Axicabtagene (Systemic)

Zytokin-Freisetzungssyndrom

CRS, einschließlich tödlicher oder lebensbedrohlicher Reaktionen, trat nach der Behandlung mit Axicabtagen-Ciloleucel auf. CRS trat bei 90 % (379/422) der Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) auf, die Axicabtagene-Ciloleucel erhielten, einschließlich CRS ≥ Grad 3 (Lee-Bewertungssystem1) bei 9 %. CRS trat bei 93 % (256/276) der Patienten mit großzelligem B-Zell-Lymphom (LBCL) auf, darunter CRS ≥ Grad 3 bei 9 %. Von den Patienten mit LBCL, die nach der Behandlung mit Axicabtagene-Ciloleucel verstarben, hatten vier zum Zeitpunkt des Todes anhaltende CRS-Ereignisse. Bei Patienten mit LBCL in der ZUMA-1-Studie betrug die mittlere Zeit bis zum Einsetzen des CRS 2 Tage nach der Infusion (Bereich: 1 bis 12 Tage) und die mittlere Dauer des CRS betrug 7 Tage (Bereich: 2 bis 58 Tage). Bei Patienten mit LBCL in der ZUMA-7-Studie betrug die mittlere Zeit bis zum Einsetzen des CRS 3 Tage nach der Infusion (Bereich: 1 bis 10 Tage) und die mittlere Dauer betrug 7 Tage (Bereich: 2 bis 43 Tage).

CRS trat bei 84 % (123/146) der Patienten mit indolentem Non-Hodgkin-Lymphom (iNHL) in der ZUMA-5-Studie auf, einschließlich CRS ≥ Grad 3 bei 8 %. Unter den Patienten mit iNHL, die nach der Behandlung mit Axicabtagene-Ciloleucel verstarben, hatte ein Patient zum Zeitpunkt des Todes ein anhaltendes CRS-Ereignis. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten von CRS betrug 4 Tage (Bereich: 1 bis 20 Tage) und die mittlere Dauer betrug 6 Tage (Bereich: 1 bis 27 Tage) bei Patienten mit iNHL.

Wichtige Manifestationen von CRS ( ≥ 10 %) bei allen Patienten zusammen umfassten Fieber (85 %), Hypotonie (40 %), Tachykardie (32 %), Schüttelfrost (22 %), Hypoxie (20 %), Kopfschmerzen (15 %) und Müdigkeit (12 %). ). Zu den schwerwiegenden Ereignissen, die mit CRS verbunden sein können, gehören Herzrhythmusstörungen (einschließlich Vorhofflimmern und ventrikuläre Tachykardie), Niereninsuffizienz, Herzversagen, Atemversagen, Herzstillstand, Kapillarlecksyndrom, Multiorganversagen und hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagenaktivierungssyndrom (HLH). /MAS).

Der Einfluss von Tocilizumab und/oder Kortikosteroiden auf die Inzidenz und den Schweregrad von CRS wurde in zwei aufeinanderfolgenden Kohorten von LBCL-Patienten in ZUMA-1 untersucht. Unter den Patienten, die Tocilizumab und/oder Kortikosteroide wegen anhaltender Ereignisse vom Grad 1 erhielten, trat CRS bei 93 % (38/41) auf, darunter 2 % (1/41) mit CRS vom Grad 3; Bei keinem Patienten kam es zu einem Ereignis vom Grad 4 oder 5. Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen des CRS betrug 2 Tage (Bereich: 1 bis 8 Tage) und die mittlere Dauer des CRS betrug 7 Tage (Bereich: 2 bis 16 Tage).

Es wurde eine prophylaktische Behandlung mit Kortikosteroiden durchgeführt eine Kohorte von 39 Patienten für 3 Tage, beginnend mit dem Tag der Infusion von Axicabtagene-Ciloleucel. Einunddreißig der 39 Patienten (79 %) entwickelten ein CRS. Zu diesem Zeitpunkt wurden die Patienten mit Tocilizumab und/oder therapeutischen Dosen von Kortikosteroiden behandelt, ohne dass ein Patient ein CRS vom Grad 3 oder höher entwickelte. Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen des CRS betrug 5 Tage (Bereich: 1 bis 15 Tage) und die mittlere Dauer des CRS betrug 4 Tage (Bereich: 1 bis 10 Tage). Obwohl keine mechanistische Erklärung bekannt ist, sollten Sie das Risiko und den Nutzen prophylaktischer Kortikosteroide im Zusammenhang mit bereits bestehenden Komorbiditäten für den einzelnen Patienten und dem potenziellen Risiko von Grad 4 und anhaltenden neurologischen Toxizitäten berücksichtigen.

