Etranacogene Dezaparvovec

Markennamen: Hemgenix
Medikamentenklasse: Antineoplastische Wirkstoffe

Benutzung von Etranacogene Dezaparvovec

Etranacogene dezaparvovec-drlb hat die folgenden Verwendungszwecke:

Etranacogene dezaparvovec-drlb ist für die Behandlung von Erwachsenen mit Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-Mangel) indiziert, die derzeit eine Faktor-IX-Prophylaxetherapie anwenden oder daran leiden oder eine frühere lebensbedrohliche Blutung oder wiederholte schwere spontane Blutungsepisoden. Von der FDA für diesen Zweck als Orphan Drug ausgewiesen.

Die Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec-drlb wurde in einer offenen, einarmigen, multinationalen Einzeldosisstudie an 54 erwachsenen männlichen Probanden im Alter von 19–75 Jahren untersucht volljährig mit schwerer oder mittelschwerer Hämophilie B. Die Patienten absolvierten eine Einführungsphase von mindestens 6 Monaten, in der sie ein individuelles prophylaktisches Faktor-IX-Regime erhielten, und wurden dann mit einer einzelnen intravenösen Dosis Etranacogen Dezaparvovec-drlb 2 × 1013 behandelt Genomkopien/kg Körpergewicht. Die geschätzte mittlere jährliche Blutungsrate (ABR) in den Monaten 7 bis 18 nach der Behandlung betrug 1,9 Blutungen/Jahr, verglichen mit einer geschätzten mittleren ABR von 4,1 während der Einführungsphase. Weitere Studien sind erforderlich, um die langfristige Sicherheit zu bewerten.

Der medizinische und wissenschaftliche Beirat der National Hemophilia Society (MASAC) hat Leitlinien für Hämophilie-Behandlungszentren zur Bereitstellung einer Gentherapie bei Hämophilie veröffentlicht. Weitere Informationen finden Sie in den Richtlinien unter https://www.hemophilia.org/healthcare-professionals/guidelines-on-care/masac-documents/masac-document-277-masac-recommendations-on-hemophilia-treatment-center- Vorbereitung auf die Durchführung einer Gentherapie bei Hämophilie.

Drogen in Beziehung setzen

Wie benutzt man Etranacogene Dezaparvovec

Allgemein

Etranacogene dezaparvovec-drlb ist in der/den folgenden Dosierungsform(en) und Stärke(n) erhältlich:

Etranacogene dezaparvovec-drlb ist eine Suspension zur intravenösen Infusion.

Etranacogene dezaparvovec -drlb wird in Kits mit 10 bis 48 Einwegfläschchen bereitgestellt, wobei jedes Kit eine Dosierungseinheit basierend auf dem Körpergewicht des Patienten darstellt.

Etranacogene dezaparvovec-drlb hat eine nominale Konzentration von 1 × 1013 Genomkopien/ ml, und jede Durchstechflasche enthält ein extrahierbares Volumen von mindestens 10 ml.

Dosierung

Es ist wichtig, dass die Kennzeichnung des Herstellers konsultiert wird Weitere Informationen zur Dosierung und Verabreichung dieses Arzneimittels finden Sie hier. Dosierungsübersicht:

Erwachsene

Dosierung und Verabreichung

Nur zur einmaligen intravenösen Infusion. Als intravenöse Infusion über einen peripheren Venenkatheter verabreichen; Nicht als IV-Push oder Bolus verabreichen.

  • Führen Sie bei ausgewählten Patienten Basistests durch, einschließlich Tests auf das Vorhandensein von Faktor-IX-Inhibitoren und Lebergesundheitstests.
  • Die empfohlene Dosis von Etranacogen Dezaparvovec-drlb beträgt 2 × 1013 Genomkopien (gc) pro kg Körpergewicht (oder 2 ml/kg Körpergewicht). Anweisungen zur Berechnung der Dosis und der Anzahl der erforderlichen Durchstechflaschen finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.
  • Verabreichen Sie Etranacogene Dezaparvovec-drlb als IV-Infusion nach Verdünnung mit 0,9 % Natriumchlorid (normale Kochsalzlösung). eine konstante Infusionsrate von 500 ml/Stunde (8 ml/Minute).
  • Wenn während der Verabreichung eine infusionsbedingte Reaktion auftritt, verringern Sie die Infusionsrate oder stoppen Sie die Infusion. Führen Sie die Behandlung nach Bedarf durch, um die Infusionsreaktion zu kontrollieren. Wenn die Infusion gestoppt wird, starten Sie die Infusion langsamer, sobald die Infusionsreaktion abgeklungen ist. Wenn die Infusionsrate reduziert oder gestoppt und wieder aufgenommen werden muss, sollte Etranacogene Dezaparvovec-drlb innerhalb von 24 Stunden nach Zubereitung der Dosis infundiert werden.
  • Weitere Anweisungen zur Zubereitung und Verabreichung von Etranacogene Dezaparvovec-drlb sowie Empfehlungen zur Überwachung finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.

