Valproate/Divalproex

Торгові марки: Depakote
Клас препарату: Протипухлинні засоби , Протипухлинні засоби

Використання Valproate/Divalproex

Вальпроєва кислота (іонізована форма: вальпроат) є активним компонентом для вальпроату натрію та дивалпроексу натрію.

Абсанси (Petit Mal)

Окремо або з іншими протисудомними препаратами (наприклад, етосуксимідом) як терапія першої лінії в профілактичному лікуванні простих і складних абсансів (petit mal).

У поєднанні з іншими протисудомними препаратами для лікування кількох типів нападів, включаючи абсанси.

Складні парціальні напади

Окремо або разом з іншими протисудомними препаратами (наприклад, карбамазепіном, фенітоїном) як терапія першої лінії в профілактичному лікуванні складних парціальних нападів, які виникають самі по собі або в поєднанні з іншими типами нападів .

Генералізовані судоми

Терапія першої лінії генералізованих судом, включаючи первинно генералізовані тоніко-клонічні† [не за призначенням], первинно генералізовані тоніко-клонічні абсанси† [не за призначенням], міоклонічні† [вимкнуто -label], або атонічні напади† [не за призначенням], особливо коли наявні більше одного типу генералізованих нападів.

Прості парціальні напади

Терапія першої лінії для лікування простих парціальних нападів† [не за призначенням].

Епілептичний статус

Призначали ректально† або внутрішньошлунково крапельно† з певним успіхом у лікуванні епілептичного статусу†, резистентного до внутрішньовенного діазепаму.

Парентеральна форма вальпроєвої кислоти було вивчено та було ефективним при внутрішньовенному введенні† для лікування епілептичного статусу.

Напади, пов’язані з синдромом Драве

Використовується для лікування судом, пов’язаних із синдромом Драве†. Хоча докази контрольованих досліджень обмежені, вважається терапією першої лінії для цього стану.

Біполярний розлад

Окремо або як компонент комбінованої терапії (наприклад, з літієм, антипсихотичними засобами [наприклад, оланзапіном], антидепресантами, карбамазепіном) для лікування гострих маніакальних або змішаних епізодів, пов’язаних із біполярним розладом розлад з психотичними ознаками або без них.

Американська психіатрична асоціація (APA) наразі рекомендує комбіновану терапію вальпроєвою кислотою та антипсихотичним засобом або літієм та антипсихотичним засобом як медикаментозну терапію першої лінії для гострого лікування більш тяжких маніакальних або змішаних епізодів та монотерапії з одним із цих препаратів для менш важких епізодів.

Вальпроєву кислоту або літій також рекомендують для початкового гострого лікування швидкого циклу.

Деякі клініцисти рекомендують використовувати терапію вальпроєвою кислотою в пацієнти з біполярним розладом або шизоафективним розладом біполярного типу, які неадекватно відповіли або не змогли перенести лікування солями літію або іншою терапією (наприклад, карбамазепіном), особливо якщо у пацієнта спостерігаються залишкові маніакальні симптоми або за наявності швидкого - їзда на велосипеді, дисфорична манія або гіпоманія, супутні неврологічні відхилення або органічні розлади мозку.

Мігрень

Профілактика головного болю мігрені.

Оскільки вальпроєва кислота становить небезпеку для плода (див. Ризик для плода в попередженні в рамці, а також див. Застереження щодо вагітності), не використовуйте вагітним жінкам для профілактики мігрені; у таких пацієнтів ризик препарату переважує будь-які можливі переваги. Застосовувати жінкам дітородного віку лише в разі необхідності застосування препарату.

Консорціум США з лікування головного болю стверджує, що вальпроєва кислота має середню або високу ефективність для профілактики головного болю мігрені.

Також використовувався IV† для невідкладного лікування† (тобто невдалої терапії) головного болю мігрені; однак роль препарату порівняно з іншими видами невідкладної терапії потребує подальшого з’ясування.

Шизофренія

Як доповнення до антипсихотичних препаратів у симптоматичному лікуванні шизофренії† у пацієнтів, які не реагують достатньою мірою на адекватне випробування тільки антипсихотичних засобів.

APA та деякі клініцисти стверджують, що протисудомні препарати, такі як вальпроєва кислота та дівалпроекс натрію, можуть бути корисними допоміжними засобами у пацієнтів із шизофренією з помітною лабільністю настрою або у пацієнтів із збудженою, агресивною, ворожою чи насильницькою поведінкою.

APA стверджує, що, за винятком пацієнтів із шизофренією, чия хвороба має сильні афективні компоненти, монотерапія вальпроєвою кислотою або дівалпроексом натрію не виявилася суттєво ефективною при тривалому лікуванні шизофренії.

Пов'язати наркотики

Як використовувати Valproate/Divalproex

Загальні

Не припиняйте різко прийом протисудомних засобів, включаючи вальпроєву кислоту, у пацієнтів із судомними розладами; відміняйте поступово, щоб мінімізувати ймовірність збільшення частоти нападів.

Уважно спостерігайте за пацієнтами на наявність помітних змін у поведінці, які можуть вказувати на появу або посилення суїцидальних думок чи поведінки чи депресії. (Див. Ризик суїцидальності в розділі «Застереження»).

Розповсюджуйте посібник із лікування, що пояснює ризики та переваги терапії пацієнтам, які отримують пероральні препарати.

Прийом

Призначайте вальпроат натрій перорально або шляхом внутрішньовенної інфузії; вводити вальпроєву кислоту та дивалпроекс натрію перорально.

Вальпроєву кислоту також вводили ректально† за допомогою клізми або у вигляді супозиторіїв на основі воску, але ректальна лікарська форма недоступна в США.

Пероральне застосування

Вальпроєву кислоту, вальпроат натрію та дивалпроекс натрію застосовують перорально.

Якщо виникає подразнення шлунково-кишкового тракту, можна вводити з їжею або поступово збільшувати дозу від початкової низької дози.

Пацієнти, які не можуть переносити дію вальпроєвої кислоти або вальпроату натрію на шлунково-кишковий тракт, можуть переносити дівалпроекс натрію.

Якщо дозу пропущено, прийміть її якомога швидше, якщо не настав час прийому. наступна доза. Не подвоюйте дозу, щоб компенсувати пропущену дозу.

Таблетки з пролонгованим вивільненням Divalproex натрію не є біоеквівалентними таблеткам із уповільненим вивільненням.

Хоча ступінь шлунково-кишкового всмоктування вальпроєвої кислоти з капсул, що містять частинки, покриті оболонкою, або таблеток із уповільненим вивільненням дивалпроексу натрію є еквівалентним, досягнуті пікові та мінімальні концентрації в плазмі можуть відрізнятися (наприклад, пікові концентрації вальпроєвої кислоти зазвичай вищі з уповільненим випуск таблеток); рекомендовано посилити моніторинг концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі, якщо одну лікарську форму замінити іншою.

Інструкції щодо застосування для конкретного складу

Приймайте таблетки пролонгованого вивільнення дівалпроексу натрію (наприклад, Depakote ER) один раз на день; для інших пероральних препаратів призначати розділеними дозами, якщо загальна добова доза >250 мг.

Капсули вальпроєвої кислоти: ковтайте капсули цілими, не розжовуючи, щоб запобігти подразненню рота та горла.

Пероральний розчин вальпроату натрію: не вводити в газовані напої.

Таблетки дівалпроексу натрію з уповільненим вивільненням (наприклад, Depakote) або пролонгованим вивільненням (наприклад, Depakote ER): таблетки для ковтання неушкоджений; не жувати і не розчавлювати.

