodico e il divalproex sodico vengono somministrati per via orale.

Se si verifica un'irritazione gastrointestinale, è possibile somministrarlo con il cibo o aumentare gradualmente il dosaggio partendo da un dosaggio iniziale basso.

I pazienti che non sono in grado di tollerare gli effetti gastrointestinali dell'acido valproico o del valproato sodico possono tollerare il divalproex sodico.

Se si dimentica una dose, assumerla il più presto possibile a meno che non sia quasi l'ora della dose. dose successiva. Non raddoppiare una dose per compensare la dose dimenticata.

Le compresse a rilascio prolungato di Divalproex sodico non sono bioequivalenti alle compresse a rilascio ritardato.

Sebbene l'entità dell'assorbimento gastrointestinale dell'acido valproico dalle capsule contenenti particelle rivestite o compresse a rilascio ritardato di divalproex sodico sia equivalente, le concentrazioni plasmatiche di picco e di valle raggiunte possono variare (ad es., le concentrazioni di picco di acido valproico generalmente sono più elevate con l'assorbimento ritardato). compresse a rilascio prolungato); si raccomanda un maggiore monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico se una forma di dosaggio viene sostituita con l'altra.

Istruzioni di somministrazione specifiche per la formulazione

Somministrare compresse a rilascio prolungato di divalproex sodico (ad es. Depakote ER) una volta al giorno; per altre formulazioni orali, somministrare in dosi frazionate se la dose giornaliera totale è >250 mg.

Capsule di acido valproico: deglutire le capsule intere, non masticate, per prevenire irritazioni alla bocca e alla gola.

Valproato sodico soluzione orale: non somministrare in bevande gassate.

Divalproex sodico compresse a rilascio ritardato (ad es. Depakote) o a rilascio prolungato (ad es. Depakote ER): deglutire compresse intatto; non masticare o schiacciare.

Capsule contenenti particelle rivestite di divalproex sodico (ad esempio, Depakote Sprinkle Capsule): deglutire le capsule intatte o cospargere l'intero contenuto delle capsule su una piccola quantità (circa 5 ml) di cibo morbido (ad esempio, salsa di mele , budino) e deglutire (non masticare) immediatamente. Non conservare la miscela per un uso futuro.

Somministrazione IV

Per informazioni sulla compatibilità della soluzione e del farmaco, vedere Compatibilità in Stabilità.

L'iniezione di sodio valproato è destinata a Solo per uso endovenoso.

Diluizione

Per l'uso endovenoso, diluire la dose appropriata di valproato sodico iniettabile con almeno 50 ml di una soluzione endovenosa compatibile (ad es., destrosio iniettabile al 5%, cloruro di sodio allo 0,9%, soluzione Ringer lattato iniezione). (Vedere Compatibilità delle soluzioni in Stabilità.)

Velocità di somministrazione

Infondere soluzioni IV diluite in 60 minuti; il produttore consiglia che la velocità non superi i 20 mg/minuto.

L'infusione endovenosa rapida è stata associata a un aumento del rischio di effetti avversi.

L'esperienza derivante da studi clinici con velocità >20 mg/minuto o periodi di infusione <60 minuti è limitata.

In uno studio sulla sicurezza delle infusioni EV iniziali di valproato sodico della durata di 5-10 minuti (1,5-3 mg/kg al minuto di acido valproico), i pazienti hanno generalmente tollerato tali infusioni rapide; tuttavia, lo studio non è stato progettato per valutare l’efficacia del regime.

Non è stato stabilito l'uso di infusioni rapide come sostituzione parenterale dell'acido valproico orale.

Dosaggio

Il dosaggio di valproato sodico e divalproex sodico è espresso in termini di acido valproico.

È necessario aggiustare il dosaggio attentamente e lentamente in base alle esigenze e alla risposta individuale.

È stato suggerito un range terapeutico anticonvulsivante di 50-100 mcg/ml; occasionalmente il controllo delle crisi può verificarsi con concentrazioni più basse o più alte, ma >150 mcg/mL di solito è tossico.

Per episodi maniacali acuti o misti nel disturbo bipolare, solitamente dosato in base alla risposta clinica con concentrazioni plasmatiche minime di 50- 125 mcg/ml.

La frequenza degli effetti avversi (concentrazioni particolarmente elevate degli enzimi epatici e trombocitopenia) può essere correlata alla dose; valutare attentamente il beneficio di un migliore effetto terapeutico che può accompagnare dosaggi più elevati rispetto al rischio di effetti avversi. (Vedere Trombocitopenia nella sezione Avvertenze.)

Quando si passa alle compresse a rilascio ritardato di valproex sodico nei pazienti che ricevono acido valproico convenzionale, utilizzare lo stesso dosaggio giornaliero e lo stesso schema. Dopo la stabilizzazione con la formulazione a rilascio ritardato, è possibile dividere la dose giornaliera e somministrarla 2 o 3 volte al giorno in pazienti selezionati.

Pazienti pediatrici

Disturbi convulsivi Crisi parziali complesse (monoterapia e terapia aggiuntiva) Orale ( preparazioni convenzionali, a rilascio ritardato e a rilascio prolungato)

I dosaggi si applicano alle forme di dosaggio convenzionali (capsule e soluzione), a rilascio ritardato (compresse) e a rilascio prolungato (compresse) di acido valproico (parte attiva), valproato sodico e divalproex sodico.

Bambini di età ≥10 anni: inizialmente 10-15 mg/kg al giorno.

Aumentare il dosaggio di 5–10 mg/kg al giorno a intervalli settimanali, in base alla risposta e alla tollerabilità, fino al dosaggio massimo raccomandato di 60 mg/kg al giorno.

Se usato in aggiunta, può continuare la terapia anticonvulsivante concomitante, aggiustando i dosaggi in base alla risposta e alla tollerabilità. (Vedi Interazioni.)

In alternativa, si può tentare di ridurre il dosaggio dell'attuale anticonvulsivante del 25% ogni 2 settimane, iniziando contemporaneamente all'inizio della terapia con acido valproico o ritardandolo di 1-2 settimane se c'è un problema. preoccupazione che possano verificarsi convulsioni con una riduzione.

La velocità e la durata della sospensione dell'attuale anticonvulsivante possono essere molto variabili; monitorare attentamente i pazienti durante questo periodo per un aumento della frequenza delle crisi.

Quando si converte un paziente da una terapia anticonvulsivante attuale a una terapia con acido valproico per il trattamento di crisi parziali complesse, iniziare la terapia con acido valproico ai dosaggi iniziali abituali.

IV

Può impiegare la terapia IV nei pazienti in cui la terapia orale temporaneamente non è fattibile, ma passare alla somministrazione orale non appena clinicamente possibile.

