Ketorolac (Systemic)

Warnhinweise

Die Gesamtdauer der Therapie (einschließlich parenteraler, oraler und intranasaler Formulierungen) sollte 5 Tage nicht überschreiten.

NSAIAs (selektive COX-2-Hemmer, prototypische NSAIAs) erhöhen das Risiko schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse (z. B. Myokardinfarkt, Schlaganfall) bei Patienten mit oder ohne Herz-Kreislauf-Erkrankung oder Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen .

Ergebnisse der FDA-Überprüfung von Beobachtungsstudien, Metaanalysen randomisierter kontrollierter Studien und andere veröffentlichte Informationen deuten darauf hin, dass NSAIAs das Risiko solcher Ereignisse je nach Medikament und Medikament um 10–50 % oder mehr erhöhen können untersuchten Dosierungen.

Der relative Anstieg des Risikos scheint bei Patienten mit oder ohne bekannte zugrunde liegende Herz-Kreislauf-Erkrankung oder Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen ähnlich zu sein, aber die absolute Inzidenz schwerwiegender NSAIA-assoziierter kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse ist bei diesen höher mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufgrund ihres erhöhten Ausgangsrisikos.

Ein erhöhtes Risiko kann früh (innerhalb der ersten Wochen) nach Beginn der Therapie auftreten und mit höheren Dosierungen und längerer Anwendungsdauer zunehmen.

In kontrollierten Studien wurde ein erhöhtes Risiko für MI und Schlaganfall bei Patienten beobachtet, die in den ersten 10–14 Tagen nach der CABG-Operation einen selektiven COX-2-Hemmer zur Analgesie erhielten.

Bei Patienten, die NSAIAs erhielten Nach einem Herzinfarkt wurde ab der ersten Behandlungswoche ein erhöhtes Risiko für einen erneuten Infarkt und Tod beobachtet.

Erhöhte 1-Jahres-Mortalitätsrate bei Patienten beobachtet, die NSAIAs nach einem Myokardinfarkt erhielten; Die absolute Sterblichkeitsrate ging nach dem ersten Jahr nach dem Herzinfarkt etwas zurück, aber das erhöhte relative Sterberisiko blieb mindestens über die nächsten vier Jahre bestehen.

Einige systematische Übersichten kontrollierter Beobachtungsstudien und Metaanalysen randomisierter Studien legen nahe, dass Naproxen im Vergleich zu anderen NSAIAs möglicherweise mit einem geringeren Risiko für kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse verbunden ist. Die FDA gibt an, dass die Einschränkungen dieser Studien und indirekten Vergleiche endgültige Schlussfolgerungen zu den relativen Risiken von NSAIAs ausschließen.

NSAIAs mit Vorsicht und sorgfältiger Überwachung verwenden (z. B. Überwachung der Entwicklung kardiovaskulärer Ereignisse während der gesamten Therapie, auch bei Patienten ohne vorherige Therapie). Herz-Kreislauf-Symptome) und in der niedrigsten wirksamen Dosierung für die kürzeste erforderliche Dauer.

Einige Ärzte schlagen vor, dass es ratsam sein könnte, bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen die Verwendung von NSAIA nach Möglichkeit zu vermeiden. Vermeiden Sie die Anwendung bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt, es sei denn, es wird erwartet, dass der Nutzen der Therapie das Risiko wiederkehrender kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse überwiegt. Bei Verwendung auf Herzischämie achten. Kontraindiziert im Rahmen einer CABG-Operation.

Keine konsistenten Beweise dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin das erhöhte Risiko schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse im Zusammenhang mit NSAIAs verringert. (Siehe „Spezifische Arzneimittel“ unter „Wechselwirkungen“.)

Schwere, manchmal tödliche gastrointestinale Toxizität (z. B. Blutungen, Geschwüre oder Perforationen der Speiseröhre, des Magens oder des Dünn- oder Dickdarms) können mit oder ohne Vorwarnung auftreten Symptome.