Капсули, що містять вкриті частинки дівалпроексу натрію (наприклад, Depakote Sprinkle Capsules): проковтніть капсули непошкодженими або посипте весь вміст капсули невеликою кількістю (приблизно 5 мл) м’якої їжі (наприклад, яблучного пюре). , пудинг) і негайно проковтнути (не жувати). Не зберігайте суміш для подальшого використання.

В/в введення

Інформацію про сумісність розчину та препарату див. у розділі «Сумісність у стабільності».

Вальпроат натрію для ін’єкцій призначений для Лише для внутрішньовенного введення.

Розведення

Для внутрішньовенного введення розведіть відповідну дозу вальпроату натрію для ін’єкцій принаймні 50 мл сумісного розчину для внутрішньовенного введення (наприклад, 5% розчин декстрози для ін’єкцій, 0,9% розчин натрію хлориду для ін’єкцій, лактат Рінгера ін'єкція). (Див. розділ «Сумісність розчину» в розділі «Стабільність»).

Швидкість введення

Вводити розведені внутрішньовенні розчини протягом 60 хвилин; виробник рекомендує, щоб швидкість не перевищувала 20 мг/хв.

Швидка внутрішньовенна інфузія пов’язана з підвищеним ризиком побічних ефектів.

Досвід клінічних досліджень швидкості >20 мг/хв або періодів інфузії <60 хв обмежений.

У дослідженні безпеки початкових 5-10-хвилинних внутрішньовенних інфузій вальпроату натрію (1,5-3 мг/кг на хвилину вальпроєвої кислоти) пацієнти загалом переносили такі швидкі інфузії; однак дослідження не було розроблено для оцінки ефективності схеми.

Застосування швидких інфузій як парентеральної заміни пероральної вальпроєвої кислоти не встановлено.

Дозування

Дозування вальпроату натрію та дівалпроексу натрію виражається в термінах вальпроєвої кислоти.

Необхідно обережно та повільно коригувати дозу відповідно до індивідуальних потреб і реакції.

Запропоновано терапевтичний діапазон протисудомних засобів 50–100 мкг/мл; зрідка контроль над судомами може відбуватися при нижчих або вищих концентраціях, але >150 мкг/мл зазвичай є токсичним.

Для гострих маніакальних або змішаних епізодів при біполярному розладі зазвичай дозують до клінічної відповіді з мінімальною концентрацією в плазмі 50– 125 мкг/мл.

Частота побічних ефектів (зокрема підвищення концентрації печінкових ферментів і тромбоцитопенія) може залежати від дози; ретельно зважте переваги покращеного терапевтичного ефекту, який може супроводжувати більш високі дози, проти ризику побічних ефектів. (Див. розділ «Тромбоцитопенія» під застереженнями.)

Під час переходу на таблетки дівалпроексу натрію з уповільненим вивільненням у пацієнтів, які отримують звичайну вальпроєву кислоту, використовуйте ту саму добову дозу та схему прийому. Після стабілізації за допомогою препарату з уповільненим вивільненням можна розділити добову дозу та вводити 2 або 3 рази на день у вибраних пацієнтів.

Пацієнти в педіатричній практиці

Судомні розлади Комплексні парціальні напади (монотерапія та додаткова терапія) Перорально ( звичайні препарати, препарати з уповільненим і пролонгованим вивільненням)

Дозування застосовуються до звичайних (капсули та розчин), дозованих (таблетки) і пролонгованих (таблетки) лікарських форм вальпроєвої кислоти (активний компонент), вальпроату натрію та дивалпроексу натрію.

Діти віком ≥10 років: спочатку 10–15 мг/кг на добу.

Збільште дозу на 5–10 мг/кг щодня з тижневими інтервалами залежно від реакції та переносимості до максимальної рекомендованої дози 60 мг/кг щодня.

При додатковому застосуванні можна продовжити супутню протисудомну терапію, регулюючи дози відповідно до реакції та переносимості. (Див. «Взаємодія».)

Альтернативно, можна спробувати зменшити дозу поточного протисудомного препарату на 25% кожні 2 тижні, починаючи одночасно з початком терапії вальпроєвою кислотою або відкладаючи на 1–2 тижні, якщо є занепокоєння, що судоми ймовірно виникнуть із зменшенням.

Швидкість і тривалість відміни поточного протисудомного препарату можуть бути дуже різними; протягом цього періоду уважно спостерігайте за пацієнтами на предмет підвищення частоти нападів.

При переході пацієнта з поточного протисудомного препарату на терапію вальпроєвою кислотою для лікування комплексних парціальних нападів розпочніть терапію вальпроєвою кислотою зі звичайних початкових доз.

IV

Може застосовувати внутрішньовенне лікування пацієнтів, у яких пероральна терапія тимчасово неможлива, але перейти на пероральне введення якомога швидше.

В/в введення можна використовувати як монотерапію або як додаткову терапію при лікуванні судомних розладів.

Звичайні загальні добові дози є еквівалентними для внутрішньовенного або перорального введення, і очікується, що дози та частота введення, які застосовуються при пероральній терапії судомних розладів, будуть такими ж, як і для внутрішньовенної терапії, хоча моніторинг концентрації в плазмі та дозування може знадобитися коригування.

Призначайте добові дози >250 мг у кілька прийомів.

Використання внутрішньовенної терапії протягом >14 днів не встановлено.

Застосування внутрішньовенного вальпроату натрію для початкової монотерапії систематично не вивчалося; однак звичайні дози та титрування, що застосовуються при пероральній терапії, можна використовувати для парентеральної терапії.

Ретельно спостерігайте за пацієнтами, які отримують дози, близькі до звичайної максимальної рекомендованої дози 60 мг/кг на день, особливо якщо препарати, що індукують ферменти, не застосовуються одночасно.

Прості або комплексні судоми абсансу Оральні (традиційні, відстрочені) - і препарати з пролонгованим вивільненням)

Дозування застосовуються до звичайних (капсули та розчин), дозованих (таблетки) і пролонгованих (таблетки) лікарських форм вальпроєвої кислоти (активний фрагмент), вальпроату натрію та дівалпроексу натрію.

Спочатку 15 мг/кг щодня.

Збільште дозу на 5–10 мг/кг щодня з тижневими інтервалами залежно від реакції та переносимості до максимальної рекомендованої дози 60 мг/кг щодня.

IV

Може застосовувати внутрішньовенну терапію пацієнтам, у яких пероральна терапія тимчасово неможлива, але перейти до перорального введення якомога швидше.

Звичайні загальні добові дози є еквівалентними для внутрішньовенного або перорального введення, і очікується, що дози та частота введення, які застосовуються при пероральній терапії судомних розладів, будуть такими ж, як і для внутрішньовенної терапії, хоча моніторинг концентрації в плазмі та дозування може знадобитися коригування.

Призначайте добові дози >250 мг у кілька прийомів.

Застосування внутрішньовенної терапії протягом >14 днів на сьогодні не вивчалося.

Застосування внутрішньовенного вальпроату натрію для початкової монотерапії систематично не вивчалося; однак звичайні дози та титрування, що застосовуються при пероральній терапії, можна використовувати для парентеральної терапії.

Уважно спостерігайте за пацієнтами, які отримують дози, близькі до звичайної максимальної рекомендованої дози 60 мг/кг на добу, особливо якщо препарати, що індукують ферменти, не застосовуються одночасно.