La somministrazione endovenosa può essere utilizzata in monoterapia o come terapia aggiuntiva nella gestione dei disturbi convulsivi.

I dosaggi giornalieri totali abituali sono equivalenti per la somministrazione endovenosa o orale, e si prevede che le dosi e la frequenza di somministrazione impiegate con la terapia orale nei disturbi convulsivi siano le stesse della terapia endovenosa, sebbene il monitoraggio della concentrazione plasmatica e il dosaggio potrebbe essere necessario un aggiustamento.

Somministrare dosaggi giornalieri >250 mg in dosi frazionate.

L'uso della terapia IV per >14 giorni non è stabilito.

L'uso del valproato sodico EV per la monoterapia iniziale non è stato studiato in modo sistematico; tuttavia, i dosaggi e la titolazione usuali impiegati con la terapia orale possono essere impiegati con la terapia parenterale.

Monitorare attentamente i pazienti che ricevono dosaggi vicini alla dose massima abitualmente raccomandata di 60 mg/kg al giorno, in particolare quando non vengono utilizzati contemporaneamente farmaci induttori enzimatici.

Crisi di assenza semplici o complesse Orali (convenzionali, ritardate - e preparati a rilascio prolungato)

I dosaggi si applicano alle forme di dosaggio convenzionali (capsule e soluzione), a rilascio ritardato (compresse) e a rilascio prolungato (compresse) di acido valproico (parte attiva), valproato di sodio e divalproex sodio.

Inizialmente, 15 mg/kg al giorno.

Aumentare il dosaggio di 5–10 mg/kg al giorno a intervalli settimanali, in base alla risposta e alla tollerabilità, fino al dosaggio massimo raccomandato di 60 mg/kg al giorno.

IV

Può impiegare la terapia IV nei pazienti in cui la terapia orale temporaneamente non è fattibile, ma passare alla somministrazione orale non appena clinicamente possibile.

I dosaggi giornalieri totali abituali sono equivalenti per la somministrazione endovenosa o orale, e si prevede che le dosi e la frequenza di somministrazione impiegate con la terapia orale nei disturbi convulsivi siano le stesse della terapia endovenosa, sebbene il monitoraggio della concentrazione plasmatica e il dosaggio potrebbe essere necessario un aggiustamento.

Somministrare dosi giornaliere >250 mg in dosi frazionate.

L'uso della terapia IV per >14 giorni non è stato studiato fino ad oggi.

L'uso del valproato sodico EV per la monoterapia iniziale non è stato studiato in modo sistematico; tuttavia, i dosaggi e la titolazione usuali impiegati con la terapia orale possono essere impiegati con la terapia parenterale.

Monitorare attentamente i pazienti che ricevono dosaggi prossimi alla dose massima abitualmente raccomandata di 60 mg/kg al giorno, in particolare quando non vengono utilizzati contemporaneamente farmaci induttori enzimatici.

Crisi epilettiche associate alla sindrome di Dravet† Orale

Sono state utilizzate dosi iniziali di 10-15 mg/kg al giorno (in 2-3 dosi frazionate) con dosaggi giornalieri target di 25-60 mg/kg al giorno, in base a risposta clinica, tollerabilità e concentrazioni ematiche.

Adulti

Disturbi convulsivi Crisi parziali complesse Orali (preparazioni convenzionali, a rilascio ritardato e prolungato)

I dosaggi si applicano a quelli convenzionali (capsule e soluzione), a rilascio ritardato (capsule e compresse ) e forme di dosaggio a rilascio prolungato (compresse) di acido valproico (parte attiva), valproato sodico e divalproex sodico.

Inizialmente, 10–15 mg/kg al giorno.

Aumentare il dosaggio di 5-10 mg/kg al giorno a intervalli settimanali fino a quando le convulsioni sono controllate o gli effetti avversi impediscono ulteriori aumenti del dosaggio, solitamente fino a 60 mg/kg al giorno in base alla risposta e alla tollerabilità.

Se usato in aggiunta, può continuare la terapia anticonvulsivante concomitante, aggiustando i dosaggi in base alla risposta e alla tollerabilità. (Vedi Interazioni.)

In alternativa, si può tentare di ridurre il dosaggio dell'attuale anticonvulsivante del 25% ogni 2 settimane, iniziando contemporaneamente all'inizio della terapia con acido valproico o ritardandolo di 1-2 settimane se c'è un problema. preoccupazione che possano verificarsi convulsioni con una riduzione.

La velocità e la durata della sospensione dell'attuale anticonvulsivante possono essere molto variabili; monitorare attentamente i pazienti durante questo periodo per un aumento della frequenza delle crisi.

IV

Può impiegare la terapia endovenosa nei pazienti in cui la terapia orale temporaneamente non è fattibile, ma passare alla somministrazione orale non appena clinicamente possibile.

La somministrazione endovenosa può essere utilizzata in monoterapia o come terapia aggiuntiva nella gestione dei disturbi convulsivi.

I dosaggi giornalieri totali abituali sono equivalenti per la somministrazione endovenosa o orale, e le dosi e la frequenza si prevede che la quantità di somministrazione impiegata con la terapia orale nei disturbi convulsivi sia la stessa della terapia endovenosa, sebbene possano essere necessari il monitoraggio della concentrazione plasmatica e l'aggiustamento del dosaggio.

Somministrare dosaggi giornalieri >250 mg in dosi frazionate.

L'uso della terapia IV per >14 giorni non è stabilito.

L'uso del valproato sodico EV per la monoterapia iniziale non è stato studiato in modo sistematico; tuttavia, i dosaggi e la titolazione abituali impiegati con la terapia orale possono essere adottati con la terapia parenterale.

Monitorare attentamente i pazienti che ricevono dosaggi vicini al dosaggio massimo abituale raccomandato di 60 mg/kg al giorno, in particolare quando i farmaci induttori enzimatici non sono usati in concomitanza.

Crisi di assenza semplici o complesse Orali (preparazioni convenzionali, a rilascio ritardato e a rilascio prolungato)

I dosaggi si applicano a farmaci convenzionali (capsule e soluzione), a rilascio ritardato (compresse) e a rilascio prolungato ( compresse) forme di dosaggio di acido valproico (parte attiva), valproato sodico e divalproex sodico.

Inizialmente, 15 mg/kg al giorno.

Aumentare il dosaggio di 5–10 mg/kg al giorno a intervalli settimanali, in base alla risposta e alla tollerabilità, fino al dosaggio massimo raccomandato di 60 mg/kg al giorno.

IV

Può impiegare la terapia endovenosa nei pazienti in cui la terapia orale temporaneamente non è fattibile, ma passare alla somministrazione orale non appena clinicamente possibile.