Das Risiko für Magen-Darm-Blutungen stieg bei Patienten mit Magengeschwüren und/oder Magen-Darm-Blutungen in der Vorgeschichte, die NSAIAs erhielten, im Vergleich zu Patienten ohne diese Risikofaktoren um mehr als das Zehnfache.

Andere Risikofaktoren für GI-Blutungen umfassen die gleichzeitige Anwendung oraler Kortikosteroide, Aspirin, Antikoagulanzien oder SSRIs; längere Dauer der NSAIA-Therapie; Rauchen; Alkoholkonsum; älteres Alter; schlechter allgemeiner Gesundheitszustand; und fortgeschrittene Lebererkrankung und/oder Koagulopathie. (Siehe „Kontraindikationen“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Geriatrische oder geschwächte Patienten scheinen Geschwüre und Blutungen weniger gut zu tolerieren als andere Personen; Die meisten spontanen Berichte über tödliche Auswirkungen auf den Gastrointestinaltrakt betreffen solche Patienten.

Verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosierung für die kürzeste erforderliche Dauer. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von mehr als einem NSAIA. (Siehe „Spezifische Medikamente“ unter „Wechselwirkungen“.)

Vermeiden Sie die Anwendung von NSAIAs bei Patienten mit einem höheren Risiko für gastrointestinale Toxizität, es sei denn, der erwartete Nutzen überwiegt das erhöhte Blutungsrisiko; Erwägen Sie alternative Therapien.

NSAIAs können entzündliche Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) verschlimmern. Bei Patienten mit einer solchen Erkrankung in der Vorgeschichte mit großer Vorsicht anwenden.

Kann die Blutplättchenaggregation hemmen und die Blutungszeit verlängern. Bei Patienten mit Gerinnungsstörungen mit Vorsicht und sorgfältiger Überwachung anwenden. (Siehe „Kontraindikationen“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Hämatome und andere Anzeichen von Wundblutungen wurden bei Patienten berichtet, die das Arzneimittel perioperativ erhielten; Führen Sie die postoperative Verabreichung mit Vorsicht durch, wenn die Blutstillung kritisch ist. (Siehe „Kontraindikationen“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Erhöhtes Risiko eines intramuskulären Hämatoms nach IM-Verabreichung bei Patienten, die Antikoagulanzien erhalten.

Bei Patienten, die therapeutische Dosen von Antikoagulanzien (z. B. Heparin, Warfarin) erhalten, ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung mit prophylaktischem niedrig dosiertem Heparin (2500–5000 Einheiten alle 12 Stunden), Warfarin oder Dextranen wurde nicht ausführlich untersucht, kann aber auch mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sein. Mit Vorsicht verabreichen, wenn der potenzielle Nutzen die möglichen Risiken rechtfertigt. (Siehe „Spezifische Medikamente“ unter „Wechselwirkungen“.)

Erhöhtes Blutungsrisiko nach einer Tonsillektomie bei pädiatrischen Patienten.

Direkte Nierenschäden, einschließlich renaler Papillennekrose, wurden bei Patienten berichtet, die eine Langzeittherapie mit NSAR erhielten. Interstitielle Nephritis und nephrotisches Syndrom wurden bei Patienten berichtet, die Ketorolac erhielten.

Möglichkeit einer offensichtlichen Nierendekompensation. Erhöhtes Risiko einer Nierentoxizität bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion oder Herzinsuffizienz; bei Patienten mit Volumenmangel; bei geriatrischen Patienten; und bei denen, die ein Diuretikum, einen ACE-Hemmer oder einen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten erhalten. (Siehe Nierenfunktionsstörung und auch Kontraindikationen unter „Vorsichtsmaßnahmen“ und Nierenfunktionsstörung unter „Dosierung und Anwendung“.)

Korrigieren Sie die Hypovolämie, bevor Sie mit der Ketorolac-Therapie beginnen.

Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bluthochdruck und Verschlechterung einer bereits bestehenden Hypertonie wurden gemeldet; Beide Ereignisse können zur erhöhten Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse beitragen. Überwachen Sie den Blutdruck.