Судоми, пов’язані з синдромом Драве† Перорально

Використовувалися початкові дози 10–15 мг/кг на добу (у 2–3 прийоми) з цільовою добовою дозою 25–60 мг/кг на добу на основі клінічна відповідь, переносимість і концентрація в крові.

Дорослі

Судомні розлади Комплексні парціальні судомні напади Перорально (звичайні препарати, препарати з уповільненим вивільненням і пролонгованим вивільненням)

Дозування застосовуються до звичайних (капсули та розчин), з уповільненим вивільненням (капсули та таблетки) ), а також лікарські форми пролонгованого вивільнення (таблетки) вальпроєвої кислоти (активний фрагмент), вальпроату натрію та дівалпроексу натрію.

Спочатку 10–15 мг/кг щодня.

Збільшуйте дозу на 5–10 мг/кг щодня з тижневими інтервалами, доки судоми не будуть контрольовані або побічні ефекти не завадять подальшому збільшенню дози, зазвичай до 60 мг/кг щодня відповідно до реакції та переносимості.

При додатковому застосуванні можна продовжувати одночасну протисудомну терапію, регулюючи дози відповідно до реакції та переносимості. (Див. розділ «Взаємодія».)

Альтернативно, можна спробувати зменшити дозу поточного протисудомного препарату на 25% кожні 2 тижні, починаючи одночасно з початком терапії вальпроєвою кислотою або відкладаючи на 1–2 тижні, якщо є занепокоєння, що судоми ймовірно виникнуть із зменшенням.

Швидкість і тривалість відміни поточного протисудомного препарату можуть сильно варіювати; Протягом цього періоду уважно спостерігайте за пацієнтами щодо підвищення частоти нападів.

IV

Можна застосувати внутрішньовенну терапію пацієнтам, у яких пероральна терапія тимчасово неможлива, але перейти на пероральне введення якомога швидше за клінічною можливістю.

В/в введення можна використовувати як монотерапію або як додаткову терапію при лікуванні судомних розладів.

Звичайні загальні добові дози еквівалентні внутрішньовенному або пероральному введенню, а також дози та частота Очікується, що введення, що використовується з пероральною терапією при судомних розладах, буде таким самим, як і внутрішньовенна терапія, хоча може знадобитися моніторинг концентрації в плазмі та коригування дози.

Призначайте добові дози >250 мг у розділених дозах.

Використання внутрішньовенної терапії протягом >14 днів не встановлено.

Застосування внутрішньовенного вальпроату натрію для початкової монотерапії систематично не вивчалося; однак звичайні дози та титрування, що застосовуються при пероральній терапії, можна застосовувати з парентеральною терапією.

Уважно спостерігайте за пацієнтами, які отримують дози, близькі до звичайної максимальної рекомендованої дози 60 мг/кг на день, особливо якщо препарати, що індукують ферменти, не застосовуються. застосовуються одночасно.

Прості або комплексні абсансні судоми Перорально (звичайні препарати, препарати з уповільненим вивільненням і пролонгованим вивільненням)

Дозування застосовуються до звичайних препаратів (капсули та розчин), з уповільненим вивільненням (таблетки) та з пролонгованим вивільненням ( таблетки) лікарські форми вальпроєвої кислоти (активна частина), вальпроату натрію та дивалпроексу натрію.

Спочатку 15 мг/кг щодня.

Збільште дозу на 5–10 мг/кг щодня з тижневими інтервалами залежно від реакції та переносимості до максимальної рекомендованої дози 60 мг/кг щодня.

IV

Можна застосувати внутрішньовенну терапію пацієнтам, у яких пероральна терапія тимчасово неможлива, але перейти на пероральне введення якомога швидше за клінічною можливістю.

Звичайні загальні добові дози є еквівалентними для внутрішньовенного або перорального введення, і очікується, що дози та частота введення, які застосовуються при пероральній терапії судомних розладів, будуть такими ж, як і для внутрішньовенної терапії, хоча моніторинг концентрації в плазмі та дозування може знадобитися коригування.

Призначайте добові дози >250 мг у розділених дозах.

Використання внутрішньовенної терапії протягом >14 днів не встановлено.

Застосування внутрішньовенного вальпроату натрію для початкової монотерапії систематично не вивчалося; однак звичайні дози та титрування, що застосовуються при пероральній терапії, можна застосовувати з парентеральною терапією.

Уважно спостерігайте за пацієнтами, які отримують дози, близькі до звичайної максимальної рекомендованої дози 60 мг/кг на день, особливо якщо препарати, що індукують ферменти, не застосовуються. використовували одночасно.

Судоми, пов’язані з синдромом Драве† Перорально

Використовувалися початкові дози 10–15 мг/кг на день (у 2–3 прийоми) з цільовими добовими дозами 25–60 мг/кг на день. на основі клінічної реакції, переносимості та концентрації в крові.

Перехід при судомних розладах з дивалпроексу натрію з уповільненим вивільненням (наприклад, Depakote) на таблетки з пролонгованим вивільненням (наприклад, Depakote ER) для перорального прийому

Під час переходу пацієнта, чий судомний розлад контролюється за допомогою таблеток із уповільненим вивільненням на дівалпроекс натрію таблетки з пролонгованим вивільненням, дайте препарат один раз на день, використовуючи загальну добову дозу, яка на 8–20% перевищує відповідну дозу з уповільненим вивільненням, яку отримував пацієнт. дозу не можна безпосередньо конвертувати у відповідну комерційно доступну дозу пролонгованого вивільнення, подумайте про збільшення загальної добової дози з уповільненим вивільненням до наступної вищої дози перед перетворенням на відповідну загальну добову дозу пролонгованого вивільнення на розсуд клініциста.

Рефрактерний. Епілептичний статус Ректально†

400–600 мг вальпроєвої кислоти вводили клізмою або в супозиторіях на основі воску з 6-годинними інтервалами.

Біполярний розлад Маніакальні або змішані епізоди перорально

Спочатку 750 мг на день у вигляді таблеток із уповільненим вивільненням (наприклад, Depakote) або 25 мг/кг один раз на день у вигляді таблеток із пролонгованим вивільненням (наприклад, Depakote ER) для гострих епізодів.

При гострих епізодах збільшуйте дозу якнайшвидше, щоб досягти найнижчої терапевтичної дози, що забезпечує бажаний клінічний ефект або бажану концентрацію в плазмі; однак виробники рекомендують, щоб доза не перевищувала 60 мг/кг на добу.

У клінічних дослідженнях дозували до клінічної відповіді з мінімальною концентрацією в плазмі 50–125 мкг/мл.

Ефективність понад 3 тижні систематично не оцінювалася; у разі продовження періодично переоцінювати довгострокову корисність і ризик для окремого пацієнта.

Безпека довготермінової антиманіакальної терапії підтверджується даними оглядів записів за участю приблизно 360 пацієнтів, які отримували лікування протягом >3 місяців.

Рекомендації щодо дозування для підтримуючої терапії† менш засновані на доказах, ніж для невідкладної терапії, іноді використовували дози, нижчі за ті, що застосовуються для невідкладної терапії.

Профілактика хронічних нападів мігрені перорально

Спочатку 500 мг один раз на день у вигляді таблеток із пролонгованим вивільненням (наприклад, Depakote ER).

Технічне обслуговування: після 1 тижня початкової дози таблеток із пролонгованим вивільненням можна збільшити дозу до 1 г на день. Деякі пацієнти можуть отримати користь від дозування до 1 г на добу. Немає доказів додаткової користі від вищих доз.

Якщо пацієнту потрібна менша корекція дози, ніж доступна при застосуванні таблеток із пролонгованим вивільненням, використовуйте замість нього таблетки з уповільненим вивільненням.