I dosaggi giornalieri totali abituali sono equivalenti per la somministrazione endovenosa o orale, e si prevede che le dosi e la frequenza di somministrazione impiegate con la terapia orale nei disturbi convulsivi siano le stesse della terapia endovenosa, sebbene il monitoraggio della concentrazione plasmatica e il dosaggio potrebbe essere necessario un aggiustamento.

Somministrare dosaggi giornalieri >250 mg in dosi frazionate.

L'uso della terapia IV per >14 giorni non è stabilito.

L'uso del valproato sodico EV per la monoterapia iniziale non è stato studiato in modo sistematico; tuttavia, i dosaggi e la titolazione abituali impiegati con la terapia orale possono essere adottati con la terapia parenterale.

Monitorare attentamente i pazienti che ricevono dosaggi vicini al dosaggio massimo abituale raccomandato di 60 mg/kg al giorno, in particolare quando i farmaci induttori enzimatici non sono usati in concomitanza.

Convulsioni associate alla sindrome di Dravet† Orale

Sono state utilizzate dosi iniziali di 10-15 mg/kg al giorno (in 2-3 dosi frazionate) con dosaggi giornalieri target di 25-60 mg/kg al giorno , in base alla risposta clinica, alla tollerabilità e alle concentrazioni ematiche.

Conversione dei disturbi convulsivi da Divalproex Sodium a rilascio ritardato (ad es. Depakote) a compresse a rilascio prolungato (ad es. Depakote ER) orale

Quando si converte un paziente il cui disturbo convulsivo è controllato con compresse a rilascio ritardato di divalproex sodico Per le compresse a rilascio prolungato, somministrare il farmaco una volta al giorno utilizzando una dose giornaliera totale superiore dell'8-20% rispetto alla corrispondente dose a rilascio ritardato che il paziente stava ricevendo.

Per i pazienti il ​​cui dosaggio giornaliero ritardato il dosaggio non può essere convertito direttamente in un corrispondente dosaggio a rilascio prolungato disponibile in commercio, prendere in considerazione l'aumento del dosaggio giornaliero totale a rilascio ritardato al dosaggio successivo più elevato prima di convertirlo al dosaggio giornaliero totale a rilascio prolungato appropriato, a discrezione del medico.

Refrattario Stato epilettico Per via rettale†

400-600 mg di acido valproico sono stati somministrati tramite clistere o supposte a base di cera a intervalli di 6 ore.

Disturbo bipolare Episodi maniacali o misti Orale

Inizialmente, 750 mg al giorno in dosi frazionate come compresse a rilascio ritardato (ad esempio, Depakote) o 25 mg/kg una volta al giorno come compresse a rilascio prolungato (ad esempio, Depakote ER) per gli episodi acuti.

Per gli episodi acuti, aumentare il dosaggio il più rapidamente possibile per ottenere il dosaggio terapeutico più basso producendo l'effetto clinico desiderato o la concentrazione plasmatica desiderata; tuttavia, i produttori raccomandano che il dosaggio non superi i 60 mg/kg al giorno.

Negli studi clinici, dosato in base alla risposta clinica con concentrazioni plasmatiche minime di 50–125 mcg/ml.

Efficacia oltre le 3 settimane non valutata sistematicamente; se continuato, rivalutare periodicamente l’utilità e il rischio a lungo termine per il singolo paziente.

La sicurezza della terapia antimaniacale a lungo termine è supportata da dati provenienti da revisioni di dati che hanno coinvolto circa 360 pazienti trattati per >3 mesi.

Le linee guida sul dosaggio per la terapia di mantenimento† sono meno basate sull'evidenza rispetto a quelli per la terapia acuta e occasionalmente sono stati utilizzati dosaggi inferiori a quelli impiegati per la terapia acuta.

Profilassi dell'emicrania degli attacchi cronici orale

Inizialmente, 500 mg una volta al giorno sotto forma di compresse a rilascio prolungato (ad es. Depakote ER).

Mantenimento: dopo 1 settimana al dosaggio iniziale delle compresse a rilascio prolungato, è possibile aumentare il dosaggio a 1 g al giorno. Alcuni pazienti possono trarre beneficio da dosaggi fino a 1 g al giorno. Nessuna evidenza di beneficio aggiuntivo con dosaggi più alti.

Se un paziente richiede un aggiustamento del dosaggio inferiore a quello disponibile utilizzando le compresse a rilascio prolungato, utilizzare invece le compresse a rilascio ritardato.

Schizofrenia† Orale

In generale, per la terapia aggiuntiva, somministrare agli stessi dosaggi e con le stesse concentrazioni plasmatiche terapeutiche risultanti di quelli per la gestione dei disturbi convulsivi.

Limiti di prescrizione

Pazienti pediatrici

Disturbi convulsivi orali

La dose massima raccomandata abituale è di 60 mg/kg al giorno; se la risposta terapeutica non viene raggiunta, monitorare le concentrazioni plasmatiche.

Adulti

Disturbi convulsivi Orali

La dose massima raccomandata abituale è 60 mg/kg al giorno; se la risposta terapeutica non viene raggiunta, monitorare le concentrazioni plasmatiche.

Disturbo bipolare Episodi maniacali o misti orale

La dose massima raccomandata è di 60 mg/kg al giorno.

Profilassi dell'emicrania degli attacchi cronici per via orale

La dose massima raccomandata è di 1 g al giorno.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

A causa del legame proteico sostanzialmente ridotto, il monitoraggio delle concentrazioni totali del farmaco (legato + non legato) può essere fuorviante.

Danno renale

Non sembra necessario un aggiustamento del dosaggio.

A causa del legame proteico sostanzialmente ridotto, il monitoraggio delle concentrazioni totali del farmaco (legato + non legato) può essere fuorviante.

Pazienti geriatrici

Ridurre il dosaggio iniziale a causa di una diminuzione della clearance dell'acido valproico non legato e della possibilità di una maggiore sensibilità agli effetti avversi (ad es. sonnolenza); aumentare il dosaggio successivo più lentamente.

Considerare la riduzione del dosaggio o l'interruzione del trattamento nei pazienti geriatrici con ridotto apporto di cibo o liquidi e in quelli con eccessiva sonnolenza. (Vedere Sonnolenza nei pazienti geriatrici sotto Precauzioni e vedere anche Uso geriatrico sotto Precauzioni.)

Determinare il dosaggio terapeutico finale sulla base della tollerabilità e della risposta clinica.

Sesso

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio basato esclusivamente sul sesso.

