Gilteritinib (Systemic)

Markennamen: Xospata
Medikamentenklasse: Antineoplastische Wirkstoffe

Benutzung von Gilteritinib (Systemic)

Akute myeloische Leukämie (AML)

Zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer AML mit Flt-3-Mutation (von der FDA für diesen Zweck als Orphan Drug ausgewiesen).

Ein von der FDA zugelassener begleitender Diagnosetest (z. B. LeukoStrat CDx Flt-3-Mutationstest) ist erforderlich, um das Vorhandensein einer Flt-3-Mutation vor Beginn der Therapie zu bestätigen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gilteritinib bei dieser Verwendung basiert im Wesentlichen auf den Ergebnissen einer offenen, kontrollierten Phase-3-Studie bei Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer AML mit einer internen Tandemduplikation (ITD) oder einer Punktmutation in der Tyrosinkinasedomäne (TKD) der Flt-3-Kinase.

Das National Cancer Institute gibt an, dass es kein Standardbehandlungsschema für rezidivierende oder refraktäre AML gibt; Patienten, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, sich einer Intensivtherapie zu unterziehen, können Kandidaten für Therapien mit reduzierter Intensität, einschließlich Gilteritinib, sein.

Drogen in Beziehung setzen

Wie benutzt man Gilteritinib (Systemic)

Allgemeines

Vorbehandlungsscreening

  • Bestätigen Sie das Vorhandensein der Flt-3-Mutation (peripheres Blut oder Knochenmark) durch einen von der FDA zugelassenen begleitenden Diagnosetest vor Beginn der Therapie mit Gilteritinib bei Patienten mit AML.
  • Beurteilen Sie vor Beginn der Therapie das CBC-Bild und die Blutchemie, einschließlich CK.
  • Führen Sie vor Beginn der Therapie ein EKG durch.

  • Korrigieren Sie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie vor Beginn der Therapie.

  • Bestätigen Sie den Schwangerschaftsstatus bei Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Gilteritinib-Therapie.

    • Patientenüberwachung

  • Korrigieren Sie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie während der Gilteritinib-Therapie.
  • Führen Sie ein EKG durch vor Beginn der Gilteritinib-Therapie, an den Tagen 8 und 15 von Zyklus 1 und vor Beginn der nächsten beiden nachfolgenden Zyklen.
  • Überwachen Sie auf Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis.
  • Überwachen Sie die Blutbildwerte und die Blutchemie im ersten Therapiemonat mindestens wöchentlich, im folgenden Therapiemonat alle zwei Wochen und danach monatlich.
  • Wenn die gleichzeitige Anwendung starker Cytochrom P-450 (CYP) 3A-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, überwachen Sie die Patienten häufiger auf Nebenwirkungen von Gilteritinib.
  • Wenn die gleichzeitige Anwendung von P-Glykoprotein (P-gp), Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) oder organischen Kationentransporter-1-Substraten (OCT1) nicht vermieden werden kann, überwachen Sie die Patienten häufiger auf Nebenwirkungen dieser Substrate.

    • Vorsichtsmaßnahmen bei der Abgabe und Verabreichung

  • Handhabung und Entsorgung: Intakte Gilteritinib-Tabletten können ohne Handschuhe gehandhabt werden ; Sollten die Tabletten jedoch versehentlich zerbrochen oder zerdrückt werden, sollten chemikalienbeständige Schutzhandschuhe getragen werden.
  • Basierend auf dem Institute of Safe Medication Practices (ISMP) ist Gilteritinib ein hochwirksames Arzneimittel. Warnmedikation, bei der ein erhöhtes Risiko besteht, dem Patienten erheblichen Schaden zuzufügen.

    • Verabreichung

    Orale Verabreichung

    Einmal täglich oral verabreichen ohne hinsichtlich der Mahlzeiten. Nehmen Sie die Tabletten jeden Tag etwa zur gleichen Zeit ein.

    Tabletten unzerkaut mit Wasser schlucken; Nicht kauen, zerdrücken oder zerbrechen.

    Wenn eine Gilteritinib-Dosis um ≤ 12 Stunden vergessen wird, nehmen Sie die verschriebene Dosis so schnell wie möglich ein und nehmen Sie die nächste Dosis zur regulären Zeit am folgenden Tag ein . Wenn eine Dosis um mehr als 12 Stunden versäumt wird, verabreichen Sie die verschriebene Dosis zum nächsten geplanten Zeitpunkt. Verabreichen Sie keine zusätzliche Dosis, um die vergessene Dosis zu ersetzen. Nehmen Sie nicht 2 Dosen innerhalb von 12 Stunden ein.

