Axicabtagene (Systemic)

متلازمة إطلاق السيتوكين

تحدث متلازمة إطلاق السيتوكين، بما في ذلك التفاعلات المميتة أو المهددة للحياة، بعد العلاج باستخدام أكسيكابتاجين سيلوليوسيل. حدثت CRS في 90٪ (379/422) من المرضى الذين يعانون من ليمفوما اللاهودجكين (NHL) الذين يتلقون أكسيكابتاجين سيلوليوسيل، بما في ذلك ≥ الصف 3 (نظام تصنيف لي 1) CRS في 9٪. حدثت CRS في 93٪ (256/276) من المرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا البائية الكبيرة (LBCL)، بما في ذلك CRS من الدرجة 3 في 9٪. من بين المرضى الذين يعانون من LBCL الذين لقوا حتفهم بعد تلقي axicabtagene ciloleucel، كان لدى أربعة منهم أحداث CRS مستمرة في وقت الوفاة. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من LBCL في دراسة ZUMA-1، كان متوسط ​​الوقت لظهور CRS هو يومين بعد التسريب (المدى: من 1 إلى 12 يومًا) وكان متوسط ​​مدة CRS 7 أيام (المدى: من 2 إلى 58 يومًا). بالنسبة للمرضى الذين يعانون من LBCL في دراسة ZUMA-7، كان متوسط ​​الوقت لظهور CRS هو 3 أيام بعد التسريب (المدى: من 1 إلى 10 أيام) وكان متوسط ​​المدة 7 أيام (المدى: من 2 إلى 43 يومًا).

حدث CRS في 84% (123/146) من المرضى الذين يعانون من ليمفوما اللاهودجكين البطيئة (iNHL) في دراسة ZUMA-5، بما في ذلك ≥ الدرجة 3 CRS في 8%. من بين المرضى الذين يعانون من iNHL الذين لقوا حتفهم بعد تلقي axicabtagene ciloleucel، كان لدى مريض واحد حدث CRS مستمر في وقت الوفاة. كان متوسط ​​الوقت لظهور CRS هو 4 أيام (المدى: من 1 إلى 20 يومًا) وكان متوسط ​​المدة 6 أيام (المدى: من 1 إلى 27 يومًا) للمرضى الذين يعانون من iNHL.

المظاهر الرئيسية لـ CRS ( ≥ 10٪ في جميع المرضى مجتمعين شملت الحمى (85٪)، انخفاض ضغط الدم (40٪)، عدم انتظام دقات القلب (32٪)، قشعريرة (22٪)، نقص الأكسجة (20٪)، الصداع (15٪)، والتعب (12٪). ). تشمل الأحداث الخطيرة التي قد تترافق مع CRS عدم انتظام ضربات القلب (بما في ذلك الرجفان الأذيني وعدم انتظام دقات القلب البطيني)، والقصور الكلوي، وفشل القلب، وفشل الجهاز التنفسي، والسكتة القلبية، ومتلازمة تسرب الشعيرات الدموية، وفشل الأعضاء المتعددة، ومتلازمة كثرة الكريات اللمفاوية الدموية / متلازمة تنشيط البلاعم (HLH). /MAS).

تم تقييم تأثير توسيليزوماب و/أو الكورتيكوستيرويدات على حدوث وشدة CRS في مجموعتين لاحقتين من مرضى LBCL في ZUMA-1. من بين المرضى الذين تلقوا توسيليزوماب و/أو الكورتيكوستيرويدات لأحداث الدرجة الأولى المستمرة، حدثت CRS في 93٪ (38/41)، بما في ذلك 2٪ (1/41) مع CRS من الدرجة 3؛ لم يتعرض أي مريض لحدث من الدرجة الرابعة أو الخامسة. كان متوسط ​​الوقت لظهور CRS هو يومين (المدى: من 1 إلى 8 أيام) وكان متوسط ​​مدة ظهور CRS 7 أيام (المدى: من 2 إلى 16 يومًا).