Avvertenze

Controindicazioni
  • Malattia epatica o disfunzione epatica sostanziale.
  • Pazienti con disturbi mitocondriali causati da mutazioni POLG e bambini di età <2 anni sospettati di avere un disturbo correlato a POLG.
  • Ipersensibilità nota all'acido valproico, al valproato sodico, al divalproex sodico o a qualsiasi ingrediente nella rispettiva formulazione.
  • Disturbi del ciclo dell'Urea. (Vedere Disturbi del ciclo dell'urea [UCD] nella sezione Avvertenze.)
  • Utilizzare per la profilassi dell'emicrania nelle donne in gravidanza. (Vedere Gravidanza nella sezione Avvertenze.)
    • Avvertenze/Precauzioni

    Avvertenze

    Epatotossicità

    Può causare epatotossicità grave e potenzialmente fatale. (Vedere Epatotossicità nel Boxed Warning.)

    I bambini e i pazienti che ricevono più anticonvulsivanti o quelli con disturbi metabolici congeniti, gravi disturbi convulsivi accompagnati da ritardo mentale o malattie organiche del cervello possono essere particolarmente a rischio.

    Maggiore incidenza di insufficienza epatica acuta e decessi risultanti riportati in pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni POLG rispetto a quelli senza tali disturbi; la maggior parte dei casi identificati nei bambini e negli adolescenti.

    Usare con cautela in pazienti con una storia di malattia epatica.

    Interrompere immediatamente l'acido valproico se è presente una sostanziale disfunzione epatica, sospetta o evidente. In alcuni casi, la disfunzione epatica è progredita nonostante la sospensione del farmaco.

    Pancreatite

    Può causare pancreatite pericolosa per la vita. (Vedere Pancreatite nel Boxed Warning.)

    Disturbi del ciclo dell'urea (UCD)

    Un'encefalopatia iperammonemica potenzialmente fatale può verificarsi dopo l'inizio della terapia in pazienti con UCD, un gruppo di anomalie genetiche non comuni, in particolare il deficit di ornitina transcarbamilasi. (Vedere Controindicazioni nella sezione Avvertenze.)

    Concentrazioni di ammoniaca plasmatica non studiate sistematicamente dopo somministrazione endovenosa; tuttavia, è stata segnalata iperammoniemia con encefalopatia in almeno 2 pazienti che hanno ricevuto infusioni endovenose di valproato sodico.

    Consigliare ai pazienti di contattare immediatamente un medico se compaiono sintomi di questo disturbo (ad es. letargia, vomito, cambiamenti dello stato mentale) sviluppare.

    Se tali sintomi sono presenti, determinare le concentrazioni plasmatiche di ammoniaca e, se aumentate, interrompere la terapia.

    Iniziare un trattamento appropriato per l'iperammonemia e valutare il paziente per un UCD sottostante.

    Prima di iniziare la terapia, prendere in considerazione la valutazione dell'UCD in pazienti con: una storia di encefalopatia o coma inspiegabile, encefalopatia associata a un carico proteico, encefalopatia correlata alla gravidanza o postpartum, ritardo mentale inspiegabile o storia di elevate concentrazioni plasmatiche di ammoniaca o glutammina; pazienti con vomito e letargia ciclici, irritabilità estrema episodica, atassia, bassa concentrazione di BUN o evitamento delle proteine; pazienti con una storia familiare di UCD o morti infantili inspiegabili (in particolare maschi); o quelli con altri segni o sintomi di UCD.

    L'aumento asintomatico delle concentrazioni di ammoniaca è più comune dell'iperammoniemia sintomatica. Nei pazienti con aumenti asintomatici, monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche di ammoniaca e, se gli aumenti persistono, considerare la sospensione del farmaco.

    Rischio fetale

    Può produrre DTN e altre malformazioni strutturali (ad es. difetti craniofacciali, malformazioni cardiovascolari, anomalie che coinvolgono vari sistemi corporei) a seguito dell'esposizione in utero. Inoltre, diminuzione del QI e altri disturbi cognitivi osservati nei bambini esposti in utero. (Vedere Rischio fetale nel boxed warning.)

    Negli studi sugli animali, effetti avversi sul feto, tra cui malformazioni strutturali (ad es. scheletriche, cardiache, urogenitali), difetti di chiusura del tubo neurale, ritardo della crescita intrauterina, anomalie neurocomportamentali e morte, osservata.

    Non utilizzare in donne in gravidanza per la prevenzione dell'emicrania; utilizzare solo in donne in gravidanza con epilessia o disturbo bipolare se assolutamente necessario. (Vedere Gravidanza nella sezione Precauzioni.)

    Rischio di suicidio

    Aumento del rischio di suicidio (ideazione o comportamento suicidario) osservato in un'analisi di studi che utilizzavano vari anticonvulsivanti in pazienti con epilessia, disturbi psichiatrici (ad es. disturbo bipolare, depressione, ansia) e altre condizioni (ad esempio emicrania, dolore neuropatico); il rischio nei pazienti che ricevevano anticonvulsivanti (0,43%) era circa il doppio di quello dei pazienti che ricevevano placebo (0,24%). Un aumento del rischio di suicidio è stato osservato ≥ 1 settimana dopo l’inizio della terapia anticonvulsivante ed è continuato per 24 settimane. Il rischio era più elevato per i pazienti con epilessia rispetto a quelli che ricevevano anticonvulsivanti per altre condizioni.

    Monitorare attentamente tutti i pazienti che attualmente ricevono o iniziano la terapia anticonvulsivante per eventuali cambiamenti nel comportamento che potrebbero indicare l'insorgenza o il peggioramento di pensieri o comportamenti suicidari o depressione.

    Bilancia il rischio di suicidio con il rischio di malattie non trattate. L’epilessia e altre malattie trattate con anticonvulsivanti sono esse stesse associate a morbilità e mortalità e ad un aumentato rischio di suicidio. Se durante la terapia anticonvulsivante emergono pensieri o comportamenti suicidari, valutare se questi sintomi possano essere correlati alla malattia stessa. (Vedere Consigli ai pazienti.)

    Atrofia cerebrale

    Atrofia cerebrale e cerebellare (o pseudoatrofia) segnalata durante l'esperienza post-marketing; può essere irreversibile o reversibile. Alcuni pazienti si sono ripresi con sequele permanenti.

    Monitorare regolarmente i pazienti per disturbi motori e cognitivi durante la terapia; se si sviluppano o si sospettano manifestazioni di atrofia cerebrale, valutare se è necessario proseguire la terapia.

    Atrofia cerebrale segnalata anche in bambini esposti in utero all'acido valproico. (Vedere Gravidanza sotto Precauzioni.)

    Interazione con antibiotici carbapenemici

    Gli antibiotici carbapenemici (ad es. ertapenem, imipenem, meropenem) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di acido valproico a livelli subterapeutici, con conseguente perdita di controllo delle crisi. (Vedere Farmaci specifici e test di laboratorio nella sezione Interazioni.)

    Sonnolenza nei pazienti geriatrici

    ​​È stata segnalata sonnolenza, in particolare nei pazienti geriatrici. (Vedere Consigli ai pazienti.)