Шизофренія† Перорально

Обмеження призначення

Пацієнти в дитячому віці

Судомні розлади ротової порожнини

Звичайна максимальна рекомендована доза становить 60 мг/кг на добу; якщо терапевтична відповідь не досягнута, контролювати концентрацію в плазмі.

Дорослі

Судомні розлади Перорально

Звичайна максимальна рекомендована доза становить 60 мг/кг на день; якщо терапевтична відповідь не досягнута, контролювати концентрацію в плазмі.

Біполярний розлад Маніакальні або змішані епізоди Перорально

Максимальна рекомендована доза становить 60 мг/кг на день.

Профілактика хронічних нападів мігрені Перорально

Максимальна рекомендована доза становить 1 г на день.

Особливі групи пацієнтів

Печінкова недостатність

Через суттєво знижене зв’язування з білками, моніторинг загальних (зв’язаних + незв’язаних) концентрацій препарату може бути оманливим.

Порушення функції нирок

Коригування дози не здається необхідним.

Через суттєво знижене зв’язування з білками, моніторинг загальної (зв’язаної + незв’язаної) концентрації препарату може ввести в оману.

Пацієнти літнього віку

Зменшити початкову дозу через зниження кліренсу незв’язаної вальпроєвої кислоти та ймовірність більшої чутливості до побічних ефектів (наприклад, сонливості); збільшуйте подальшу дозу повільніше.

Розгляньте можливість зменшення дози або припинення прийому для пацієнтів літнього віку з обмеженим споживанням їжі або рідини, а також для пацієнтів із надмірною сонливістю. (Див. Сонливість у літніх пацієнтів у розділі Застереження, а також див. Геріатричне використання в розділі Застереження.)

Визначте кінцеву терапевтичну дозу на основі переносимості та клінічної відповіді.

Стать

Немає необхідності в коригуванні дози виключно залежно від статі.

Попередження

Протипоказання
  • Захворювання печінки або значне порушення функції печінки.
  • Пацієнти з мітохондріальними розладами, спричиненими мутаціями POLG, і діти віком до 2 років із підозрою на розлади, пов’язані з POLG.
  • Відома гіперчутливість до вальпроєвої кислоти, вальпроату натрію, дівалпроексу натрію або будь-якого інгредієнта у відповідній композиції.
  • Порушення циклу сечовини. (Див. Розлади циклу сечовини [UCD] у розділі Застереження.)
  • Використовувати для профілактики головного болю мігрені у вагітних жінок. (Див. розділ «Застереження щодо вагітності»).
    • Попередження/застереження

    Попередження

    Гепатотоксичність

    Може викликати серйозну та потенційно смертельну гепатотоксичність. (Див. розділ «Гепатотоксичність» у розділі «Застереження в коробці»).

    Діти та пацієнти, які отримують кілька протисудомних препаратів, або ті, хто мають вроджені метаболічні розлади, важкі судомні розлади, що супроводжуються розумовою відсталістю, або органічні захворювання мозку можуть бути в групі особливого ризику.

    Вища частота випадків гострої печінкової недостатності та смертельних випадків, як наслідок, у пацієнтів зі спадковими нейрометаболічними синдромами, спричиненими мутаціями POLG, ніж у пацієнтів без таких розладів; більшість випадків виявлено у дітей та підлітків.

    Використовуйте з обережністю пацієнтам із захворюваннями печінки в анамнезі.

    Негайно припиніть прийом вальпроєвої кислоти, якщо є значне порушення функції печінки, підозрюване чи явне. У деяких випадках порушення функції печінки прогресувало, незважаючи на припинення прийому препарату.

    Панкреатит

    Може викликати небезпечний для життя панкреатит. (Див. Попередження про панкреатит у рамці.)

    Порушення циклу сечовини (UCD)

    Потенційно смертельна гіперамоніємічна енцефалопатія може виникнути після початку терапії у пацієнтів із UCD, групою незвичайних генетичних аномалій, зокрема дефіциту орнітинтранскарбамілази. (Див. розділ «Протипоказання» під застереженнями.)

    Концентрації аміаку в плазмі не досліджувалися систематично після внутрішньовенного введення; однак гіперамоніємія з енцефалопатією була зареєстрована принаймні у 2 пацієнтів, які отримували внутрішньовенні інфузії вальпроату натрію.

    Порадьте пацієнтам негайно звернутися до клініциста у разі появи симптомів цього розладу (наприклад, млявість, блювання, зміни психічного стану) розвивати.

    Якщо такі симптоми присутні, визначте концентрацію аміаку в плазмі крові та, якщо вона підвищується, припиніть терапію.

    Розпочніть відповідне лікування гіперамоніємії та обстежте пацієнта на наявність основного ВКД.

    Перед початком терапії розгляньте можливість оцінки UCD у пацієнтів із: нез’ясованою енцефалопатією або комою в анамнезі, енцефалопатією, пов’язаною з білковим навантаженням, енцефалопатією, пов’язаною з вагітністю чи після пологів, нез’ясованою розумовою відсталістю або в анамнезі підвищені концентрації аміаку або глутаміну в плазмі крові; пацієнти з циклічною блювотою та млявістю, епізодичною надзвичайною дратівливістю, атаксією, низькою концентрацією BUN або униканням білка; пацієнти з сімейним анамнезом ВКД або незрозумілої смерті немовлят (особливо чоловічої статі); або тих, хто має інші ознаки чи симптоми UCD.

    Бессимптомне підвищення концентрації аміаку зустрічається частіше, ніж симптоматична гіперамоніємія. У пацієнтів з безсимптомним підвищенням концентрації аміаку в плазмі крові слід уважно стежити, і якщо підвищення не зникає, розглянути можливість припинення прийому препарату.

    Ризик для плода

    Може викликати ЗНТ та інші структурні вади (наприклад, черепно-лицеві дефекти, серцево-судинні вади, аномалії різних систем організму) після внутрішньоутробного впливу. Крім того, зниження IQ та інші когнітивні порушення спостерігаються у дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу. (Див. Ризик для плода в попередженні в рамці.)

    У дослідженнях на тваринах виявлено несприятливий вплив на плід, включаючи структурні вади (наприклад, скелетні, серцеві, сечостатеві), дефекти змикання нервової трубки, затримку внутрішньоутробного розвитку, нейроповедінкові аномалії та смерть, спостер.

    Не застосовувати вагітним жінкам для профілактики головного болю мігрені; використовувати тільки у вагітних жінок з епілепсією або біполярним розладом, якщо це абсолютно необхідно. (Див. розділ «Вагітність із застереженнями»).

    Ризик суїцидальності

    Підвищений ризик суїцидальності (суїцидальних думок або поведінки), який спостерігався під час аналізу досліджень із застосуванням різних протисудомних засобів у пацієнтів з епілепсією, психічними розладами (наприклад, біполярним розладом, депресією, тривога) та інші стани (наприклад, мігрень, невропатичний біль); ризик у пацієнтів, які отримували протисудомні препарати (0,43%), був приблизно вдвічі вищий, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (0,24%). Підвищений ризик суїцидальності спостерігався через ≥1 тиждень після початку протисудомної терапії та тривав протягом 24 тижнів. Ризик був вищим для пацієнтів з епілепсією порівняно з тими, хто отримував протисудомні препарати для інших захворювань.

    Уважно спостерігайте за всіма пацієнтами, які зараз отримують або починають протисудомну терапію, щоб виявити зміни в поведінці, які можуть свідчити про появу або погіршення суїцидальних думок чи поведінки чи депресії.