    • Warnungen

    Kontraindikationen
  • Keine.
    • Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

    Infusionsreaktionen

    Infusionsreaktionen, einschließlich Überempfindlichkeitsreaktionen und Anaphylaxie, können auftreten. Zu den Symptomen können Engegefühl in der Brust, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Benommenheit, grippeähnliche Symptome, Frösteln, Hitzegefühl, Hautausschlag und Bluthochdruck gehören. Überwachen Sie die Patienten während der gesamten Infusionsdauer und mindestens 3 Stunden nach Ende der Infusion sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome einer Infusionsreaktion. Infundieren Sie das Produkt nicht schneller als 500 ml/Stunde.

    Im Falle einer Infusionsreaktion während der Verabreichung kann die Infusion verlangsamt oder gestoppt werden. Wenn die Infusion gestoppt wird, beginnen Sie mit einer langsameren Geschwindigkeit wieder, sobald die Infusionsreaktion abgeklungen ist. Erwägen Sie die Behandlung mit einem Kortikosteroid oder Antihistaminikum zur Behandlung einer Infusionsreaktion.

    Hepatotoxizität

    Die intravenöse Verabreichung eines auf die Leber gerichteten AAV-Vektors könnte möglicherweise zu einem Anstieg der Lebertransaminase (Transaminitis) führen. Transaminitis, insbesondere wenn sie in den ersten drei Monaten nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec beobachtet wird, tritt vermutlich aufgrund einer immunvermittelten Schädigung transduzierter Hepatozyten auf und kann die therapeutische Wirksamkeit der AAV-Vektor-basierten Gentherapie verringern.

    In klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec-drlb kam es bei den meisten Probanden zu asymptomatischen und überwiegend leichten Erhöhungen der Transaminasen. Erhöhte ALT-Werte traten am häufigsten in den ersten 4 Monaten nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec-drlb auf. Es gab einige Probanden, bei denen zwischen dem 6. und 24. Monat ein später Anstieg der ALT-Werte auftrat (Bereich = 42 IU/L–193 IU/L); Allerdings lagen alle dieser ALT-Werte mit Ausnahme eines Probanden <2× ULN. Bei drei weiteren Probanden traten AST-Erhöhungen auf, die zwischen dem 6. und 12. Monat einsetzten und wieder abklangen (Bereich = 41 IU/L – 96 IU/L).

    Bei einem Probanden kam es innerhalb von 24 Tagen zu einem ALT-Anstieg > 5× ULN nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec-drlb und verschwand 51 Tage nach der Verabreichung. Bei einem Probanden kam es 11 Monate nach der Verabreichung von Etranacogene Dezaparvovec-drlb zu einem AST-Anstieg von > 5× ULN, der 8 Tage später auf < 2× ULN abklang.

    Der Großteil der erhöhten ALT-Werte kehrte zurück Im Vergleich zum Ausgangswert normalisierten sich die ALT-Werte jedoch bei 9 Probanden nie wieder (Bereich bei 2-Jahres-Follow-up = 48 IU/L – 193 IU/L).

    Überwachen Sie die Transaminasewerte 3 Mal pro Woche genau Monate nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec, um das Risiko einer möglichen Hepatotoxizität zu mindern. Überwachen Sie weiterhin die Transaminasen bei allen Patienten, bei denen ein Anstieg der Leberenzyme auftrat, bis die Leberenzyme wieder auf den Ausgangswert zurückkehren.

    Bei erhöhten ALT-Werten über der Obergrenze des Normalwerts oder dem Doppelten des Ausgangswerts sollten Sie die Einführung einer Behandlung mit Kortikosteroiden in Betracht ziehen. zusammen mit der Überwachung der menschlichen Faktor IX-Aktivität.