Stellen Sie sicher dass vor der Infusion von Axicabtagene-Ciloleucel 2 Dosen Tocilizumab verfügbar sind. Überwachen Sie die Patienten nach der Infusion mindestens 7 Tage lang mindestens täglich in der zertifizierten Gesundheitseinrichtung auf Anzeichen und Symptome von CRS. Überwachen Sie die Patienten 4 Wochen lang nach der Infusion auf Anzeichen oder Symptome von CRS. Raten Sie den Patienten, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome von CRS auftreten. Leiten Sie beim ersten Anzeichen von CRS eine Behandlung mit unterstützender Behandlung, Tocilizumab oder Tocilizumab und Kortikosteroiden ein, je nach Indikation.

Neurologische Toxizitäten

Neurologische Toxizitäten (einschließlich ICANS), die tödlich oder lebensbedrohlich waren, traten nach der Behandlung mit Axicabtagene-Ciloleucel auf. Neurologische Toxizitäten traten bei 78 % (330/422) der Patienten mit NHL auf, die Axicabtagene-Ciloleucel erhielten, darunter Fälle ≥ Grad 3 in 25 %.

Neurologische Toxizitäten traten bei 87 % (94/108) der Patienten mit LBCL auf in ZUMA-1, einschließlich Fällen ≥ Grad 3 in 31 % und bei 74 % (124/168) der Patienten in ZUMA-7, einschließlich Fällen ≥ Grad 3 in 25 %. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten betrug 4 Tage (Bereich: 1 bis 43 Tage) und die mittlere Dauer betrug 17 Tage bei Patienten mit LBCL in ZUMA-1. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten einer neurologischen Toxizität betrug 5 Tage (Bereich: 1 bis 133 Tage) und die mittlere Dauer betrug 15 Tage bei Patienten mit LBCL in ZUMA-7. Neurologische Toxizitäten traten bei 77 % (112/146) der Patienten mit iNHL auf, darunter ≥ Grad 3 bei 21 %. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten betrug 6 Tage (Bereich: 1 bis 79 Tage) und die mittlere Dauer betrug 16 Tage. 98 % aller neurologischen Toxizitäten bei Patienten mit LBCL und 99 % aller neurologischen Toxizitäten bei Patienten mit iNHL traten innerhalb der ersten 8 Wochen der Axicabtagen-Ciloleucel-Infusion auf. Neurologische Toxizitäten traten innerhalb der ersten 7 Tage der Axicabtagen-Ciloleucel-Infusion bei 87 % der betroffenen Patienten mit LBCL und 74 % der betroffenen Patienten mit iNHL auf.

Die häufigsten neurologischen Toxizitäten (≥ 10 %) bei allen Patienten zusammen Dazu gehörten Enzephalopathie (50 %), Kopfschmerzen (43 %), Zittern (29 %), Schwindel (21 %), Aphasie (17 %), Delirium (15 %) und Schlaflosigkeit (10 %). Es wurde eine verlängerte Enzephalopathie von bis zu 173 Tagen festgestellt. Unter Axicabtagene-Ciloleucel traten schwerwiegende Ereignisse wie Aphasie, Leukoenzephalopathie, Dysarthrie, Lethargie und Krampfanfälle auf. Bei Patienten, die mit Axicabtagene Ciloleucel behandelt wurden, sind tödliche und schwere Fälle von Hirnödemen und Enzephalopathie, einschließlich spät einsetzender Enzephalopathie, aufgetreten.