    Збалансуйте ризик суїцидальності з ризиком нелікованої хвороби. Епілепсія та інші захворювання, які лікуються протисудомними препаратами, самі по собі пов’язані з захворюваністю та смертністю та підвищеним ризиком суїцидальності. Якщо під час протисудомної терапії з’являються суїцидальні думки або поведінка, подумайте, чи можуть ці симптоми бути пов’язані із самою хворобою. (Див. Поради пацієнтам.)

    Атрофія головного мозку

    Церебральна та мозочкова атрофія (або псевдоатрофія), про яку повідомлялося під час постмаркетингового досвіду; може бути необоротним або оборотним. Деякі пацієнти одужали з незворотними наслідками.

    Під час терапії регулярно спостерігайте за пацієнтами на наявність моторних і когнітивних порушень; якщо виникають або підозрюються будь-які прояви атрофії головного мозку, оцініть, чи слід продовжувати терапію.

    Церебральна атрофія також зареєстрована у дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти. (Див. розділ «Вагітність із застереженнями»).

    Взаємодія з карбапенемовими антибіотиками

    Карбапенемові антибіотики (наприклад, ертапенем, іміпенем, меропенем) можуть знижувати концентрацію вальпроєвої кислоти в плазмі до субтерапевтичного рівня, що призводить до втрати контролю над нападами. (Див. «Спеціальні препарати та лабораторні тести» у розділі «Взаємодія».)

    Сонливість у пацієнтів літнього віку

    Повідомлялося про сонливість, особливо у пацієнтів літнього віку. (Див. «Поради пацієнтам»).

    У пацієнтів літнього віку з деменцією сонливість виникала у значно більшої кількості пацієнтів, які отримували вальпроєву кислоту, порівняно з тими, хто отримував плацебо. Зневоднення також виникало у більшої кількості пацієнтів, які отримували лікування вальпроєвою кислотою, хоча різниця не була клінічно значущою. У деяких пацієнтів (приблизно у половини) із сонливістю спостерігалося пов’язане зі зниженням споживання їжі та втратою ваги. (Див. розділ «Застосування для літніх людей із застереженнями»).

    Пацієнтам літнього віку збільшуйте дозу повільніше та регулярно спостерігайте за споживанням рідини та харчування, зневодненням, сонливістю та іншими побічними ефектами. (Див. розділ «Дозування та застосування для пацієнтів літнього віку»).

    Тромбоцитопенія

    Частота побічних ефектів, пов’язаних із вальпроєвою кислотою, зокрема підвищення концентрації печінкових ферментів і тромбоцитопенія, може залежати від дози.

    Імовірність тромбоцитопенії істотно зростає при загальних концентраціях вальпроєвої кислоти в плазмі ≥110 мкг/мл (жінки) або ≥135 мкг/мл (чоловіки).

    Зважте терапевтичну користь від відносно високих доз з можливістю дозозалежної тромбоцитопенії та інших побічних ефектів.

    Перед початком терапії вальпроєвою кислотою та періодично під час терапії стежте за кількістю тромбоцитів і тестами на коагуляцію. Такий моніторинг також рекомендується перед плановою (тобто плановою) операцією.

    Розгляньте тромбоеластографію як більш надійний метод оцінки впливу вальпроєвої кислоти на коагуляцію.

    Якщо під час терапії виникають клінічні ознаки крововиливу, синців або порушення гемостазу/коагуляції, зменшити дозу або відмінити препарат до подальшого обстеження.

    Гіпотермія

    Гіпотермія (ненавмисне зниження внутрішньої температури тіла до <35°C), про яку повідомлялося у зв’язку з терапією вальпроєвою кислотою як у поєднанні з гіперамоніємією, так і за її відсутності (див. розділ «Гіперамоніємія» під застереженнями). Може також виникнути у пацієнтів, які одночасно отримують топірамат і вальпроєву кислоту після початку терапії топіраматом або збільшення добової дози топірамату. (Див. розділ «Гіперамоніємія та енцефалопатія, пов’язані з одночасним застосуванням топірамату» під застереженнями.)

    Розгляньте можливість припинення терапії вальпроєвою кислотою у пацієнтів, у яких розвиваються прояви гіпотермії, включаючи млявість, сплутаність свідомості, кому та значні зміни в інших основних системах органів (наприклад, , серцево-судинної та дихальної систем). Включайте дослідження концентрації аміаку в крові в клінічну оцінку та лікування гіпотермії. (Див. Розлади циклу сечовини [UCD] у розділі Застереження.)

    Гіперамоніємія

    Повідомляється про гіперамоніємію; може бути присутнім, незважаючи на нормальні показники функції печінки. У пацієнтів, у яких розвивається млявість і блювота незрозумілої природи або змінюється психічний стан, слід розглянути гіперамоніємічну енцефалопатію та виміряти концентрацію аміаку в крові. Також враховуйте гіперамоніємію у пацієнтів з гіпотермією.

    Якщо концентрація аміаку підвищується, припиніть терапію вальпроєвою кислотою та розпочніть відповідне лікування. Також оцініть пацієнтів з гіперамоніємією на можливу основну НЦП. (Див. Розлади циклу сечовини [UCD] у розділі Застереження.)

    Бессимптомне підвищення концентрації аміаку є більш поширеним явищем і, якщо воно є, вимагає ретельного моніторингу концентрації аміаку в плазмі.

    Гіперамоніємія та енцефалопатія, пов’язані з одночасним прийомом топірамату

    Супутнє застосування топірамату та вальпроєвої кислоти було пов’язане з гіперамоніємією з енцефалопатією або без неї у пацієнтів, які раніше добре переносили будь-який із препаратів окремо. Клінічні симптоми гіперамоніємічної енцефалопатії часто включають різкі зміни рівня свідомості та/або когнітивних функцій, що супроводжуються млявістю або блювотою. Гіпотермія також може бути проявом гіперамоніємії.

    У більшості випадків ознаки та симптоми зникали після припинення будь-якого препарату. Невідомо, чи монотерапія топіраматом пов’язана з гіперамоніємією. Пацієнти з вродженими порушеннями метаболізму або зниженою мітохондріальною активністю печінки можуть мати підвищений ризик розвитку гіперамоніємії з енцефалопатією або без неї.

    У пацієнтів, у яких розвивається млявість незрозумілої природи, блювота або змінюється психічний стан, слід розглянути гіперамоніємічну енцефалопатію та виміряти концентрацію аміаку в крові. (Див. Розлади циклу сечовини [UCD] у розділі «Застереження», див. «Гіперамоніємія» в розділі «Застереження» та див. «Спеціальні препарати та лабораторні тести» у розділі «Взаємодія».)

    Посттравматичні судоми

    Рівень смертності був вищим для вальпроєвої кислоти (в/в вальпроат натрію, а потім пероральний прийом вальпроєвої кислоти). кислота) порівняно з фенітоїном внутрішньовенно у пацієнтів з гострими травмами голови, які отримують препарати для профілактики посттравматичних нападів; причинно-наслідковий зв'язок не встановлений.

    Доцільно не використовувати внутрішньовенне введення вальпроату натрію при гострій травмі голови для профілактики посттравматичних нападів до подальших досліджень.

    Реакції чутливості

    Реакції гіперчутливості багатьох органів

    Про реакції гіперчутливості багатьох органів рідко повідомлялося в тісному часовому зв’язку з початком терапії вальпроєвою кислотою у дорослих і дітей (середній час до виявлення: 21 день; діапазон: 1–40 днів). Багато зареєстрованих випадків призвели до госпіталізації та принаймні однієї смерті.