    Immunvermittelte Neutralisierung des AA5-Vektorkapsids

    Bei AAV-Vektor-basierten Gentherapien können bereits vorhandene neutralisierende Anti-AAV-Antikörper die Transgenexpression in gewünschten therapeutischen Mengen behindern. Nach der Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec-drlb entwickelten alle Probanden neutralisierende Anti-AAV-Antikörper. Derzeit gibt es keinen validierten Test auf neutralisierende Anti-AAV5-Antikörper.

    In den klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec-drlb wurde ein nicht validierter klinischer Testtest verwendet, um bereits vorhandene neutralisierende Anti-AAV5-Antikörper zu bewerten. Die Probanden-Untergruppe mit nachweisbaren bereits vorhandenen neutralisierenden Anti-AAV5-Antikörpern bis zu Titern von 1:678 zeigte eine mittlere Faktor IX-Aktivität, die zahlenmäßig niedriger war als die Probanden-Untergruppe ohne nachweisbare bereits vorhandene neutralisierende Anti-AAV5-Antikörper. Probanden mit und ohne bereits vorhandene neutralisierende Anti-AAV5-Antikörper zeigten einen hämostatischen Schutz. Bei einem Probanden mit einem bereits bestehenden neutralisierenden Anti-AAV5-Antikörpertiter von 1:3212 wurde keine humane Faktor IX-Expression beobachtet und bei Blutungsereignissen war ein Neustart der exogenen Faktor IX-Prophylaxe erforderlich.

    Patienten, die dies beabsichtigen Patienten, die eine Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec-drlb erhalten, werden gebeten, sich an einer Studie zur Messung bereits vorhandener neutralisierender Anti-AAV5-Antikörper anzumelden, indem sie CSL Behring unter 1-800-504-5434 anrufen. Die Studie bewertet die Wirkung bereits vorhandener neutralisierender Anti-AAV5-Antikörper auf das Blutungsrisiko.

    Hepatozelluläre Karzinogenität

    Die Integration der auf die Leber gerichteten AAV-Vektor-DNA in das Genom kann theoretisch das Risiko der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms bergen.

    Etranacogene dezaparvovec-drlb besteht aus einem nicht -replizierender AAV5-Vektor, dessen DNA weitgehend in episomaler Form vorliegt. Eine zufällige Integration der Etranacogen-Dezaparvovec-Vektor-DNA in die menschliche DNA mit geringer Häufigkeit ist möglich. In klinischen Studien wurde keine Etranakogen-Dezaparvovec-assoziierte klonale Expansion oder Karzinogenität beobachtet. Ein Proband mit vorbestehenden Risikofaktoren für die Entwicklung von Leberkrebs entwickelte ein hepatozelluläres Karzinom, das aufgrund von Vektorintegrationsstellenanalysen und der Sequenzierung des gesamten Genoms als wahrscheinlich nicht im Zusammenhang mit der Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec eingestuft wurde.

    Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für Hepatozelluläres Karzinom (z. B. Patienten mit Leberzirrhose, fortgeschrittener Leberfibrose, Hepatitis C oder B, nichtalkoholischer Fettlebererkrankung, chronischem Alkoholkonsum, nichtalkoholischer Steatohepatitis, fortgeschrittenem Alter) sollten regelmäßig (z. B. jährlich) einer Ultraschalluntersuchung des Abdomens unterzogen und überwacht werden ) für Alpha-Fetoprotein (AFP)-Erhöhungen in den 5 Jahren nach der Verabreichung.

    Überwachung von Labortests

    Überwachen Sie nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec regelmäßig die Faktor-IX-Aktivitätsniveaus des Patienten.

    Bei Verwendung einer in vitro aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT)-basierten einstufigen Behandlung Beim Gerinnungstest (OSA) zur Bestimmung der Faktor IX-Aktivität können die Ergebnisse der Plasma-Faktor IX-Aktivität sowohl durch die Art des aPTT-Reagenzes als auch durch den im Test verwendeten Referenzstandard beeinflusst werden. Dies ist insbesondere dann zu berücksichtigen, wenn das Labor und/oder die im Test verwendeten Reagenzien geändert werden. Daher wird empfohlen, den gleichen Test und die gleichen Reagenzien zu verwenden, um die Faktor IX-Aktivität über einen längeren Zeitraum zu überwachen.

    Die Ergebnisse von Faktor IX-Aktivitätstests sind niedriger, wenn sie mit dem chromogenen Substrattest (CSA) im Vergleich zu OSA gemessen werden.