تم إعطاء العلاج الوقائي بالكورتيكوستيرويدات للمرضى مجموعة مكونة من 39 مريضًا لمدة 3 أيام بدءًا من يوم ضخ أكسيكابتاجين سيلوليوسيل. أصيب واحد وثلاثون من أصل 39 مريضًا (79٪) بـ CRS، وعند هذه النقطة تمت إدارة المرضى باستخدام توسيليزوماب و/أو جرعات علاجية من الكورتيكوستيرويدات مع عدم وجود مرضى يتطور لديهم CRS من الدرجة 3 أو أعلى. كان متوسط ​​الوقت لظهور CRS 5 أيام (المدى: من 1 إلى 15 يومًا) وكان متوسط ​​مدة ظهور CRS 4 أيام (المدى: من 1 إلى 10 أيام). على الرغم من عدم وجود تفسير آلي معروف، ضع في اعتبارك مخاطر وفوائد الكورتيكوستيرويدات الوقائية في سياق الأمراض المصاحبة الموجودة مسبقًا للمريض الفردي واحتمال خطر الدرجة الرابعة والتسمم العصبي لفترات طويلة.

تأكد أن جرعتين من توسيليزوماب متاحة قبل ضخ أكسيكابتاجين سيلولوسيل. قم بمراقبة المرضى يوميًا على الأقل لمدة 7 أيام في منشأة رعاية صحية معتمدة بعد التسريب بحثًا عن علامات وأعراض CRS. مراقبة المرضى بحثًا عن علامات أو أعراض CRS لمدة 4 أسابيع بعد التسريب. قم بإرشاد المرضى للحصول على رعاية طبية فورية في حالة ظهور علامات أو أعراض CRS في أي وقت. عند أول علامة على متلازمة المتلازمة المزمنة، ابدأ العلاج بالرعاية الداعمة، أو توسيليزوماب، أو توسيليزوماب والكورتيكوستيرويدات كما هو محدد.

السموم العصبية

حدثت السميات العصبية (بما في ذلك ICANS) التي كانت مميتة أو مهددة للحياة بعد العلاج باستخدام أكسيكابتاجين سيلوليوسيل. حدثت السميات العصبية لدى 78% (330/422) من المرضى الذين يعانون من NHL الذين يتلقون أكسيكابتاجين سيلوليوسيل، بما في ذلك حالات الدرجة الثالثة في 25%.

حدثت السميات العصبية في 87% (94/108) من المرضى الذين يعانون من LBCL في ZUMA-1، بما في ذلك حالات ≥ الدرجة 3 في 31% وفي 74% (124/168) من المرضى في ZUMA-7 بما في ذلك حالات ≥ الدرجة 3 في 25%. كان متوسط ​​وقت البدء 4 أيام (المدى: من 1 إلى 43 يومًا) وكانت المدة المتوسطة 17 يومًا في المرضى الذين يعانون من LBCL في ZUMA-1. كان متوسط ​​الوقت لظهور السمية العصبية 5 أيام (النطاق: من 1 إلى 133 يومًا) وكان متوسط ​​المدة 15 يومًا في المرضى الذين يعانون من LBCL في ZUMA-7. حدثت السميات العصبية في 77% (112/146) من المرضى الذين يعانون من iNHL، بما في ذلك ≥ الصف 3 في 21%. كان متوسط ​​وقت البدء 6 أيام (المدى: من 1 إلى 79 يومًا) وكان متوسط ​​المدة 16 يومًا. ثمانية وتسعون بالمائة من جميع حالات السمية العصبية لدى المرضى الذين يعانون من LBCL و 99٪ من جميع حالات السمية العصبية لدى المرضى الذين يعانون من iNHL حدثت خلال الأسابيع الثمانية الأولى من ضخ axicabtagene ciloleucel. حدثت حالات السمية العصبية خلال الأيام السبعة الأولى من حقن عقار أكسيكابتاجين سيلولوسيل في 87% من المرضى المصابين بـ LBCL و74% من المرضى المصابين بـ iNHL.