    Пацієнти зазвичай, але не виключно, мають лихоманку та висипання, пов’язані з ураженням інших систем органів. Інші супутні прояви можуть включати лімфаденопатію, гепатит, порушення показників функції печінки, гематологічні порушення (наприклад, еозинофілія, тромбоцитопенія, нейтропенія), свербіж, нефрит, олігурію, гепаторенальний синдром, артралгію та астенію. Цей розлад має різні прояви, а також можуть виникати ознаки та симптоми, пов’язані з іншими системами органів.

    Якщо є підозра на мультиорганну реакцію гіперчутливості, припиніть прийом вальпроєвої кислоти та розпочніть альтернативне лікування. Хоча існування перехресної чутливості з іншими препаратами, які спричиняють цей розлад, неясно, досвід застосування препаратів, пов’язаних із мультиорганною гіперчутливістю, вказує на те, що це можливо.

    Інші реакції гіперчутливості

    Повідомлялося про анафілаксію, фотосенсибілізацію, генералізований свербіж, синдром Стівенса-Джонсона, вузлувату еритему та мультиформну еритему.

    Повідомлялося про рідкісні випадки токсичного епідермального некролізу, включаючи летальний випадок у 6-місячне немовля, яке отримує терапію вальпроєвою кислотою; однак немовля одночасно отримувало інші препарати.

    Загальні запобіжні заходи

    Припинення терапії

    Не припиняйте раптово протисудомні препарати у пацієнтів, включаючи вагітних жінок, які отримують препарати, щоб запобігти сильним нападам; велика ймовірність прискорення епілептичного статусу з супутньою гіпоксією та загрозою для життя. (Див. розділ «Вагітність під застереженнями»).

    Терапевтичний моніторинг препаратів

    Оскільки вальпроєва кислота може взаємодіяти з лікарськими засобами, що застосовуються одночасно, які здатні індукувати печінкові ферменти, рекомендується періодичне визначення концентрації вальпроєвої кислоти та супутніх препаратів у плазмі на ранніх стадіях. курс терапії. (Див. Взаємодія.)

    Вплив на реплікацію ВІЛ і цитомегаловірусу (ЦМВ)

    Здається, стимулює реплікацію ВІЛ і ЦМВ за певних експериментальних умов; однак клінічне значення невідоме.

    Відповідність для пацієнтів, які отримують максимально супресивну антиретровірусну терапію, також невідома.

    Враховуйте ці ефекти під час інтерпретації результатів тестів щодо клінічного стану пацієнтів із ВІЛ (рівень РНК ВІЛ у плазмі [вірусне навантаження]) або CMV-інфекцію.

    Залишки ліків у калі

    Про залишки ліків у калі повідомлялося рідко при застосуванні композицій дивалпроексу натрію (наприклад, Depakote, Depakote ER, Depakote Sprinkle Capsules); деякі випадки мали місце при наявності діареї. Деякі пацієнти мали анатомічні (наприклад, ілеостома, колостома) або функціональні розлади ШКТ, які зменшують час проходження ШКТ. Контролювати концентрацію вальпроєвої кислоти в плазмі та клінічний стан у таких пацієнтів; розглянути альтернативну терапію, якщо це клінічно необхідно.

    Окремі групи населення

    Вагітність

    Категорія D (епілепсія, біполярний розлад); категорія Х (профілактика мігрені). (Див. Ризик для плода в попередженні в рамці.)

    Реєстр вагітних північноамериканських протиепілептичних препаратів (NAAED) за номером 888-233-2334 (для пацієнтів); Інформація про реєстр NAAED також доступна на веб-сайті [Web].

    Ризик серйозних вроджених вад розвитку, зокрема NTD; ризик найбільший у першому триместрі вагітності. Частота серйозних вад розвитку у немовлят, які внутрішньоутробно піддавалися впливу вальпроєвої кислоти, у чотири рази вища, ніж у немовлят, які піддавалися впливу інших протисудомних засобів.

    Центр з контролю і профілактики захворювань оцінює ризик розщеплення хребта у плода у вагітних жінок, які приймали вальпроєву кислоту, приблизно в 1–2%; розрахунковий ризик spina bifida в загальній популяції становить 0,06–0,07%.

    Прийом фолієвої кислоти вагітними жінками може знизити ризик вроджених ЗНТ. Невідомо, чи ризик NTD у нащадків жінок, які отримують вальпроєву кислоту, специфічно знижується добавками фолієвої кислоти. Жінкам слід регулярно рекомендувати прийом фолієвої кислоти до зачаття та під час вагітності.

    Внутрішньоутробний вплив вальпроєвої кислоти також підвищує ризик несприятливих когнітивних ефектів у дітей. Зниження показників IQ та інші когнітивні дефіцити (наприклад, зниження пам’яті, вербальних і невербальних здібностей, когнітивної плавності та оригінальності або виконавчих функцій; затримка розумового розвитку; підвищені потреби в спеціальній освіті), що спостерігалося в кількох обсерваційних дослідженнях у дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти. з тими, у кого немає експозиції. Спостерігається дозозалежний ефект, при цьому більші дози асоціюються з гіршими когнітивними результатами. Довгострокові наслідки такого впливу невідомі; також невідомо, чи виникає ризик, коли експозиція на плід обмежена щодо тривалості або часу (наприклад, перший триместр) під час вагітності.

    Можливий зв’язок між внутрішньоутробним впливом вальпроєвої кислоти та затримкою розвитку, аутизмом та/або розладами аутистичного спектру.

    Потенційно смертельні неонатальні аномалії згортання крові та печінкова недостатність виникали рідко при впливі матері на препарат.

    Не застосовувати вагітним жінкам для профілактики головного болю мігрені; застосовувати вагітним жінкам з епілепсією або біполярним розладом лише у випадку, якщо інші методи лікування не забезпечили адекватного полегшення симптомів або є неприйнятними з інших причин.

    Застосовувати жінкам репродуктивного віку, лише якщо чітко доведено, що препарат є необхідним для лікування їхнього медичного стану; використовувати ефективні засоби контрацепції. Розгляньте альтернативні методи лікування для жінок, які планують завагітніти.

    Тестування для виявлення нервової трубки та інших вад розвитку за допомогою поточних прийнятих процедур слід розглядати як частину звичайного допологового догляду та пропонувати вагітним жінкам, які отримують вальпроєву кислоту.

    При застосуванні під час вагітності уважно стежте за параметрами згортання крові.

    Не припиняйте прийом протисудомних препаратів вагітним жінкам, яким ці препарати призначають для запобігання сильним судомам, через велику ймовірність прискорення епілептичного статусу з супутньою гіпоксією та загрозою для життя.

    Лактація

    Поширюється в молоко. Рекомендується бути обережним.

    Застосування у дітей

    Досвід перорального застосування вальпроєвої кислоти для лікування судом свідчить про те, що діти віком до 2 років мають підвищений ризик розвитку смертельної гепатотоксичності. (Див. розділ «Гепатотоксичність» у розділі «Попередження в рамці»).

    Використовуйте з особливою обережністю та лише як монотерапію таким дітям і зважте переваги терапії проти ризиків.

    Частота смертельної гепатотоксичності значно знижується в прогресивно старших групах пацієнтів (тобто >2 років).

    Дітям молодшого віку, особливо тим, які отримують препарати, що індукують ферменти, знадобляться більші підтримуючі дози, щоб досягти цільової загальної та незв’язаної концентрації вальпроєвої кислоти для лікування судом. Варіабельність вільної фракції обмежує клінічну доцільність лише моніторингу загальної концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці крові.