    Nei pazienti geriatrici affetti da demenza, la sonnolenza si è verificata in una percentuale significativamente più elevata di pazienti trattati con acido valproico rispetto a quelli trattati con placebo. La disidratazione si è verificata anche in un maggior numero di pazienti trattati con acido valproico, sebbene la differenza non fosse clinicamente significativa. In alcuni pazienti (circa la metà) con sonnolenza, si è verificato un ridotto apporto nutrizionale e una perdita di peso. (Vedere Uso geriatrico sotto Precauzioni.)

    Nei pazienti geriatrici, aumentare il dosaggio più lentamente e monitorare regolarmente i pazienti per l'assunzione di liquidi e nutrienti, disidratazione, sonnolenza e altri effetti avversi. (Vedere Pazienti geriatrici sotto Dosaggio e somministrazione.)

    Trombocitopenia

    La frequenza degli effetti avversi associati all'acido valproico, in particolare le concentrazioni elevate degli enzimi epatici e la trombocitopenia, possono essere correlate alla dose.

    La probabilità di trombocitopenia sembra aumentare sostanzialmente con concentrazioni plasmatiche totali di acido valproico ≥110 mcg/ml (femmine) o ≥135 mcg/ml (maschi).

    Valutare il beneficio terapeutico di dosaggi relativamente elevati con la possibilità di trombocitopenia dose-correlata e altri effetti avversi.

    Monitorare la conta piastrinica e i test di coagulazione prima di iniziare la terapia con acido valproico e periodicamente durante la terapia. Tale monitoraggio è raccomandato anche prima di un intervento chirurgico programmato (cioè elettivo).

    Considerare la tromboelastografia come un metodo più affidabile per valutare gli effetti dell'acido valproico sulla coagulazione.

    Se durante la terapia si verificano segni clinici di emorragia, lividi o disturbi dell'emostasi/coagulazione, ridurre il dosaggio o sospendere il farmaco in attesa di un'ulteriore valutazione.

    Ipotermia

    Ipotermia (calo involontario della temperatura corporea interna a <35°C) segnalata in associazione alla terapia con acido valproico sia in concomitanza che in assenza di iperammoniemia (vedere Iperammoniemia sotto Avvertenze). Può verificarsi anche in pazienti che ricevono contemporaneamente topiramato e acido valproico dopo aver iniziato la terapia con topiramato o dopo aver aumentato la dose giornaliera di topiramato. (Vedere Iperammoniemia ed encefalopatia associate al trattamento concomitante di topiramato nella sezione Avvertenze.)

    Considerare l'interruzione della terapia con acido valproico nei pazienti che sviluppano manifestazioni di ipotermia, tra cui letargia, confusione, coma e alterazioni significative in altri importanti sistemi di organi (ad es. , sistema cardiovascolare e respiratorio). Includere l’eSAMe delle concentrazioni di ammoniaca nel sangue nella valutazione clinica e nella gestione dell’ipotermia. (Vedere Disturbi del ciclo dell'urea [UCD] nella sezione Avvertenze.)

    Iperammoniemia

    Iperammoniemia segnalata; può essere presente nonostante i normali test di funzionalità epatica. Nei pazienti che sviluppano letargia e vomito inspiegabili o alterazioni dello stato mentale, considerare l'encefalopatia iperammonemica e misurare le concentrazioni di ammoniaca nel sangue. Considerare anche l'iperammonemia nei pazienti che presentano ipotermia.

    Se le concentrazioni di ammoniaca aumentano, interrompere la terapia con acido valproico e avviare interventi terapeutici appropriati. Valutare anche i pazienti iperammonemici per un possibile UCD sottostante. (Vedere Disturbi del ciclo dell'urea [UCD] nella sezione Avvertenze.)

    Gli aumenti asintomatici delle concentrazioni di ammoniaca sono più comuni e, quando presenti, richiedono un attento monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di ammoniaca.

    Iperammoniemia ed encefalopatia associate al trattamento concomitante di topiramato

    La somministrazione concomitante di topiramato e acido valproico è stata associata ad iperammoniemia con o senza encefalopatia in pazienti che avevano precedentemente tollerato uno dei due farmaci da soli. I sintomi clinici dell'encefalopatia iperammonemica spesso comprendono alterazioni acute del livello di coscienza e/o della funzione cognitiva accompagnate da letargia o vomito. L'ipotermia può anche essere una manifestazione di iperammoniemia.

    Nella maggior parte dei casi, i segni e i sintomi si sono attenuati con la sospensione di entrambi i farmaci. Non è noto se la monoterapia con topiramato sia associata ad iperammoniemia. I pazienti con errori congeniti del metabolismo o con ridotta attività mitocondriale epatica possono essere maggiormente a rischio di iperammoniemia con o senza encefalopatia.

    Nei pazienti che sviluppano letargia, vomito o cambiamenti dello stato mentale inspiegabili, considerare l'encefalopatia iperammonemica e misurare la concentrazione di ammoniaca nel sangue. (Vedere Disturbi del ciclo dell'urea [UCD] nella sezione Avvertenze, vedere Iperammoniemia nella sezione Avvertenze e vedere Farmaci specifici e test di laboratorio nella sezione Interazioni.)

    Crisi post-traumatiche

    Il tasso di mortalità è stato più elevato per l'acido valproico (valproato sodico IV quindi valproico orale acido) rispetto a fenitoina IV in pazienti con lesioni acute alla testa che ricevono farmaci per la prevenzione di convulsioni post-traumatiche; rapporto causale non stabilito.

    Prudente nel non utilizzare valproato sodico IV nel trauma cranico acuto per la profilassi delle crisi post-traumatiche in attesa di ulteriori studi.

    Reazioni di sensibilità

    Reazioni di ipersensibilità multiorgano

    Reazioni di ipersensibilità multiorgano riportate raramente in stretta associazione temporale con l'inizio della terapia con acido valproico in pazienti adulti e pediatrici (tempo mediano al rilevamento: 21 giorni; intervallo: 1–40 giorni). Molti casi segnalati hanno comportato il ricovero in ospedale e almeno un decesso.

    I pazienti tipicamente, anche se non esclusivamente, presentano febbre ed eruzione cutanea associati al coinvolgimento di altri organi. Altre manifestazioni associate possono includere linfoadenopatia, epatite, anomalie dei test di funzionalità epatica, anomalie ematologiche (ad esempio eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefrite, oliguria, sindrome epatorenale, artralgia e astenia. Questo disturbo è variabile nella sua espressione e possono verificarsi anche segni e sintomi associati ad altri sistemi di organi.

    Se si sospetta una reazione di ipersensibilità multiorgano, interrompere l'acido valproico e iniziare un trattamento alternativo. Sebbene l’esistenza di sensibilità crociata con altri farmaci che producono questo disturbo non sia chiara, l’esperienza con farmaci associati all’ipersensibilità multiorgano indicherebbe che questa è una possibilità.