السميات العصبية الأكثر شيوعًا (≥ 10%) في جميع المرضى مجتمعين وشملت اعتلال الدماغ (50%)، والصداع (43%)، والرعشة (29%)، والدوخة (21%)، وفقدان القدرة على الكلام (17%)، والهذيان (15%)، والأرق (10%). ولوحظ اعتلال دماغي طويل الأمد يصل إلى 173 يومًا. حدثت أحداث خطيرة بما في ذلك فقدان القدرة على الكلام، واعتلال بيضاء الدماغ، وعسر التلفظ، والخمول، والنوبات المرضية مع أكسيكابتاجين سيلوليوسيل. حدثت حالات مميتة وخطيرة من الوذمة الدماغية والاعتلال الدماغي، بما في ذلك الاعتلال الدماغي المتأخر، لدى المرضى الذين عولجوا بأكسيكابتاجين سيلوليوسيل.

تم تقييم تأثير توسيليزوماب و/أو الكورتيكوستيرويدات على حدوث وشدة السميات العصبية. في مجموعتين لاحقتين من مرضى LBCL في ZUMA-1. من بين المرضى الذين تلقوا الكورتيكوستيرويدات في بداية التسمم من الدرجة الأولى، حدثت سمية عصبية في 78٪ (32/41) و 20٪ (8/41) لديهم سمية عصبية من الدرجة 3؛ لم يتعرض أي مريض لحدث من الدرجة الرابعة أو الخامسة. كان متوسط ​​الوقت لظهور التسمم العصبي هو 6 أيام (المدى: من 1 إلى 93 يومًا) مع متوسط ​​مدة 8 أيام (المدى: من 1 إلى 144 يومًا). تم إعطاء العلاج الوقائي بالكورتيكوستيرويدات لمجموعة مكونة من 39 مريضًا لمدة 3 أيام بدءًا من يوم ضخ أكسيكابتاجين سيلوليوسيل. من بين هؤلاء المرضى الـ 39، أصيب 85% (33/39) بتسمم عصبي؛ أصيب 8% (3/39) بالتسمم العصبي من الدرجة الثالثة و5% (2/39) أصيبوا بالتسمم العصبي من الدرجة الرابعة. كان متوسط ​​الوقت لظهور السميات العصبية هو 6 أيام (المدى: من 1 إلى 274 يومًا) مع متوسط ​​مدة 12 يومًا (المدى: من 1 إلى 107 أيام). الكورتيكوستيرويدات الوقائية لإدارة متلازمة المتلازمة المزمنة والسمية العصبية قد تؤدي إلى درجة أعلى من السمية العصبية أو إطالة أمد السمية العصبية، وتؤخر ظهور متلازمة المتلازمة المزمنة وتقلل مدة المتلازمة.

مراقبة المرضى يوميًا على الأقل لمدة 7 أيام في المستشفى منشأة رعاية صحية معتمدة بعد التسريب بحثًا عن علامات وأعراض التسمم العصبي. راقب المرضى بحثًا عن علامات أو أعراض التسمم العصبي لمدة 4 أسابيع بعد التسريب وعلاجهم على الفور.

برنامج REMS

بسبب خطر CRS والسمية العصبية، فإن axicabtagene ciloleucel متاح فقط من خلال برنامج مقيد بموجب استراتيجية تقييم المخاطر والتخفيف من آثارها (REMS) تسمى برنامج YESCARTA وTECARTUS REMS. المكونات المطلوبة لبرنامج REMS هي:

تفاعلات فرط الحساسية

قد تحدث تفاعلات حساسية عند تسريب أكسيكابتاجين سيلوليوسيل. تفاعلات فرط الحساسية الخطيرة، بما في ذلك الحساسية المفرطة، قد تكون بسبب ثنائي ميثيل سلفوكسيد (DMSO) أو الجنتاميسين المتبقي في أكسيكابتاجين سيلوليوسيل.

حالات عدوى خطيرة

حدثت حالات عدوى خطيرة أو مهددة للحياة لدى المرضى بعد تسريب عقار أكسيكابتاجين سيلوليوسيل. حدثت حالات العدوى (جميع الدرجات) لدى 45% من المرضى الذين يعانون من NHL. حدثت عدوى من الدرجة 3 أو أعلى في 17% من المرضى، بما في ذلك عدوى من الدرجة 3 أو أعلى مع مسببات مرضية غير محددة في 12%، والتهابات بكتيرية في 5%، والتهابات فيروسية في 3%، والتهابات فطرية في 1%. لا ينبغي إعطاء Axicabtagene ciloleucel للمرضى الذين يعانون من التهابات جهازية نشطة ذات أهمية سريرية. مراقبة المرضى بحثًا عن علامات وأعراض العدوى قبل وبعد ضخ عقار أكسيكابتاجين سيلوليوسيل وعلاجهم بشكل مناسب. استخدم مضادات الميكروبات الوقائية وفقًا للمبادئ التوجيهية المحلية.

