Nilotinib (Systemic)

Markennamen: Tasigna
Medikamentenklasse: Antineoplastische Wirkstoffe

Benutzung von Nilotinib (Systemic)

Chronische myeloische Leukämie (CML)

Behandlung neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ≥ 1 Jahr, die sich in der chronischen Phase der Krankheit befinden.

Behandlung von Ph+ CML bei Erwachsenen, die sich in der chronischen oder akzelerierten Phase der Erkrankung befinden, nach Versagen (sekundär zu Resistenz oder Unverträglichkeit) einer vorherigen Therapie, die Imatinib enthielt. Wirksamkeit basierend auf hämatologischen und zytogenetischen Ansprechraten.

Behandlung von Ph+ CML bei pädiatrischen Patienten ≥ 1 Jahr, die sich in der chronischen oder akzelerierten Phase der Erkrankung befinden, nach Versagen (sekundär zu Resistenz oder Unverträglichkeit) früherer Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie.

Von der FDA als Orphan Drug zur Verwendung bei der Behandlung von CML ausgewiesen.

Andere Anwendungen

Nilotinib wurde in Kombination mit Chemotherapie† [Off-Label] zur Erstlinienbehandlung von Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (ALL)† [Off-Label] eingesetzt.

Nilotinib wurde bei Erwachsenen mit ALL nach Versagen einer vorherigen Therapie eingesetzt† [Off-Label].

Nilotinib wurde zur Behandlung von bösartigen GI-Stromatumoren (GISTs)† [Off-Label] eingesetzt ].

Drogen in Beziehung setzen

Wie benutzt man Nilotinib (Systemic)

Allgemeines

Vorbehandlungsscreening

  • Vollständiges Blutbild (CBC).
  • Serumelektrolyte beurteilen; Korrigieren Sie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie vor der Verabreichung von Nilotinib.
  • Korrigieren Sie den Harnsäurespiegel vor Beginn der Therapie.
  • Beurteilen Sie das Herz-Kreislauf-System Status und Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse.
  • Elektrokardiogramm (EKG) zu Studienbeginn und wiederholt 7 Tage nach Beginn der Nilotinib-Therapie.
  • Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter.

    • Patientenüberwachung

  • Überwachen Sie das Blutbild während der ersten 2 Monate alle 2 Wochen der Therapie und dann monatlich oder wie klinisch indiziert.
  • Führen Sie während der Therapie und etwa 7 Tage nach etwaigen Dosisanpassungen regelmäßig ein EKG durch.
  • Überwachen Sie die Serumelektrolyte regelmäßig während der Therapie.
  • Beurteilen Sie den kardiovaskulären Status und die Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse regelmäßig während der Therapie.
  • Überwachen Sie auf Anzeichen von Blutungen.
  • Überwachen Sie die Serumlipase monatlich oder wie klinisch angezeigt.
  • Überwachen Sie Leberfunktionstests monatlich oder wie klinisch angezeigt.
  • Überwachen Sie während der Therapie auf Anzeichen oder Symptome von Flüssigkeitsretention und Atemwegs- oder Herzbeeinträchtigungen.
  • Überwachen Sie Wachstum und Entwicklung bei pädiatrischen Patienten.
    • Überwachung nach Absetzen der Therapie
  • Überwachen Sie 1 Jahr lang jeden Monat die Bcr-Abl-Transkriptwerte und das Blutbild mit Differential. alle 6 Wochen im zweiten Jahr und danach alle 12 Wochen.
  • Bei Verlust der molekularen Reaktion (MR4,0; definiert als Bcr-Abl von 0,01 % oder weniger) Tritt während der behandlungsfreien Phase auf, überwachen Sie die Bcr-Abl-Transkriptwerte alle zwei Wochen, bis die Bcr-Abl-Werte für 4 aufeinanderfolgende Messungen unter der Hauptmolekularreaktion (MR3,0; definiert als Bcr-Abl 0,1 % oder weniger) bleiben, und fahren Sie dann fort regelmäßiger Überwachungsplan.
  • Verwenden Sie konsequent denselben von der FDA zugelassenen Test, um die Bcr-Abl-Transkriptspiegel während der Therapie und nach dem Absetzen zu überwachen.
    • Überwachung nach Wiederaufnahme der Therapie
  • Überwachen Sie bei Patienten mit neu diagnostizierter chronischer CML in der chronischen Phase, die die Nilotinib-Therapie aufgrund des Verlusts der primären molekularen Reaktion wieder aufnehmen, die Bcr-Abl-Transkriptspiegel monatlich, bis die primäre molekulare Reaktion wiederhergestellt ist und danach alle 12 Wochen.
  • Bei Patienten mit CML nach Versagen oder Unverträglichkeit einer vorherigen Therapie, die einen bestätigten Verlust von MR4,0 haben (2 aufeinanderfolgende Messungen im Abstand von mindestens 4 Wochen). ) oder Verlust der großen molekularen Reaktion, die die Nilotinib-Therapie erneut beginnen, überwachen die Bcr-Abl-Transkriptspiegel monatlich, bis die vorherige große molekulare Reaktion oder MR4.0 wiederhergestellt ist, und danach alle 12 Wochen.