    Altre reazioni di ipersensibilità

    Sono stati segnalati anafilassi, fotosensibilità, prurito generalizzato, sindrome di Stevens-Johnson, eritema nodoso ed eritema multiforme.

    Rari casi di necrolisi epidermica tossica, incluso un caso fatale in un Neonato di 6 mesi in terapia con acido valproico; tuttavia, il bambino stava ricevendo altri farmaci in concomitanza.

    Precauzioni generali

    Interruzione della terapia

    Non interrompere bruscamente i farmaci anticonvulsivanti nei pazienti, comprese le donne in gravidanza, che ricevono farmaci per prevenire crisi epilettiche maggiori; forte possibilità di precipitare uno stato epilettico con conseguente ipossia e pericolo di vita. (Vedere Gravidanza con precauzioni.)

    Monitoraggio terapeutico dei farmaci

    Poiché l'acido valproico può interagire con farmaci somministrati contemporaneamente che sono in grado di indurre gli enzimi epatici, si raccomandano determinazioni periodiche delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico e dei farmaci concomitanti durante la fase iniziale corso della terapia. (Vedi Interazioni.)

    Effetto sulla replicazione dell'HIV e del citomegalovirus (CMV)

    Sembra stimolare la replicazione dell'HIV e del CMV in determinate condizioni sperimentali; tuttavia, l’importanza clinica non è nota.

    Non è nota nemmeno la rilevanza per i pazienti che ricevono una terapia antiretrovirale massimamente soppressiva.

    Considerare questi effetti quando si interpretano i risultati dei test relativi alla condizione clinica dei pazienti con HIV (livelli plasmatici di HIV RNA [carica virale]) o infezione da CMV.

    Residuo di farmaco nelle feci

    Residuo di farmaco nelle feci riportato raramente con formulazioni di valproex sodico (ad es. Depakote, Depakote ER, Depakote Sprinkle Capsules); alcuni casi si sono verificati in presenza di diarrea. Alcuni pazienti presentavano disturbi anatomici (ad es. ileostomia, colostomia) o funzionali gastrointestinali che riducono i tempi di transito gastrointestinale. Monitorare le concentrazioni plasmatiche di acido valproico e lo stato clinico in tali pazienti; prendere in considerazione una terapia alternativa se clinicamente necessaria.

    Popolazioni specifiche

    Gravidanza

    Categoria D (epilessia, disturbo bipolare); categoria X (profilassi dell'emicrania). (Vedere Rischio fetale nel Boxed Warning.)

    Registro delle gravidanze dei farmaci antiepilettici nordamericani (NAAED) al numero 888-233-2334 (per i pazienti); Le informazioni sul registro NAAED sono disponibili anche sul sito web [Web].

    Rischio di gravi malformazioni congenite, in particolare DTN; il rischio sembra essere maggiore durante il primo trimestre di gravidanza. Il tasso di malformazioni maggiori nei neonati esposti in utero all’acido valproico è quattro volte superiore a quello osservato nei neonati esposti ad altri anticonvulsivanti.

    I CDC stimano che il rischio fetale di spina bifida nelle donne incinte trattate con acido valproico sia pari a circa l'1-2%; il rischio stimato di spina bifida nella popolazione generale è dello 0,06-0,07%.

    L'integrazione di acido folico nelle donne in gravidanza può ridurre il rischio di DTN congeniti. Non è noto se il rischio di DTN nei figli di donne che assumono acido valproico sia specificamente ridotto dalla supplementazione di acido folico. L'integrazione di acido folico prima del concepimento e durante la gravidanza dovrebbe essere raccomandata di routine nelle donne.

    L'esposizione in utero all'acido valproico sembra anche aumentare il rischio di effetti cognitivi avversi nei bambini. Riduzione dei punteggi del QI e altri deficit cognitivi (ad es. diminuzione della memoria, delle capacità verbali e non verbali, fluidità cognitiva e originalità o funzioni esecutive; ritardo dello sviluppo mentale; aumento dei bisogni educativi speciali) osservati in diversi studi osservazionali in bambini esposti in utero all'acido valproico rispetto a con quelli senza esposizione. È stato osservato un effetto dose-dipendente, con dosaggi più elevati associati a risultati cognitivi peggiori. Gli effetti a lungo termine di tale esposizione non sono noti; inoltre, non è noto se il rischio si verifichi quando l’esposizione del feto è limitata rispetto alla durata o al momento (ad esempio, primo trimestre) durante la gravidanza.

    Possibile associazione tra esposizione all'acido valproico in utero e ritardo dello sviluppo, autismo e/o disturbi dello spettro autistico.

    Anomalie della coagulazione neonatale potenzialmente fatali e insufficienza epatica si sono verificate raramente in seguito all'esposizione materna al farmaco.

    Non utilizzare in donne in gravidanza per la prevenzione dell'emicrania; utilizzare in donne in gravidanza con epilessia o disturbo bipolare solo se altri trattamenti non sono riusciti a fornire un adeguato sollievo dai sintomi o sono altrimenti iNACcettabili.

    Utilizzare nelle donne in età fertile solo se è chiaramente dimostrato che il farmaco è essenziale nella gestione della loro condizione medica; utilizzare una contraccezione efficace. Considerare terapie alternative nelle donne che intendono iniziare una gravidanza.

    I test per rilevare il tubo neurale e altre malformazioni utilizzando le procedure attualmente accettate dovrebbero essere considerati parte dell'assistenza prenatale di routine ed essere offerti alle donne incinte che ricevono acido valproico.

    Se usato durante la gravidanza, monitorare attentamente i parametri della coagulazione.

    Non interrompere gli anticonvulsivanti nelle donne in gravidanza a cui vengono somministrati i farmaci per prevenire convulsioni maggiori a causa della forte possibilità di precipitare uno stato epilettico con conseguente ipossia e pericolo di vita.

    Allattamento

    Distribuisce nel latte. Si consiglia cautela.

    Uso pediatrico

    L'esperienza con acido valproico orale nella gestione delle convulsioni indica che i bambini <2 anni di età corrono un rischio maggiore di sviluppare epatotossicità fatale. (Vedere Epatotossicità nel Boxed Warning.)

    Usare con estrema cautela e solo come terapia con agente singolo in questi bambini e valutare i benefici della terapia rispetto ai rischi.

    L'incidenza dell'epatotossicità fatale diminuisce considerevolmente nei gruppi di pazienti progressivamente più anziani (cioè >2 anni di età).

    I bambini più piccoli, in particolare quelli che ricevono farmaci induttori enzimatici, richiederanno dosaggi di mantenimento maggiori per raggiungere le concentrazioni mirate di acido valproico totale e non legato per la gestione delle convulsioni. La variabilità della frazione libera limita l’utilità clinica del monitoraggio delle sole concentrazioni sieriche totali di acido valproico.