    Dosierung

    Erhältlich als Gilteritinibfumarat; Dosierung ausgedrückt in Gilteritinib.

    Erwachsene

    AML Oral

    120 mg einmal täglich. Setzen Sie die Therapie ≥6 Monate lang fort, um Zeit für ein Ansprechen zu haben, oder bis ein Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

    Dosisanpassung bei oraler Toxizität Differenzierungssyndrom

    Bei Verdacht auf ein Differenzierungssyndrom systemische Kortikosteroide verabreichen und eine hämodynamische Überwachung einleiten, bis die Symptome abgeklungen sind und zwar für mindestens 3 Tage.

    Unterbrechen Sie die Behandlung mit Gilteritinib, wenn schwere Anzeichen und/oder Symptome länger als 48 Stunden nach Beginn der Kortikosteroide anhalten. Nehmen Sie Gilteritinib wieder ein, wenn sich die Anzeichen und Symptome auf Grad 2 (d. h. mäßig) oder niedriger bessern.

    Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom Oral

    Wenn ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom auftritt, brechen Sie die Therapie ab.

    Verlängerung des QT-Intervalls Oral

    Wenn ein korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 500 ms auftritt, unterbrechen Sie die Gilteritinib-Therapie. Nehmen Sie die Therapie mit einer reduzierten Dosierung von 80 mg täglich wieder auf, wenn sich das QTc-Intervall auf ≤ 480 ms oder ≤ 30 ms vom Ausgangswert verbessert.

    Wenn am 8. Tag von Zyklus 1 ein Anstieg des QTc-Intervalls um > 30 ms vom Ausgangswert auftritt, bestätigen Sie dies mit EKG am 9. Tag. Wenn sich am 9. Tag ein Anstieg des QTc-Intervalls bestätigt, erwägen Sie eine reduzierte Dosierung von 80 mg täglich.

    Pankreatitis Oral

    Wenn eine Pankreatitis auftritt, unterbrechen Sie die Gilteritinib-Therapie; Nehmen Sie die Therapie mit einer reduzierten Dosierung von 80 mg täglich wieder auf, wenn die Pankreatitis abgeklungen ist.

    Andere Toxizität Oral

    Wenn andere Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 auftreten, unterbrechen Sie die Gilteritinib-Therapie; Nehmen Sie die Therapie mit einer reduzierten Dosierung von 80 mg täglich wieder auf, wenn sich die Toxizität auf Grad 1 oder weniger verbessert.

    Besondere Patientengruppen

    Geriatrische Patienten

    Derzeit gibt es keine spezifischen Dosierungsempfehlungen .

    Leberfunktionsstörung

    Derzeit keine spezifischen Dosierungsempfehlungen.

    Nierenfunktionsstörung

    Derzeit keine spezifischen Dosierungsempfehlungen.

    Warnungen

    Kontraindikationen
  • Überempfindlichkeit gegen Gilteritinib oder einen der Bestandteile der Formulierung.
    • Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

    Warnhinweise

    Differenzierungssyndrom

    Eingerahmter Warnhinweis zu den Risiken des Differenzierungssyndroms, das unbehandelt tödlich oder lebensbedrohlich sein kann. In klinischen Studien kam es bei 3 % der Patienten zu einem Differenzierungssyndrom; 82 % erholten sich nach der Behandlung oder Unterbrechung der Gilteritinib-Dosis. Bei Verdacht auf ein Differenzierungssyndrom beginnen Sie eine Kortikosteroidtherapie mit Dexamethason 10 mg i.v. alle 12 Stunden (oder eine entsprechende Dosis eines alternativen oralen oder i.v. Kortikosteroids) und überwachen Sie die Hämodynamik bis zum Abklingen der Symptome. Nach dem Abklingen der Symptome sollten Sie die Kortikosteroide ausschleichen und mindestens 3 Tage lang Kortikosteroide verabreichen. Die Symptome des Differenzierungssyndroms können erneut auftreten, wenn die Behandlung mit Kortikosteroiden vorzeitig abgebrochen wird. Wenn schwere Anzeichen und/oder Symptome länger als 48 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Kortikosteroiden anhalten, unterbrechen Sie die Behandlung mit Gilteritinib, bis die Anzeichen und Symptome nicht mehr schwerwiegend sind.