Der Einfluss von Tocilizumab und/oder Kortikosteroiden auf die Häufigkeit und Schwere neurologischer Toxizitäten wurde bewertet in zwei aufeinanderfolgenden Kohorten von LBCL-Patienten in ZUMA-1. Unter den Patienten, die Kortikosteroide zu Beginn der Toxizität 1. Grades erhielten, traten neurologische Toxizitäten bei 78 % (32/41) auf und 20 % (8/41) wiesen neurologische Toxizitäten 3. Grades auf; Bei keinem Patienten kam es zu einem Ereignis vom Grad 4 oder 5. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten neurologischer Toxizitäten betrug 6 Tage (Bereich: 1 bis 93 Tage) mit einer mittleren Dauer von 8 Tagen (Bereich: 1 bis 144 Tage). Einer Kohorte von 39 Patienten wurde drei Tage lang eine prophylaktische Behandlung mit Kortikosteroiden verabreicht, beginnend mit dem Tag der Infusion von Axicabtagene-Ciloleucel. Von diesen 39 Patienten entwickelten 85 % (33/39) neurologische Toxizitäten; 8 % (3/39) entwickelten neurologische Toxizitäten des Grades 3 und 5 % (2/39) entwickelten neurologische Toxizitäten des Grades 4. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten neurologischer Toxizitäten betrug 6 Tage (Bereich: 1 bis 274 Tage) mit einer mittleren Dauer von 12 Tagen (Bereich: 1 bis 107 Tage). Prophylaktische Kortikosteroide zur Behandlung von CRS und neurologischen Toxizitäten können zu einem höheren Grad neurologischer Toxizität oder einer Verlängerung neurologischer Toxizitäten führen, den Beginn verzögern und die Dauer von CRS verkürzen.

Überwachen Sie Patienten mindestens 7 Tage lang täglich Nach der Infusion sollten Sie eine zertifizierte Gesundheitseinrichtung auf Anzeichen und Symptome neurologischer Toxizitäten untersuchen. Überwachen Sie Patienten 4 Wochen lang nach der Infusion auf Anzeichen oder Symptome neurologischer Toxizität und behandeln Sie sie umgehend.

REMS-Programm

Aufgrund des Risikos von CRS und neurologischen Toxizitäten ist Axicabtagene-Ciloleucel nur über ein eingeschränktes Programm im Rahmen einer Risikobewertungs- und Mitigationsstrategie (REMS) namens YESCARTA und TECARTUS REMS-Programm erhältlich. Die erforderlichen Komponenten des REMS-Programms sind:

Überempfindlichkeitsreaktionen

Allergische Reaktionen können bei der Infusion von Axicabtagene-Ciloleucel auftreten. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, können auf Dimethylsulfoxid (DMSO) oder restliches Gentamicin in Axicabtagene-Ciloleucel zurückzuführen sein.

Schwere Infektionen

Schwere oder lebensbedrohliche Infektionen traten bei Patienten nach der Infusion von Axicabtagen-Ciloleucel auf. Infektionen (alle Schweregrade) traten bei 45 % der Patienten mit NHL auf. Infektionen vom Grad 3 oder höher traten bei 17 % der Patienten auf, darunter Infektionen vom Grad 3 oder höher mit einem nicht näher bezeichneten Erreger bei 12 %, bakterielle Infektionen bei 5 %, Virusinfektionen bei 3 % und Pilzinfektionen bei 1 %. Axicabtagene ciloleucel sollte Patienten mit klinisch signifikanten aktiven systemischen Infektionen nicht verabreicht werden. Überwachen Sie Patienten vor und nach der Axicabtagen-Ciloleucel-Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Infektion und behandeln Sie sie angemessen. Verabreichen Sie prophylaktische antimikrobielle Mittel gemäß den örtlichen Richtlinien.

Fieberhafte Neutropenie wurde bei 36 % der Patienten mit NHL nach der Infusion von Axicabtagen-Ciloleucel beobachtet und kann gleichzeitig mit CRS auftreten. Im Falle einer fieberhaften Neutropenie ist eine Untersuchung auf Infektionen durchzuführen und je nach medizinischer Indikation mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeiten und anderen unterstützenden Maßnahmen zu behandeln.

Bei immunsupprimierten Patienten, einschließlich solchen, die Axicabtagene Ciloleucel erhalten haben, ist dies lebensbedrohlich und tödliche opportunistische Infektionen, einschließlich disseminierter Pilzinfektionen (z. B. Candida-Sepsis und Aspergillus-Infektionen) und Virusreaktivierung (z. B. humane Herpesvirus-6-Enzephalitis [HHV-6] und JC-Virus progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) wurden berichtet. Bei immunsupprimierten Patienten mit neurologischen Ereignissen sollte die Möglichkeit einer HHV-6-Enzephalitis und PML in Betracht gezogen und entsprechende diagnostische Untersuchungen durchgeführt werden.

Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung, die in einigen Fällen dazu führt Bei Patienten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln, einschließlich Axicabtagene-Ciloleucel, behandelt wurden, kam es zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod. Führen Sie ein Screening auf HBV, HCV und HIV durch und behandeln Sie es gemäß den klinischen Richtlinien, bevor Sie Zellen für die Herstellung entnehmen.