Es kann zu einer beeinträchtigten Reaktion auf ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, β-Blocker und bestimmte Diuretika kommen. (Siehe „Spezifische Medikamente“ unter „Wechselwirkungen“.)

Flüssigkeitsretention und Ödeme wurden gemeldet.

NSAIAs (selektive COX-2-Hemmer, prototypische NSAIAs) können die Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz erhöhen.

NSAIAs können die kardiovaskuläre Wirkung von Diuretika, ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten verringern, die zur Behandlung von Herzinsuffizienz oder Ödemen eingesetzt werden. (Siehe „Spezifische Medikamente“ unter „Wechselwirkungen“.)

Der Hersteller empfiehlt, die Anwendung bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz zu vermeiden, es sei denn, es wird erwartet, dass der Nutzen der Therapie das Risiko einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz überwiegt. Bei Anwendung ist auf eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz zu achten.

Einige Experten empfehlen, die Anwendung bei Patienten mit verringerter linksventrikulärer Ejektionsfraktion und aktuellen oder früheren Symptomen einer Herzinsuffizienz nach Möglichkeit zu vermeiden.

Anaphylaktoide Reaktionen (z. B. Anaphylaxie, Angioödem) wurden gemeldet. Sofortiger ärztlicher Eingriff und Absetzen wegen Anaphylaxie.

Bei Patienten mit Aspirin-Trias (Aspirin-Empfindlichkeit, Asthma, Nasenpolypen) vermeiden; Vorsicht bei Patienten mit Asthma.

Potenziell tödliches oder lebensbedrohliches Syndrom der Multiorgan-Überempfindlichkeit (d. h. Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS]) wurde bei Patienten berichtet, die NSAIAs erhielten. Das klinische Erscheinungsbild ist unterschiedlich, umfasst jedoch typischerweise Eosinophilie, Fieber, Hautausschlag, Lymphadenopathie und/oder Schwellungen im Gesicht, möglicherweise verbunden mit einer Beteiligung anderer Organsysteme (z. B. Hepatitis, Nephritis, hämatologische Anomalien, Myokarditis, Myositis). Die Symptome können denen einer akuten Virusinfektion ähneln. Auch wenn kein Hautausschlag vorliegt, können frühe Manifestationen einer Überempfindlichkeit (z. B. Fieber, Lymphadenopathie) auftreten. Wenn Anzeichen oder Symptome von DRESS auftreten, brechen Sie Ketorolac ab und untersuchen Sie den Patienten sofort.

Es wurde über schwerwiegende Hautreaktionen (z. B. exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) berichtet; kann ohne Vorwarnung auftreten. Beim ersten Auftreten von Hautausschlag oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (z. B. Blasen, Fieber, Juckreiz) absetzen.

Schwere Reaktionen einschließlich Gelbsucht, tödlich verlaufender fulminanter Hepatitis, Lebernekrose und Leberversagen (manchmal tödlich) selten bei NSAIAs berichtet.

Erhöhungen der ALT- oder AST-Werte wurden gemeldet.

Überwachen Sie auf Symptome und/oder Anzeichen, die auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen; Überwachen Sie abnormale Ergebnisse von Leberfunktionstests. Unterbrechen Sie die Einnahme von Ketorolac, wenn dies mit abnormalen Leberfunktionstestergebnissen einhergeht.

Kein Ersatz für eine Kortikosteroidtherapie; nicht wirksam bei der Behandlung von Nebenniereninsuffizienz.

Kann bestimmte Anzeichen einer Infektion oder einer anderen Krankheit verschleiern.

Spezifische Bevölkerungsgruppen

Die Anwendung von NSAIAs während der Schwangerschaft in der 30. Schwangerschaftswoche kann zu einem vorzeitigen Verschluss des fetalen Ductus arteriosus führen; Anwendung in der Schwangerschaftswoche ≥ 20, verbunden mit fetaler Nierenfunktionsstörung, die zu Oligohydramnion und in einigen Fällen zu Nierenfunktionsstörungen bei Neugeborenen führt.