    In der klinischen Wirksamkeitsstudie mit Etranacogen Dezaparvovec-drlb ergab die mit CSA gemessene Faktor IX-Aktivität nach der Verabreichung niedrigere Werte, wobei das mittlere Faktor IX-Aktivitätsverhältnis von CSA zu OSA zwischen 0,41 und 0,55 lag.

    Überwachen Sie Patienten durch geeignete klinische Beobachtungen und Labortests auf die Entwicklung von Inhibitoren für Faktor IX nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec. Führen Sie einen Test zum Nachweis von Faktor-IX-Inhibitoren durch, wenn die Blutung nicht unter Kontrolle ist oder die Faktor-IX-Aktivität im Plasma abnimmt.

    Spezifische Patientengruppen

    Schwangerschaft

    Etranacogene dezaparvovec ist nicht für die Anwendung bei Frauen vorgesehen. Bei gesunden, naiven weiblichen Mäusen, die mit gesunden männlichen Mäusen gepaart wurden, denen 6 Tage vor der Paarung ein Vorgänger des Etranacogen-Dezaparvovec-drlb-Produkts intravenös verabreicht wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Paarungsrate und die Fruchtbarkeitsindizes oder das Gewicht des Fötus beobachtet. In der Gebärmutter, der Plazenta oder dem Fötus wurde keine Vektor-DNA nachgewiesen.

    In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.

    Stillzeit

    Etranacogene dezaparvovec-drlb ist nicht für die Anwendung bei Frauen vorgesehen.

    Frauen und Männer mit gebärfähigem Potenzial

    Es wurden keine klinischen Studien zur Bewertung der Wirkungen von Etranacogene dezaparvovec durchgeführt -drlb zur Fruchtbarkeit beim Menschen. Zwanzig Tage nach der intravenösen Verabreichung eines Vorläufers des Etranacogen-Produkts Dezaparvovec-drlb an gesunde männliche Mäuse wurde in allen untersuchten Fortpflanzungsgeweben (Nebenhoden, Samenbläschen, Hoden und Spermien) Vektor-DNA nachgewiesen. Es wurden jedoch keine Unterschiede in den Paarungsraten und Fruchtbarkeitsindizes bei gesunden, naiven weiblichen Mäusen nach der Paarung mit den dosierten Männchen beobachtet.

    Pädiatrische Anwendung

    Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec-drlb bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

    Geriatrische Anwendung

    Die klinischen Studien umfassten insgesamt 6 geriatrische Probanden im Alter von 68 bis 75 Jahren, die zum Zeitpunkt der Einschreibung an Hämophilie B litten. Bei diesen Probanden wurden keine signifikanten Unterschiede im Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil im Vergleich zu Probanden im Alter von 18 bis 65 Jahren beobachtet und es wurde keine Dosisanpassung vorgenommen.

    Leberfunktionsstörung

    Begrenzte klinische Daten bei Probanden mit Leberfunktionsstörung sind numerisch angegeben geringere FIX-Aktivität im Vergleich zu Probanden ohne Leberfunktionsstörung. In den klinischen Studien wurde bei Probanden mit Lebererkrankungen keine Dosisanpassung vorgenommen. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittener Leberfunktionsstörung, einschließlich Zirrhose, fortgeschrittener Leberfibrose oder unkontrollierter Hepatitis B und C, wurden nicht untersucht.

    Nierenfunktionsstörung

    Für Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung liegen nur begrenzte klinische Daten vor Nierenfunktionsstörung. In den klinischen Studien wurde bei diesen Probanden keine Dosisanpassung vorgenommen. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und Nierenerkrankung im Endstadium wurden nicht untersucht.

    Häufige Nebenwirkungen

    Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥5 %) waren erhöhte ALT-Werte, Kopfschmerzen, Erhöhungen der Kreatinkinase im Blut, grippeähnliche Symptome, infusionsbedingte Reaktionen, Müdigkeit und Unwohlsein und erhöhte AST.

    Welche anderen Medikamente beeinflussen? Etranacogene Dezaparvovec

    Spezifische Medikamente

    Für detailliertere Informationen zu Wechselwirkungen mit diesem Arzneimittel, einschließlich möglicher Dosierungsanpassungen, ist es unbedingt erforderlich, dass Sie die Kennzeichnung des Herstellers konsultieren. Wechselwirkungs-Highlights:

    Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen finden Sie auf der Produktkennzeichnung.

    Haftungsausschluss

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