    Andere Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

    Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

    Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom wurde selten berichtet; kann sich als Anfall und veränderter Geisteszustand äußern. Zur Bestätigung der Diagnose ist eine Bildgebung des Gehirns, vorzugsweise MRT, erforderlich. Die Manifestationen können nach Absetzen der Therapie verschwinden. Wenn ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom auftritt, ist Gilteritinib abzusetzen.

    Verlängerung des QT-Intervalls

    Es wurde über eine Verlängerung des QTc-Intervalls berichtet.

    Überwachen Sie das EKG vor Beginn der Gilteritinib-Therapie, an den Tagen 8 und 15 von Zyklus 1 und vor Beginn von Zyklus 2 und 3.

    Überwachen Sie die Serumelektrolyte (z. B. Kalium, Magnesium) vor Beginn der Gilteritinib-Therapie und mindestens wöchentlich im ersten Therapiemonat, alle zwei Wochen im folgenden Therapiemonat und dann monatlich danach. Korrigieren Sie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie vor Beginn und während der Gilteritinib-Therapie.

    Wenn es zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls kommt, kann eine vorübergehende Unterbrechung und/oder Dosisreduktion von Gilteritinib erforderlich sein.

    Pankreatitis

    In klinischen Studien wurde bei 4 % der Patienten über Pankreatitis berichtet. Untersuchen Sie Patienten, die Anzeichen einer Pankreatitis entwickeln (z. B. starke und anhaltende Bauchschmerzen, die von Übelkeit oder Erbrechen begleitet sein können). Wenn eine Pankreatitis auftritt, kann eine vorübergehende Unterbrechung mit anschließender Dosisreduktion erforderlich sein.

    Fetale/neonatale Morbidität und Mortalität

    Kann aufgrund des Wirkmechanismus und Tierbefunden zu Schäden am Fötus führen; Embryofetale Toxizität und Teratogenität wurden bei Tieren nachgewiesen.

    Plazentarer Transfer von Gilteritinib bei Ratten beobachtet.

    Bestätigen Sie den Schwangerschaftsstatus innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Gilteritinib-Therapie. Vermeiden Sie während der Therapie eine Schwangerschaft. Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Einnahme des Arzneimittels und für ≥6 Monate nach Absetzen des Arzneimittels wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Raten Sie männlichen Patienten, die Partner solcher Frauen sind, während der Einnahme des Arzneimittels und für ≥ 4 Monate nach Absetzen des Arzneimittels wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Bei Anwendung während der Schwangerschaft sind mögliche Gefahren für den Fötus zu beachten.

    Spezifische Bevölkerungsgruppen

    Schwangerschaft

    Kann den Fötus schädigen.

    Bestätigen Sie den Schwangerschaftsstatus innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Gilteritinib-Therapie.

    Stillzeit

    Gilteritinib und/oder seine Metaboliten gehen bei Ratten in die Milch über. Es ist nicht bekannt, ob das Medikament oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen oder ob das Medikament die Milchproduktion oder das gestillte Kind beeinflusst. Raten Sie Patientinnen, während der Therapie und ≥ 2 Monate nach Absetzen des Arzneimittels nicht zu stillen.

    Frauen und Männer mit reproduktivem Potenzial

    Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit beim Menschen sind nicht bekannt; Tierstudien zufolge kann es die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Gilteritinib-Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Weisen Sie Männer auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung und für 4 Monate nach der letzten Gilteritinib-Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

    Pädiatrische Anwendung

    Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen.

    Geriatrische Anwendung

    In klinischen Studien in Bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML wurden insgesamt keine Unterschiede in Sicherheit und Wirksamkeit im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen beobachtet.

    Leberfunktionsstörung

    In einer Studie zu Leberfunktionsstörungen wurde die systemische Exposition von ungebundenem Gilteritinib durch leichte oder mittelschwere Leberfunktionsstörung nicht verändert (Kind). -Pugh-Klasse A oder B) bei Nichtkrebspatienten.

    Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetik nicht nachgewiesen.

    Nierenfunktionsstörung

    In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde die systemische Exposition durch Änderungen der Scr-Konzentrationen in nicht wesentlich verändert Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML.

    Eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Clcr 30–80 ml/Minute) dürfte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die systemische Exposition des Arzneimittels haben.

    Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung (Clcr ≤ 29 ml/Minute) auf die Pharmakokinetik nicht nachgewiesen.