Zu den Auswirkungen von NSAIAs auf den menschlichen Fötus im dritten Schwangerschaftstrimester gehören eine pränatale Verengung des Ductus arteriosus, Trikuspidalinsuffizienz und pulmonale Hypertonie; Nichtverschluss des Ductus arteriosus während der postnatalen Phase (der einer medizinischen Behandlung möglicherweise resistent sein kann); und degenerative Veränderungen des Myokards, Thrombozytenfunktionsstörung mit daraus resultierender Blutung, intrakranielle Blutung, Nierenfunktionsstörung oder Nierenversagen, Nierenschädigung oder -dysgenesie, die möglicherweise zu längerem oder dauerhaftem Nierenversagen führt, Oligohydramnion, gastrointestinale Blutungen oder Perforationen und ein erhöhtes Risiko einer nekrotisierenden Enterokolitis.

Vermeiden Sie die Anwendung von NSAIAs bei schwangeren Frauen in der 30. Schwangerschaftswoche. Wenn die Anwendung zwischen der 20. und 30. Schwangerschaftswoche erforderlich ist, verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosierung und die kürzestmögliche Behandlungsdauer und erwägen Sie die Überwachung des Fruchtwasservolumens mittels Ultraschalluntersuchung, wenn die Behandlungsdauer > 48 Stunden beträgt. Wenn ein Oligohydramnion auftritt, das Medikament absetzen und die klinische Praxis befolgen. (Siehe Hinweise für Patienten.)

Eine fetale Nierenfunktionsstörung, die zu Oligohydramnion und in einigen Fällen zu einer neonatalen Nierenfunktionsstörung führt, wird im Durchschnitt nach Tagen bis Wochen der mütterlichen NSAIA-Anwendung beobachtet; selten wurde ein Oligohydramnion bereits 48 Stunden nach Beginn der NSAR beobachtet. Oligohydramnion ist nach Absetzen von NSAIA häufig, aber nicht immer, reversibel (im Allgemeinen innerhalb von 3–6 Tagen). Zu den Komplikationen eines verlängerten Oligohydramnions können Gliedmaßenkontrakturen und eine verzögerte Lungenreifung gehören. In einer begrenzten Anzahl von Fällen trat eine neonatale Nierenfunktionsstörung (manchmal irreversibel) ohne Oligohydramnion auf. Bei einigen Neugeborenen waren invasive Eingriffe erforderlich (z. B. Austauschtransfusion, Dialyse). Es wurden auch Todesfälle im Zusammenhang mit neonatalem Nierenversagen gemeldet. Einschränkungen der verfügbaren Daten (Fehlen einer Kontrollgruppe; begrenzte Informationen zu Dosierung, Dauer und Zeitpunkt der Arzneimittelexposition; gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel) schließen eine zuverlässige Schätzung des Risikos unerwünschter fetaler und neonataler Folgen bei der Verwendung von NSAR bei Müttern aus. Die verfügbaren Daten zu Neugeborenenergebnissen betrafen im Allgemeinen Frühgeborene; Es ist ungewiss, inwieweit Risiken auf reifgeborene Säuglinge übertragen werden können.

Tierdaten weisen darauf hin, dass Prostaglandine eine wichtige Rolle bei der Nierenentwicklung und der Gefäßpermeabilität des Endometriums, der Blastozystenimplantation und der Dezidualisierung spielen. In Tierstudien erhöhten Inhibitoren der Prostaglandinsynthese die Verluste vor und nach der Implantation; beeinträchtigte auch die Nierenentwicklung bei klinisch relevanten Dosen.

In Tierversuchen verzögerte Ketorolac die Geburt und erhöhte das Auftreten von Dystokie. Während der Organogenese durchgeführte Tierstudien ergaben keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus.

Ketorolac kann die Durchblutung des Fötus beeinträchtigen und die Uteruskontraktionen während der Wehen und der Entbindung hemmen, wodurch das Risiko einer Uterusblutung steigt. (Siehe „Kontraindikationen“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Kann in kleinen Mengen in die Milch übergehen.