لوحظت قلة العدلات الحموية في 36% من المرضى الذين يعانون من NHL بعد تسريب أكسيكابتاجين سيلوليوسيل وقد يتزامن مع CRS. في حالة قلة العدلات الحموية، يجب تقييم العدوى والتعامل معها بالمضادات الحيوية واسعة النطاق والسوائل وغيرها من الرعاية الداعمة كما هو محدد طبيًا.

في المرضى الذين يعانون من ضعف المناعة، بما في ذلك أولئك الذين تلقوا أكسيكابتاجين سيلوليوسيل، يهدد الحياة تم الإبلاغ عن حالات عدوى انتهازية مميتة، بما في ذلك حالات العدوى الفطرية المنتشرة (مثل تعفن المبيضات وعدوى الرشاشيات) وإعادة التنشيط الفيروسي (على سبيل المثال، فيروس الهربس البشري -6 [HHV-6] والتهاب الدماغ واعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التقدمي لفيروس JC). ينبغي النظر في احتمال الإصابة بالتهاب الدماغ HHV-6 واعتلال بيضاء الدماغ متعدد الأطراف (PML) لدى المرضى الذين يعانون من كبت المناعة والذين يعانون من أحداث عصبية وينبغي إجراء التقييمات التشخيصية المناسبة.

إعادة تنشيط فيروس التهاب الكبد B (HBV)، مما يؤدي في بعض الحالات إلى حدث التهاب الكبد الخاطف والفشل الكبدي والوفاة في المرضى الذين عولجوا بأدوية موجهة ضد الخلايا البائية، بما في ذلك أكسيكابتاجين سيلوليوسيل. إجراء فحص لفيروس التهاب الكبد B، وفيروس التهاب الكبد C، وفيروس نقص المناعة البشرية، والتعامل معه وفقًا للإرشادات السريرية قبل جمع الخلايا للتصنيع.

قلة الكريات لفترة طويلة

قد يُظهر المرضى قلة الكريات لعدة أسابيع بعد العلاج الكيميائي اللمفاوي وحقن أكسيكابتاجين سيلوليوسيل. حدث قلة الكريات من الدرجة 3 أو أعلى والتي لم يتم حلها بحلول اليوم 30 بعد ضخ أكسيكابتاجين سيلولوسيل في 39٪ من جميع المرضى الذين يعانون من NHL وشملت قلة العدلات (33٪) ونقص الصفيحات (13٪) وفقر الدم (8٪). مراقبة تعداد الدم بعد حقن أكسيكابتاجين سيلولوسيل.

نقص غاما غلوبولين الدم

يمكن أن يحدث عدم تنسج الخلايا البائية ونقص غاما غلوبولين الدم في المرضى الذين يتلقون العلاج باستخدام أكسيكابتاجين سيلوليوسيل. تم الإبلاغ عن نقص غاما غلوبولين الدم كرد فعل سلبي في 14٪ من جميع المرضى الذين يعانون من NHL. مراقبة مستويات الغلوبولين المناعي بعد العلاج بأكسيكابتاجين سيلوليوسيل والإدارة باستخدام احتياطات العدوى والعلاج الوقائي بالمضادات الحيوية واستبدال الغلوبولين المناعي.

لم تتم دراسة سلامة التحصين باللقاحات الفيروسية الحية أثناء أو بعد علاج أكسيكابتاجين سيلوليوسيل. لا يُنصح بالتطعيم بلقاحات الفيروسات الحية لمدة 6 أسابيع على الأقل قبل بدء العلاج الكيميائي اللمفاوي، وأثناء علاج أكسيكابتاجين سيلولوسيل، وحتى تعافي المناعة بعد العلاج بأكسيكابتاجين سيلوليوسيل.