Anhaltende Zytopenien

Patienten können nach einer lymphodepletierenden Chemotherapie und einer Axicabtagene-Ciloleucel-Infusion mehrere Wochen lang Zytopenien aufweisen. Zytopenien vom Grad 3 oder höher, die bis zum 30. Tag nach der Axicabtagen-Ciloleucel-Infusion nicht abgeklungen waren, traten bei 39 % aller Patienten mit NHL auf und umfassten Neutropenie (33 %), Thrombozytopenie (13 %) und Anämie (8 %). Überwachen Sie das Blutbild nach der Infusion von Axicabtagene-Ciloleucel.

Hypogammaglobulinämie

B-Zell-Aplasie und Hypogammaglobulinämie können bei Patienten auftreten, die mit Axicabtagene Ciloleucel behandelt werden. Hypogammaglobulinämie wurde bei 14 % aller Patienten mit NHL als Nebenwirkung berichtet. Überwachen Sie den Immunglobulinspiegel nach der Behandlung mit Axicabtagen-Ciloleucel und behandeln Sie ihn mit Infektionsvorkehrungen, Antibiotika-Prophylaxe und Immunglobulinersatz.

Die Sicherheit der Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der Behandlung mit Axicabtagen-Ciloleucel wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Lebendvirusimpfstoffen wird mindestens 6 Wochen vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie, während der Behandlung mit Axicabtagen-Ciloleucel und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung mit Axicabtagen-Ciloleucel nicht empfohlen.

Sekundäre Malignome

Patienten, die mit Axicabtagene Ciloleucel behandelt werden, können sekundäre Malignome entwickeln. Überwachen Sie lebenslang auf sekundäre Malignome. Für den Fall, dass eine sekundäre Malignität auftritt, wenden Sie sich unter 1-844-454-KITE (5483) an Kite, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für Tests zu erhalten.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund der Möglichkeit neurologischer Ereignisse, einschließlich verändertem Geisteszustand oder Krampfanfällen, besteht bei Patienten, die Axicabtagene-Ciloleucel erhalten, das Risiko einer veränderten oder verminderten Bewusstseins- oder Koordinationsfähigkeit im 8 Wochen nach der Axicabtagene-Ciloleucel-Infusion. Raten Sie den Patienten, in dieser Anfangsphase kein Auto zu fahren und keine gefährlichen Berufe oder Aktivitäten auszuüben, wie z. B. das Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen.

Spezifische Bevölkerungsgruppen

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Axicabtagene-Ciloleucel bei schwangeren Frauen vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Axicabtagene-Ciloleucel durchgeführt, um zu beurteilen, ob es bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu Schäden am Fötus führen kann. Es ist nicht bekannt, ob Axicabtagene-Ciloleucel möglicherweise auf den Fötus übertragen werden kann. Basierend auf dem Wirkmechanismus können die transduzierten Zellen, wenn sie die Plazenta passieren, fetale Toxizität verursachen, einschließlich B-Zell-Lymphozytopenie. Daher wird Axicabtagene-Ciloleucel nicht für schwangere Frauen empfohlen und eine Schwangerschaft nach einer Axicabtagene-Ciloleucel-Infusion sollte mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.

In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung besteht ein geschätztes Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt sie 2 % – 4 % bzw. 15 % – 20 %.

Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Axicabtagene-Ciloleucel in der Muttermilch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling und die … vor Auswirkungen auf die Milchproduktion. Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Axicabtagene-Ciloleucel und möglichen nachteiligen Auswirkungen von Axicabtagene-Ciloleucel oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

Der Schwangerschaftsstatus von Frauen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial sollte überprüft werden. Bei sexuell aktiven Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Axicabtagene Ciloleucel ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Informationen zur Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung bei Patienten, die eine lymphodepletierende Chemotherapie erhalten, finden Sie in den Verschreibungsinformationen für Fludarabin und Cyclophosphamid.

Es liegen keine ausreichenden Expositionsdaten vor, um eine Empfehlung zur Dauer der Empfängnisverhütung nach der Behandlung mit Axicabtagene-Ciloleucel abzugeben.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Axicabtagene-Ciloleucel auf die Fruchtbarkeit vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Axicabtagene Ciloleucel bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Von den 422 Patienten mit NHL, die in klinischen Studien Axicabtagene Ciloleucel erhielten, waren es 127 Patienten (30 %). 65 Jahre und älter. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten im Alter von 65 Jahren und älteren und jüngeren Patienten beobachtet.