    Інтерпретація концентрації вальпроєвої кислоти у дітей повинна включати врахування факторів, що впливають на метаболізм у печінці та зв’язування з білками.

    Безпека та ефективність вальпроєвої кислоти для комплексних парціальних нападів не встановлена ​​у педіатричних пацієнтів віком до 10 років.

    Ефективність таблеток із пролонгованим вивільненням (наприклад, Depakote ER) при манії або профілактика мігрені у педіатричних пацієнтів, не продемонстрована в плацебо-контрольованих дослідженнях.

    Безпека та переносимість дівалпроексу натрію у педіатричних пацієнтів подібні до таких у дорослих.

    Безпека ін’єкції не вивчалася у дітей віком до 2 років. Якщо прийнято рішення використовувати ін’єкцію в цій віковій групі, використовуйте її з особливою обережністю та лише як монотерапію та зважте потенційні переваги та можливі ризики.

    Геріатричне використання

    Жоден літній пацієнт старше 65 років не брав участь у контрольованих дослідженнях перорального застосування вальпроєвої кислоти для лікування маніакальних епізодів, пов’язаних із біполярним розладом. У дослідженні з огляду випадку більший відсоток пацієнтів старше 65 років повідомили про випадкові травми, інфекції, біль, сонливість і тремор порівняно з молодшими пацієнтами.

    Підвищений ризик сонливості у пацієнтів літнього віку. (Див. Сонливість у літніх пацієнтів у розділі «Застереження»).

    Безпека та ефективність вальпроєвої кислоти для профілактики головного болю мігрені у літніх пацієнтів старше 65 років не встановлені.

    Під час клінічних випробувань не було виявлено виняткових проблем щодо безпеки у пацієнтів літнього віку >65 років, які отримували внутрішньовенне введення вальпроату натрію.

    Коригування дози необхідне пацієнтам літнього віку. (Див. Пацієнти літнього віку в розділі «Дозування та застосування»).

    Регулярно спостерігайте за пацієнтами літнього віку щодо споживання рідини та харчування, зневоднення, сонливості та інших побічних ефектів.

    Порушення функції печінки

    Захворювання печінки порушують здатність виводити вальпроєву кислоту. (Див. Елімінація: Особливі популяції, розділ «Фармакокінетика»).

    Значно підвищена незв’язана (активна) фракція препарату через зниження альбуміну. Через зниження зв’язування з білками моніторинг загальної (зв’язаної + незв’язаної) концентрації препарату може вводити в оману. (Див. Розподіл: Особливі групи населення, розділ «Фармакокінетика»).

    Протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки або значним порушенням функції печінки. З обережністю застосовувати пацієнтам із захворюваннями печінки в анамнезі. (Див. розділ «Гепатотоксичність» у розділі «Попередження в рамці», а також див. «Гепатотоксичність» у розділі «Застереження»).

    Загальні побічні ефекти

    Найчастішими побічними ефектами після початку терапії є нудота, блювання та розлад травлення.

    Відрижка, нетримання калу, гастроентерит, глосит, метеоризм, може виникнути гематемезис, пародонтальний абсцес, порушення зубів, сухість у роті, стоматит і запор.

    Сонливість, астенія, запаморочення та тремор загалом є найбільш часто зареєстрованими побічними ефектами нервової системи.

    Крім того, внутрішньовенна інфузія може викликати місцеві ефекти в місці ін’єкції та ефекти, пов’язані зі швидкістю інфузії.

    Які інші препарати вплинуть Valproate/Divalproex

    Окиснення, опосередковане мікросомами CYP, є відносно другорядним метаболічним шляхом.

    Лікарські засоби, що впливають на печінкові ферменти

    Лікарські засоби, що впливають на експресію печінкових ферментів, зокрема глюкуронілтрансфераз, можуть збільшувати кліренс вальпроєвої кислоти.

    Фенобарбітал або примідон, фенітоїн або карбамазепін можуть подвоїти кліренс вальпроєвої кислоти.

    Підвищити моніторинг концентрації вальпроєвої кислоти та супутніх препаратів, коли вводять або відміняють препарати, що індукують ферменти.

    >

    Інгібітори ізоферментів CYP навряд чи матимуть клінічно важливий вплив на кліренс вальпроєвої кислоти.

    Окремі препарати та лабораторні тести

    Лікарський засіб або тест

    Взаємодія

    Коментарі

    Ацетамінофен

    Обмежені фармакокінетичні дослідження виявили незначну або повну відсутність взаємодії після одночасного застосування

    Ацикловір

    Може знизити концентрацію протисудомних засобів у плазмі до субтерапевтичного рівня; може спостерігатися збільшення частоти нападів і погіршення ЕЕГ

    Обережно застосовувати одночасно

    Алкоголь

    Може виникнути адитивне пригнічення ЦНС

    Застосовувати з обережністю одночасно

    Амітриптилін

    Зниження плазмового кліренсу амітриптиліну та нортриптиліну (фармакологічно активного метаболіту амітриптиліну)

    Розгляньте можливість моніторингу концентрації та зменшення дози амітриптилін при одночасному застосуванні

    Антациди

    Обмежені фармакокінетичні дослідження виявили незначну або повну відсутність взаємодії під час одночасного застосування.

    Антикоагулянти, пероральні (варфарин)

    Може збільшити незв’язану фракцію варфарину

    Клінічна значимість невідома ; контролювати тести на коагуляцію під час одночасного застосування

    Протисудомні препарати (фенобарбітал, фенітоїн та примідон)

    Може виникнути додаткове, потенційно серйозне пригнічення ЦНС (особливо з фенобарбіталом і примідоном)

    Супутнє застосування вальпроєвої кислоти та фенобарбіталу (або примідону, який метаболізується до фенобарбіталу) може призвести до підвищення концентрації фенобарбіталу в плазмі та надмірної сонливості

    Може витісняти фенітоїн із зв’язування з білками та пригнічувати його метаболізм

    Уважно спостерігайте за можливою нейротоксичністю, якщо фенобарбітал або примідон застосовують одночасно

    Комбінація може спричинити пригнічення ЦНС (можливо важке) навіть без суттєвого підвищення концентрації обох препаратів у сироватці крові

    Спостерігайте за проривними нападами під час одночасного застосування фенітоїну; відповідним чином відкоригуйте дозу

    Оскільки вальпроєва кислота також може взаємодіяти з іншими протисудомними препаратами, доцільно контролювати плазмові концентрації протисудомних препаратів, що застосовуються одночасно, під час початкової терапії вальпроєвою кислотою

    Аспірин

    Аспірин може збільшити незв’язану (активну) вальпроєву кислоту в чотири рази

    Можливий комбінований вплив на тромбоцити

    Використовувати одночасно з обережністю

    Канабідіол

    Підвищений ризик підвищення рівня печінкових ферментів

    Немає впливу на системну експозицію вальпроату

    Якщо відбувається підвищення рівня печінкових ферментів, розгляньте можливість зменшення дози або припинення прийому каннабідіолу та/або вальпроату

    Карбамазепін

    Зниження концентрації карбамазепіну в сироватці крові та підвищення концентрації метаболіту карбамазепін-10,11-епоксиду

    Може знижувати концентрацію вальпроєвої кислоти в плазмі шляхом зміни її кліренсу, що може бути клінічно важливим

    Повідомлялося, що припинення прийому карбамазепіну після одночасної терапії карбамазепіном/вальпроєвою кислотою призводить до підвищення концентрації вальпроєвої кислоти

    Застосовувати одночасно з обережністю; спостерігайте за можливою токсичністю карбамазепіну для ЦНС (наприклад, гостра психотична реакція)

    Під час кожного початку або припинення карбамазепіну слід ретельно контролювати концентрацію вальпроєвої кислоти

    Карбапенемові антибіотики (наприклад, ертапенем, іміпенем, меропенем)

    Може спричинити клінічно важливе та помітне зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі, що може призвести до втрати контролю над судомами

    Уникайте комбінованої терапії, якщо це можливо

    Якщо це одночасно терапія необхідна, часто контролювати концентрації вальпроєвої кислоти після початку або припинення карбапенему; Деякі клініцисти також рекомендують більш частий моніторинг під час одночасної терапії

    Розгляньте альтернативну протиінфекційну або протисудомну терапію, якщо концентрація вальпроєвої кислоти суттєво знижується або контроль над судомами погіршується.