Berücksichtigen Sie die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sowie den klinischen Bedarf der Mutter an Ketorolac usw Mögliche nachteilige Auswirkungen auf das gestillte Kind durch das Arzneimittel oder eine zugrunde liegende Erkrankung der Mutter.

Obwohl keine spezifischen unerwünschten Ereignisse bei gestillten Säuglingen gemeldet wurden, seien Sie vorsichtig und raten Sie Frauen, sich an den Arzt ihres Säuglings zu wenden, wenn sie unerwünschte Ereignisse beobachten .

NSAIAs können bei manchen Frauen mit reversibler Unfruchtbarkeit verbunden sein. Reversible Verzögerungen des Eisprungs, die in begrenzten Studien bei Frauen beobachtet wurden, die NSAIAs erhielten; Tierstudien deuten darauf hin, dass Inhibitoren der Prostaglandinsynthese den für den Eisprung erforderlichen Prostaglandin-vermittelten Follikelriss stören können.

Erwägen Sie den Entzug von NSAIAs bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden oder sich einer Unfruchtbarkeitsuntersuchung unterziehen.

Sicherheit und Wirksamkeit von Ketorolac (oral, parenteral oder intranasal) sind bei pädiatrischen Patienten unter 17 Jahren nicht erwiesen. Der Hersteller gibt an, dass Ketorolac-Nasenspray nicht bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren angewendet werden sollte.

Metaanalyse von Daten aus 13 randomisierten kontrollierten Studien, in denen die postoperative analgetische Wirksamkeit von Ketorolac (jede Dosierung und jeder Verabreichungsweg) verglichen wurde ) mit der von Placebo oder einer anderen aktiven Behandlung nach jeder Art von Operation bei pädiatrischen Patienten bis zu 18 Jahren deutete darauf hin, dass die verfügbaren Daten nicht ausreichten, um die Wirksamkeit zu bestimmen oder die Sicherheit in dieser Population zu beurteilen.

Blutungen wurden nach einer Tonsillektomie gemeldet . (Siehe „Hämatologische Auswirkungen“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre, gastrointestinale und renale Auswirkungen. Bei geriatrischen Patienten wurde häufiger über tödliche Nebenwirkungen im Gastrointestinaltrakt berichtet als bei jüngeren Erwachsenen. Häufigkeit und Schwere von gastrointestinalen Komplikationen nehmen mit zunehmender Dosis und Therapiedauer zu.

Wird größtenteils über die Nieren ausgeschieden; Das Risiko unerwünschter Wirkungen kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher sein. Da geriatrische Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, sollten Sie eine Überwachung der Nierenfunktion in Betracht ziehen.

Äußerste Vorsicht und sorgfältige klinische Überwachung werden empfohlen. Wenn der erwartete Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt, beginnen Sie mit der Behandlung mit Ketorolac am unteren Ende des Dosierungsbereichs. Passen Sie Dosis und Häufigkeit der Verabreichung basierend auf dem Ansprechen auf die Ersttherapie an. (Siehe „Geriatrische Patienten“ unter „Dosierung und Anwendung“.)

Schwere Leberreaktionen möglich. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. (Siehe „Leberfunktionsstörung“ unter „Dosierung und Anwendung“.)

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten, da Ketorolac ein starker Inhibitor der Prostaglandinsynthese ist und das Arzneimittel und seine Metaboliten ausgeschieden werden hauptsächlich durch die Nieren; genau beobachten. (Siehe „Kontraindikationen“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Die Clearance kann verringert sein. Bei Patienten mit mäßig erhöhtem Scr ist eine Dosisanpassung erforderlich. (Siehe Nierenfunktionsstörung unter Dosierung und Anwendung.)

Bei Patienten mit zugrunde liegender Niereninsuffizienz besteht das Risiko, ein akutes Nierenversagen zu entwickeln; Berücksichtigen Sie Risiken und Nutzen, bevor Sie bei diesen Patienten eine Therapie einleiten.