    L'interpretazione della concentrazione di acido valproico nei bambini dovrebbe includere la considerazione dei fattori che influenzano il metabolismo epatico e il legame con le proteine.

    Sicurezza ed efficacia dell'acido valproico per crisi parziali complesse non stabilite nei pazienti pediatrici <10 anni di età.

    Efficacia delle compresse a rilascio prolungato (ad es. Depakote ER) per mania o profilassi dell’emicrania nei pazienti pediatrici non dimostrata in studi controllati con placebo.

    La sicurezza e la tollerabilità del valproex sodico nei pazienti pediatrici appaiono simili a quelle degli adulti.

    La sicurezza dell'iniezione non è stata studiata nei pazienti pediatrici di età <2 anni. Se si decide di utilizzare l'iniezione in questa fascia di età, utilizzarla con estrema cautela e solo in monoterapia e valutare i potenziali benefici rispetto ai possibili rischi.

    Uso geriatrico

    Nessun paziente geriatrico di età superiore a 65 anni è stato arruolato in studi controllati sull'acido valproico orale per il trattamento degli episodi maniacali associati al disturbo bipolare. In uno studio di revisione dei casi, una percentuale più elevata di pazienti di età superiore a 65 anni ha riportato lesioni accidentali, infezioni, dolore, sonnolenza e tremore rispetto ai pazienti più giovani.

    Aumento del rischio di sonnolenza nei pazienti geriatrici. (Vedere Sonnolenza nei pazienti geriatrici sotto Avvertenze.)

    La sicurezza e l'efficacia dell'acido valproico per la prevenzione dell'emicrania nei pazienti geriatrici di età superiore a 65 anni non sono state stabilite.

    Negli studi clinici non sono stati identificati particolari problemi di sicurezza nei pazienti geriatrici di età superiore a 65 anni trattati con valproato sodico per via endovenosa.

    Sono necessari aggiustamenti del dosaggio nei pazienti geriatrici. (Vedere Pazienti geriatrici sotto Dosaggio e somministrazione.)

    Monitorare regolarmente i pazienti geriatrici per l'assunzione di liquidi e nutrienti, disidratazione, sonnolenza e altri effetti avversi.

    Compromissione epatica

    La malattia epatica compromette la capacità di eliminare l'acido valproico. (Vedere Eliminazione: Popolazioni speciali, sotto Farmacocinetica.)

    Frazione di farmaco non legato (attiva) sostanzialmente aumentata a causa della diminuzione dell'albumina. A causa del ridotto legame con le proteine, il monitoraggio delle concentrazioni totali del farmaco (legato + non legato) può essere fuorviante. (Vedere Distribuzione: Popolazioni speciali, sotto Farmacocinetica.)

    Controindicato nei pazienti con malattia epatica o disfunzione epatica sostanziale. Usare con cautela nei pazienti con anamnesi di malattia epatica. (Vedere Epatotossicità nella sezione Avvertenze e vedere anche Epatotossicità nella sezione Avvertenze.)

    Effetti avversi comuni

    Gli effetti avversi più frequenti dopo l'inizio della terapia sono nausea, vomito e indigestione.

    Eruttazione, incontinenza fecale, gastroenterite, glossite, flatulenza, possono verificarsi ematemesi, ascesso parodontale, disturbi dentali, secchezza delle fauci, stomatite e costipazione.

    Sonnolenza, astenia, vertigini e tremore sono generalmente gli effetti avversi sul sistema nervoso più frequentemente riportati.

    Inoltre, l'infusione endovenosa può causare effetti locali nel sito di iniezione ed effetti associati alla velocità di infusione.

    Quali altri farmaci influenzeranno Valproate/Divalproex

    L'ossidazione mediata dai microsomi del CYP è una via metabolica relativamente minore.

    Farmaci che influenzano gli enzimi epatici

    I farmaci che influenzano l'espressione degli enzimi epatici, in particolare le glucuroniltransferasi, possono aumentare la clearance dell'acido valproico.

    Fenobarbital o primidone, fenitoina o carbamazepina possono raddoppiare la clearance dell'acido valproico.

    Aumentare il monitoraggio dell'acido valproico e delle concentrazioni dei farmaci usati in concomitanza ogni volta che vengono introdotti o sospesi farmaci induttori enzimatici.

    È improbabile che gli inibitori degli isoenzimi CYP abbiano un effetto clinicamente importante sulla clearance dell'acido valproico.

    Farmaci specifici ed esami di laboratorio

    Farmaco o test

    Interazione

    Commenti

    Pacetaminofene

    Studi limitati di farmacocinetica rivelano poche o nessuna interazione in seguito alla somministrazione concomitante

    Aciclovir

    Può ridurre le concentrazioni plasmatiche di anticonvulsivanti a livelli subterapeutici; si può osservare un aumento della frequenza delle crisi e un peggioramento dell'EEG

    Usare in concomitanza con cautela

    Alcool

    Può verificarsi depressione additiva del sistema nervoso centrale

    Utilizzare in concomitanza con cautela

    Amitriptilina

    Diminuzione della clearance plasmatica di amitriptilina e nortriptilina (il metabolita farmacologicamente attivo dell'amitriptilina)

    Considerare il monitoraggio delle concentrazioni e la riduzione del dosaggio di amitriptilina durante l'uso concomitante

    Antiacidi

    Studi limitati di farmacocinetica rivelano poche o nessuna interazione durante la somministrazione concomitante

    Anticoagulanti orali (Warfarin)

    Possono aumentare la frazione non legata di warfarin

    Rilevanza clinica sconosciuta ; monitorare i test di coagulazione durante l'uso concomitante

    Anticonvulsivanti (fenobarbital, fenitoina e primidone)

    Può verificarsi una depressione additiva del sistema nervoso centrale potenzialmente grave (in particolare con fenobarbital e primidone)

    La somministrazione concomitante di acido valproico e fenobarbital (o primidone che viene metabolizzato a fenobarbital) può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenobarbital e sonnolenza eccessiva

    Può spiazzare la fenitoina dal legame proteico e inibirne il metabolismo

    Osservare attentamente per possibile neurotossicità se si usano contemporaneamente fenobarbital o primidone

    La combinazione può produrre depressione del sistema nervoso centrale (possibilmente grave) anche senza aumenti sostanziali delle concentrazioni sieriche di entrambi i farmaci

    Osservare eventuali crisi epilettiche durante l'uso concomitante di fenitoina; aggiustare il dosaggio di conseguenza

    Poiché l'acido valproico può interagire anche con altri anticonvulsivanti, è consigliabile monitorare le concentrazioni plasmatiche degli anticonvulsivanti somministrati contemporaneamente durante la terapia iniziale con acido valproico