    Хлорпромазин

    Може підвищити мінімальну концентрацію вальпроєвої кислоти в плазмі (наприклад, на 15%)

    Клоназепам

    Супутнє застосування може спричинити абсансний статус у пацієнтів із судомами абсансного типу в анамнезі

    Слід уникати одночасного застосування

    Клозапін

    Взаємодія малоймовірна

    Депресанти ЦНС

    Можливе додаткове пригнічення ЦНС

    Використовувати одночасно з обережністю.

    Діазепам

    Витісняє діазепам із місць зв’язування з альбуміном, а також пригнічує його метаболізм; збільшує вільну фракцію діазепаму

    Можливе додаткове пригнічення ЦНС

    Обережно застосовувати одночасно

    Етосуксимід

    Пригнічує метаболізм етосуксиміду

    Ретельно стежте за концентрацією вальпроєвої кислоти та етосуксиміду в плазмі під час одночасного застосування, особливо якщо ви отримуєте супутню протисудомну терапію

    Фелбамат

    Може збільшити середню пікову концентрацію вальпроєвої кислоти в плазмі

    Може знадобитися зниження дози вальпроєвої кислоти на початку супутньої терапії фелбаматом

    Галоперидол

    Немає клінічно важливого впливу на мінімальні концентрації вальпроєвої кислоти

    H2- антагоністи рецепторів (циметидин, ранітидин)

    Кліренс вальпроєвої кислоти не змінюється

    Ламотриджин

    Вальпроєва кислота пригнічує метаболізм ламотриджину; період напіввиведення ламотриджину збільшується (на 165%) під час одночасного застосування

    Під час одночасного застосування також повідомлялося про серйозні шкірні реакції (наприклад, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз)

    Зменшити дозу ламотриджину під час одночасного застосування

    літію

    Фармакокінетика літію в стаціонарному стані не змінюється

    Лоразепам

    Може зменшити кліренс лоразепаму (наприклад, на 17%); навряд чи є клінічно важливим

    Інгібітори МАО та інші антидепресанти

    Вальпроєва кислота може посилити дію інгібіторів МАО та інших антидепресантів.

    Зниження дози цих препаратів може бути необхідним, якщо вальпроєву кислоту призначають пацієнтам, які отримують антидепресанти

    Нортриптилін

    Під час одночасного застосування вальпроєвої кислоти та амітриптиліну знижується плазмовий кліренс амітриптиліну та нортриптиліну (фармакологічно активного метаболіту амітриптиліну) повідомляється

    Розгляньте можливість моніторингу концентрації нортриптиліну та зменшення дози нортриптиліну під час одночасного застосування

    Оральні контрацептиви

    Фармакокінетична взаємодія малоймовірна

    Фенітоїн

    Вальпроєва кислота була пов’язана як зі зниженням концентрації фенітоїну в плазмі крові та збільшенням частоти нападів, так і зі збільшенням концентрації вільного фенітоїну в плазмі та інтоксикацією фенітоїном

    Важливо контролювати концентрацію фенітоїну в плазмі щоразу, коли вальпроєву кислоту додають до терапії пацієнта або припиняють її, і за потреби коригують дозу фенітоїну.

    Рифампін

    Може збільшити кліренс вальпроєвої кислоти (наприклад, на 40%)

    Коригування дози вальпроєвої кислоти може знадобитися під час одночасної терапії рифампіцином

    Тест на кетони в сечі

    Метаболіт кетону в сечі пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту, можуть дати хибнопозитивні результати щодо кетонів у сечі

    Тест на функцію щитовидної залози

    Повідомляється, що вальпроєва кислота змінює результати аналізів функції щитовидної залози, але клінічне значення невідомо.

    Толбутамід

    In vitro додавання толбутаміду до зразків плазми пацієнтів, які отримували вальпроєву кислоту, призвело до збільшення незв’язаної фракції толбутаміду з 20% до 50%

    Клінічна значущість невідома

    Топірамат

    Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та топірамату пов’язане з гіперамоніємією з або без енцефалопатія у пацієнтів, які добре переносили будь-який препарат окремо.

    Клінічні симптоми гіперамоніємічної енцефалопатії часто включають гострі зміни рівня свідомості та/або когнітивних функцій із млявістю або блюванням; гіпотермія також може бути проявом гіперамоніємії.

    Виміряйте концентрацію аміаку в крові у пацієнтів, у яких виникають можливі симптоми гіперамоніємії (незрозуміла млявість, блювота або зміни психічного стану) або гіпотермії; негайно лікувати гіперамоніємію, якщо вона є, і припинити прийом вальпроєвої кислоти; розглянути питання про припинення прийому вальпроєвої кислоти пацієнтам із гіпотермією (див. Застереження)

    Зидовудин

    Вальпроєва кислота пригнічує глюкуронізацію зидовудину та підвищує його біодоступність при пероральному прийомі; таке супутнє застосування може змінити профіль ефективності та токсичності зидовудину

    Відмова від відповідальності

    Було докладено всіх зусиль, щоб інформація, надана Drugslib.com, була точною, до -дата та повна, але жодних гарантій щодо цього не надається. Інформація про ліки, що міститься тут, може бути чутливою до часу. Інформація Drugslib.com була зібрана для використання медичними працівниками та споживачами в Сполучених Штатах, тому Drugslib.com не гарантує, що використання за межами Сполучених Штатів є доцільним, якщо спеціально не вказано інше. Інформація про ліки Drugslib.com не схвалює ліки, не ставить діагноз пацієнтів і не рекомендує терапію. Інформація про ліки на Drugslib.com – це інформаційний ресурс, призначений для допомоги ліцензованим медичним працівникам у догляді за їхніми пацієнтами та/або для обслуговування споживачів, які розглядають цю послугу як доповнення, а не заміну досвіду, навичок, знань і суджень у сфері охорони здоров’я. практиків.

    Відсутність попередження щодо певного препарату чи комбінації ліків у жодному разі не слід тлумачити як вказівку на те, що препарат чи комбінація препаратів є безпечними, ефективними чи прийнятними для будь-якого конкретного пацієнта. Drugslib.com не несе жодної відповідальності за будь-які аспекти медичної допомоги, що надається за допомогою інформації, яку надає Drugslib.com. Інформація, що міститься в цьому документі, не має на меті охопити всі можливі способи використання, інструкції, запобіжні заходи, попередження, лікарські взаємодії, алергічні реакції чи побічні ефекти. Якщо у вас є запитання щодо препаратів, які ви приймаєте, зверніться до свого лікаря, медсестри або фармацевта.

    Популярні ключові слова