الأورام الخبيثة الثانوية

المرضى الذين يعالجون بأكسيكابتاجين سيلوليوسيل قد يصابون بأورام خبيثة ثانوية. مراقبة مدى الحياة للأورام الخبيثة الثانوية. في حالة حدوث ورم خبيث ثانوي، اتصل بـ Kite على الرقم 1-844-454-KITE (5483) للحصول على تعليمات بشأن عينات المرضى التي سيتم جمعها للاختبار.

التأثيرات على القدرة على القيادة واستخدام الآلات

نظرًا لاحتمال حدوث أحداث عصبية، بما في ذلك تغير الحالة العقلية أو النوبات، فإن المرضى الذين يتلقون أكسيكابتاجين سيلولوسيل معرضون لخطر تغير أو انخفاض الوعي أو التنسيق في الدماغ. أسابيع بعد ضخ axicabtagene ciloleucel. انصح المرضى بالامتناع عن القيادة والانخراط في مهن أو أنشطة خطرة، مثل تشغيل الآلات الثقيلة أو التي يحتمل أن تكون خطرة، خلال هذه الفترة الأولية.

فئات سكانية محددة

لا توجد بيانات متاحة حول استخدام أكسيكابتاجين سيلوليوسيل في النساء الحوامل. لم يتم إجراء أي دراسات على السمية الإنجابية والتنموية للحيوانات باستخدام axicabtagene ciloleucel لتقييم ما إذا كان يمكن أن يسبب ضررًا للجنين عند إعطائه للمرأة الحامل. من غير المعروف ما إذا كان من الممكن أن ينتقل عقار axicabtagene ciloleucel إلى الجنين. بناءً على آلية العمل، إذا عبرت الخلايا المنقولة المشيمة، فقد تسبب تسمم الجنين، بما في ذلك قلة الليمفاويات في الخلايا البائية. لذلك، لا يُنصح باستخدام أكسيكابتاجين سيلوليوسيل للنساء الحوامل، ويجب مناقشة الحمل بعد حقن أكسيكابتاجين سيلوليوسيل مع الطبيب المعالج.

في عموم سكان الولايات المتحدة، يتم تقدير المخاطر الخلفية للعيوب الخلقية الرئيسية والإجهاض في حالات الحمل المعترف بها سريريًا تكون 2% - 4% و15% - 20% على التوالي.

لا توجد معلومات بخصوص وجود أكسيكابتاجين سيلوليوسيل في حليب الإنسان، وتأثيره على الرضيع، ومدى تأثيره على الرضاعة الطبيعية. التأثيرات على إنتاج الحليب. ينبغي النظر في الفوائد التنموية والصحية للرضاعة الطبيعية إلى جانب الحاجة السريرية للأم إلى أكسيكابتاجين سيلوليوسيل وأي آثار ضارة محتملة على الرضيع الذي يرضع من الثدي من أكسيكابتاجين سيلوليوسيل أو من حالة الأم الكامنة.

ينبغي التحقق من حالة الحمل للإناث ذات القدرة الإنجابية. يجب على الإناث الناشطات جنسيًا ذوات القدرة الإنجابية إجراء اختبار الحمل قبل بدء العلاج بأكسيكابتاجين سيلوليوسيل.

راجعي معلومات وصف فلودارابين وسيكلوفوسفاميد للحصول على معلومات حول الحاجة إلى وسائل منع الحمل الفعالة في المرضى الذين يتلقون العلاج الكيميائي اللمفاوي.

لا توجد بيانات تعرض كافية لتقديم توصية بشأن مدة منع الحمل بعد العلاج بأكسيكابتاجين سيلولوسيل.

لا توجد بيانات حول تأثير أكسيكابتاجين سيلولوسيل على الخصوبة.

لم يتم إثبات سلامة وفعالية أكسيكابتاجين سيلولوسيل لدى مرضى الأطفال.

من بين 422 مريضًا يعانون من NHL الذين تلقوا أكسيكابتاجين سيلولوسيل في التجارب السريرية، تم علاج 127 مريضًا (30٪) 65 سنة فما فوق. لم تتم ملاحظة أي فروق مهمة سريريًا في السلامة أو الفعالية بين المرضى الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا والمرضى الأكبر سنًا والأصغر سنًا.