    Aspirina

    L'aspirina può aumentare di quattro volte l'acido valproico non legato (attivo)

    Possibili effetti combinati sulle piastrine

    Utilizzare contemporaneamente con cautela

    Cannabidiolo

    Aumento rischio di aumento degli enzimi epatici

    Nessun effetto sull'esposizione sistemica al valproato

    Se si verificano aumenti degli enzimi epatici, considerare la riduzione del dosaggio o l'interruzione del cannabidiolo e/o del valproato

    Carbamazepina

    La diminuzione delle concentrazioni sieriche di carbamazepina e l'aumento delle concentrazioni del metabolita carbamazepina-10,11-epossido

    Possono ridurre la concentrazione plasmatica di acido valproico alterandone la clearance, il che può essere clinicamente importante

    È stato segnalato che la sospensione della carbamazepina in seguito a terapia concomitante con carbamazepina/acido valproico determina un aumento delle concentrazioni di acido valproico

    Usare in concomitanza con cautela; osservare la possibile tossicità della carbamazepina sul sistema nervoso centrale (ad es. reazione psicotica acuta)

    Monitorare attentamente le concentrazioni di acido valproico ogni volta che si inizia o si interrompe la carbamazepina

    Antibiotici carbapenemici (ad es. ertapenem, imipenem, meropenem)

    Può causare una diminuzione clinicamente importante e marcata delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico, che può portare alla perdita del controllo delle crisi epilettiche

    Evitare la terapia combinata, se possibile

    Se concomitante è necessaria una terapia, monitorare frequentemente le concentrazioni di acido valproico dopo l'inizio o la sospensione del carbapenemico; Alcuni medici raccomandano anche un monitoraggio più frequente durante la terapia concomitante

    Considerare una terapia antinfettiva o anticonvulsivante alternativa se le concentrazioni di acido valproico diminuiscono sostanzialmente o il controllo delle crisi peggiora.

    La clorpromazina

    Può aumentare le concentrazioni plasmatiche di acido valproico (ad es. del 15%)

    Clonazepam

    L'uso concomitante può far precipitare lo stato di assenza in pazienti con una storia di crisi di tipo assenza

    Considerare di evitare l'uso concomitante

    Clozapina

    Interazione improbabile

    Depressivi del SNC

    Possibile depressione additiva del SNC

    Usare in concomitanza con cautela

    Diazepam

    Sposta il diazepam dai suoi siti di legame con l'albumina e ne inibisce anche il metabolismo; aumenta la frazione libera del diazepam

    Possibile depressione additiva del sistema nervoso centrale

    Usare in concomitanza con cautela

    Etosuccimide

    Inibisce il metabolismo dell'etosuccimide

    Monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche di acido valproico ed etosuccimide durante l'uso concomitante, soprattutto se si ricevono altre terapie anticonvulsivanti concomitanti

    Felbamato

    Può aumentare la concentrazione media di picco plasmatico di acido valproico

    Può essere necessaria una diminuzione del dosaggio di acido valproico quando si inizia una terapia concomitante con felbamato

    Aloperidolo

    Nessun effetto clinicamente importante sulle concentrazioni minime di acido valproico

    H2- antagonisti dei recettori (cimetidina, ranitidina)

    Clearance dell'acido valproico inalterata

    Lamotrigina

    L'acido valproico inibisce il metabolismo della lamotrigina; l'emivita di eliminazione della lamotrigina aumenta (del 165%) durante la somministrazione concomitante

    Reazioni cutanee gravi (ad es. sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica) riportate anche durante la somministrazione concomitante

    Ridurre il dosaggio di lamotrigina durante la somministrazione concomitante

    Litio

    La farmacocinetica del litio allo stato stazionario non è influenzata

    Lorazepam

    Può ridurre la clearance del lorazepam (ad esempio del 17%); improbabile che abbia rilevanza clinica.

    Inibitori MAO e altri antidepressivi

    L'acido valproico può potenziare gli effetti degli inibitori MAO e di altri antidepressivi.

    La riduzione del dosaggio di questi farmaci può essere necessario se l'acido valproico viene somministrato a pazienti che assumono antidepressivi

    Nortriptilina

    Durante la somministrazione concomitante di acido valproico e amitriptilina, diminuzione della clearance plasmatica di amitriptilina e nortriptilina (il metabolita farmacologicamente attivo dell'amitriptilina) segnalati

    Considerare il monitoraggio delle concentrazioni di nortriptilina e la riduzione del dosaggio di nortriptilina durante l'uso concomitante

    Contraccettivi orali

    Interazione farmacocinetica improbabile

    Fenitoina

    L'acido valproico è stato associato sia ad una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina che ad un aumento della frequenza delle crisi epilettiche, sia ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina libera e di intossicazione da fenitoina

    È importante monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina ogni volta che l'acido valproico viene aggiunto o sospeso dalla terapia del paziente e aggiustare il dosaggio della fenitoina secondo necessità

    Rifampicina

    Può aumentare la clearance dell'acido valproico (ad es. del 40%)

    Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio dell'acido valproico durante la terapia concomitante con rifampicina

    Test per i chetoni urinari

    Un metabolita chetonico nelle urine dei pazienti che ricevono acido valproico possono produrre risultati falsi positivi per i chetoni nelle urine

    Test, per la funzionalità tiroidea

    Secondo quanto riferito, l'acido valproico altera i risultati dei test di funzionalità tiroidea, ma l'importanza clinica non è nota.

    Tolbutamide

    In vitro, l'aggiunta di tolbutamide a campioni di plasma di pazienti trattati con acido valproico ha prodotto un aumento della frazione tolbutamide non legata dal 20% al 50%

    Rilevanza clinica sconosciuta

    Topiramato

    Somministrazione concomitante di acido valproico e topiramato associata ad iperammoniemia con o senza encefalopatia in pazienti che hanno tollerato uno dei due farmaci da soli

    I sintomi clinici dell'encefalopatia iperammonemica spesso includono alterazioni acute del livello di coscienza e/o della funzione cognitiva con letargia o vomito; l'ipotermia può anche essere una manifestazione di iperammoniemia

    Misurare le concentrazioni di ammoniaca nel sangue nei pazienti che sviluppano possibili sintomi di iperammoniemia (letargia inspiegabile, vomito o cambiamenti dello stato mentale) o ipotermia; trattare tempestivamente l'iperammonemia, se presente, e interrompere l'acido valproico; considerare la sospensione dell'acido valproico nei pazienti con ipotermia (vedere Avvertenze)

    Zidovudina

    L'acido valproico inibisce la glucuronidazione della zidovudina e aumenta la sua biodisponibilità orale; tale somministrazione concomitante può alterare il profilo di efficacia e tossicità della zidovudina

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