    Häufige Nebenwirkungen

    Zu den Nebenwirkungen, die bei ≥20 % der Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML unter Gilteritinib auftreten, gehören erhöhte Transaminase, Myalgie/Arthralgie, Müdigkeit/Unwohlsein, Fieber, Mukositis, Ödeme und Hautausschlag , nichtinfektiöser Durchfall, Atemnot, Übelkeit, Husten, Verstopfung, Augenerkrankungen, Kopfschmerzen, Schwindel, Hypotonie, Erbrechen und Nierenfunktionsstörung.

    Welche anderen Medikamente beeinflussen? Gilteritinib (Systemic)

    Wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert.

    Schwacher Inhibitor von CYP3A4.

    Substrat aus P-Glykoprotein (P-gp) und Brustkrebsresistenzprotein (BCRP). Starker Inhibitor des Multidrug and Toxin Extrusion (MATE) Transporters 1 und des Organic Cation Transporter (OCT) 2; hemmt BCRP, P-gp und OCT 1.

    Arzneimittel, die hepatische mikrosomale Enzyme und/oder Efflux-Transportsysteme beeinflussen

    Wirksame CYP3A-Inhibitoren: Möglicherweise erhöhte Gilteritinib-Exposition. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung; Erwägen Sie einen alternativen Wirkstoff mit geringerem CYP3A-Inhibitionspotenzial. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, achten Sie regelmäßig auf Anzeichen von Toxizität. Möglicherweise muss die Therapie unterbrochen und die Dosierung reduziert werden, wenn schwerwiegende oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen auftreten.

    Kombiniertes P-gp und starke CYP3A-Induktoren: Möglicherweise verringerte Gilteritinib-Exposition und verringerte Gilteritinib-Wirksamkeit. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung.

    Durch hepatische mikrosomale Enzyme metabolisierte Arzneimittel

    CYP3A-Substrate: Mögliche erhöhte Exposition des CYP3A-Substrats.

    Medikamente, die von Multidrug und Toxin Extrusion Transporter beeinflusst werden

    MATE1-Substrate: Möglicherweise verringerte Exposition des MATE1-Substrats.

    Arzneimittel, die mit Serotonin-Typ-2B-Rezeptoren oder unspezifischen σ-Rezeptoren interagieren

    Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkungen (verringerte Wirksamkeit von Arzneimitteln, die an 5-HT2B oder unspezifische σ-Rezeptoren binden). Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung, es sei denn, eine solche Anwendung ist erforderlich.

    Substrate von P-gp, BCRP und OCT1

    Die gleichzeitige Verabreichung von Gilteritinib kann die Exposition von P-gp-, BCRP- und OCT1-Substraten erhöhen. Bei P-gp-, BCRP- oder OCT1-Substraten, bei denen geringe Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen können, verringern Sie die Dosis oder ändern Sie die Dosierungshäufigkeit des Substrats und achten Sie auf Nebenwirkungen, wie in den jeweiligen Verschreibungsinformationen empfohlen.

    Spezifische Medikamente

    Droge

    Wechselwirkung

    Kommentare

    Antidepressiva, SSRIs (z. B. Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin)

    Möglicherweise verringerte Wirksamkeit von SSRI

    Arzneimittel, die mit 5-HT2B oder unspezifischen σ-Rezeptoren interagieren: Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung, es sei denn, dies wird als unbedingt erforderlich angesehen.

    Antimykotika, Azole (z. B. Fluconazol, Itraconazol)

    Fluconazol: Erhöhte Spitzenplasmakonzentrationen und AUC von Gilteritinib um ca. 16 bzw. 40 %

    Itraconazol: Erhöhte Spitzenplasmakonzentrationen und AUC von Gilteritinib um ca. 20 bzw. 120 %

    Wirksame CYP3A-Inhibitoren (z. B. Itraconazol). ): Erwägen Sie ein alternatives Antimykotikum mit geringerem CYP3A-Hemmpotenzial; Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, überwachen Sie regelmäßig die Toxizität, unterbrechen Sie die Therapie und reduzieren Sie die Dosierung, wenn eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche Toxizität auftritt.

    Cephalexin

    Reduzierte Spitzenplasmakonzentrationen und AUC von Cephalexin um <10 %

    Midazolam

    Erhöhte Spitzenplasmakonzentrationen und AUC von Midazolam um etwa 10 %

    Rifampin

    Möglicherweise verringerte Wirksamkeit von Gilteritinib

    Reduzierte Spitzenplasmakonzentrationen und AUC von Gilteritinib um etwa 30 bzw. 70 %

    Gleichzeitige Anwendung vermeiden

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