    • Vorsichtsmaßnahmen bei der Abgabe und Verabreichung

  • Nach Angaben des Institute for Safe Medication Practices (ISMP) handelt es sich bei Nilotinib um ein Medikament mit hoher Alarmbereitschaft, bei dem bei falscher Anwendung ein erhöhtes Risiko besteht, dem Patienten erhebliche Schäden zuzufügen.
    • < h4>Andere allgemeine Überlegungen
  • Achten Sie während der gesamten Therapie auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr.

    • Verabreichung

    Orale Verabreichung< /h4>

    Zweimal täglich oral verabreichen (morgens und abends im Abstand von ca. 12 Stunden).

    Auf nüchternen Magen verabreichen, mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach jeder Mahlzeit.

    Kapseln im Ganzen mit Wasser schlucken. Alternativ können Patienten, die nicht in der Lage sind, Kapseln zu schlucken, Nilotinib-Kapseln öffnen, den Inhalt jeder Kapsel in einem Teelöffel Apfelmus verteilen und die Mischung sofort (innerhalb von 15 Minuten) schlucken. Bewahren Sie die Mischung nicht zur späteren Verwendung auf. Verwenden Sie keine anderen Lebensmittel als Apfelmus. Mischen Sie den Inhalt jeder Kapsel nicht mit mehr als einem Teelöffel Apfelmus.

    Kann bei klinischer Indikation in Verbindung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (z. B. Erythropoietin, Filgrastim, Sargramostim) verabreicht werden. Bei klinischer Indikation kann die gleichzeitige Anwendung mit Hydroxyharnstoff oder Anagrelid erfolgen.

    Dosierung

    Pädiatrische Patienten

    CML Neu diagnostizierte chronische Phase der CML Oral

    ≥1 Jahr: 230 mg/m2 (maximale Dosis von 400 mg) zweimal täglich . Runden Sie die Dosierung auf die nächste 50-mg-Dosis (siehe Tabelle 1). Setzen Sie die Therapie für die Dauer des klinischen Nutzens oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fort.

    Tabelle 1. Nilotinib-Dosierung bei pädiatrischen Patienten mit chronischer Phase CML1

    Körperoberfläche

    Nilotinib-Dosierung

    ≤0,32 m2

    50 mg zweimal täglich

    0,33–0,54 m2

    100 mg zweimal täglich

    0,55–0,76 m2

    150 mg zweimal täglich

    0,77–0,97 m2

    200 mg zweimal täglich

    0,98–1,19 m2

    250 ​​mg zweimal täglich

    1,2–1,41 m2

    300 mg zweimal täglich

    1,42–1,63 m2

    350 mg zweimal täglich

    ≥1,64 m2

    400 mg zweimal täglich

    Ein Abbruch der Therapie kann bei Patienten in Betracht gezogen werden, die die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Sie haben ≥ 3 Jahre lang eine Nilotinib-Therapie erhalten
    • <

    Anhaltende molekulare Reaktion (MR4,0; definiert als Bcr-Abl-Transkripte von ≤0,01 % für 1 Jahr)

  • Erreichte tiefe molekulare Reaktion (MR4,5; definiert als Bcr-Abl-Transkripte von ≤ 0,0032 % unmittelbar vor Absetzen der Therapie
  • Bestätigte Expression typischer Bcr-Abl-Transkripte (e13a2/b2a2 oder e14a2/b3a2)

  • Keine Vorgeschichte einer beschleunigten Phase oder einer Explosionskrise
  • Keine Vorgeschichte eines Rückfalls nach behandlungsfreier Remission

    • Messen Sie das molekulare Ansprechen während und nach Absetzen der Therapie mit demselben von der FDA zugelassenen Test.

    Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, die kein großes molekulares Ansprechen mehr haben, müssen die Behandlung innerhalb von 4 Wochen mit der vor dem Absetzen verwendeten Dosierung wieder aufnehmen Therapie; Überwachen Sie die Bcr-Abl-Transkriptspiegel monatlich, bis eine starke molekulare Reaktion wiederhergestellt ist, und danach alle 12 Wochen.

    Chronische oder akzelerierte Phase der CML nach Versagen der vorherigen Therapie. Oral

    ≥1 Jahr: 230 mg/m2 (Höchstdosis 400 mg) zweimal täglich. Runden Sie die Dosierung auf die nächste 50-mg-Dosis (siehe Tabelle 1). Setzen Sie die Therapie für die Dauer des klinischen Nutzens oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fort.

    Ein Abbruch der Therapie kann bei Patienten in Betracht gezogen werden, die die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Erhalten ≥ 3 Jahre Nilotinib-Therapie
  • Vorherige Therapie nur mit Imatinib
  • Erzielte tiefe molekulare Reaktion (MR4,5; definiert als Bcr -Abl-Transkripte von ≤ 0,0032 %
  • Anhaltende MR4,5 für ≥ 1 Jahr unmittelbar vor Absetzen der Therapie
  • Bestätigte Expression typischer Bcr-Abl-Transkripte (e13a2/b2a2 oder e14a2/b3a2)
  • Keine Vorgeschichte einer beschleunigten Phase oder Explosionskrise
  • Keine Vorgeschichte von Rückfällen nach behandlungsfreier Remission

    • Messen Sie die molekulare Reaktion während und nach Absetzen der Therapie mit demselben von der FDA zugelassenen Test.

    Patienten mit CML nach Versagen oder Unverträglichkeit einer vorherigen Therapie, die einen bestätigten Verlust von MR4,0 (2 aufeinanderfolgende Messungen im Abstand von mindestens 4 Wochen) oder einen Verlust der wesentlichen molekularen Reaktion haben, müssen die Behandlung innerhalb von 4 Wochen mit der verwendeten Dosierung wieder aufnehmen vor Absetzen der Therapie; Überwachen Sie die Bcr-Abl-Transkriptspiegel monatlich, bis eine starke molekulare Reaktion wiederhergestellt ist, und danach alle 12 Wochen.

    Pädiatrische Patienten: Dosisanpassung aufgrund von Toxizität. Verlängerung des QT-Intervalls. Oral

    Wenn QTc > 480 ms beträgt, unterbrechen Sie Nilotinib . Nehmen Sie die Behandlung innerhalb von 2 Wochen mit der vorherigen Dosierung wieder auf, wenn der QTcF (QT-Intervall korrigiert nach der Fridericia-Formel) auf <450 ms und innerhalb von 20 ms vom Ausgangswert zurückkehrt. Wenn der QTcF nach zweiwöchigem Absetzen von Nilotinib 450–480 ms beträgt, setzen Sie die Therapie mit einer reduzierten Dosierung von 230 mg/m2 einmal täglich fort. Wenn QTcF > 480 ms nach dieser Dosisreduktion, brechen Sie Nilotinib ab.

    Unerwünschte hämatologische Wirkungen Oral

    Passen Sie die Dosierung an, wenn Neutropenie und/oder Thrombozytopenie (ohne Zusammenhang mit Leukämie) auftritt.

    Wenn ANC <1500 /mm3 und Thrombozytenzahl < 50.000/mm3, Nilotinib absetzen. Wiederaufnahme der Behandlung innerhalb von 2 Wochen mit der vorherigen Dosierung, wenn der ANC > 1500/mm3 und die Thrombozytenzahl > 75.000/mm3 ist. Wenn das Blutbild länger als 2 Wochen niedrig bleibt, reduzieren Sie die Dosierung auf 230 mg/m2 einmal täglich.

    Wenn die Toxizität bei einer reduzierten Dosierung erneut auftritt, brechen Sie die Nilotinib-Therapie ab.

    Andere nicht hämatologische Nebenwirkungen Oral

    Die Therapie bei Patienten mit Lipase-, Amylase- oder hepatischen Aminotransferase-Konzentrationen Grad 3 oder höher oder Bilirubin-Konzentrationen Grad 2 oder höher unterbrechen. Wenn die Toxizität auf Grad 1 oder weniger sinkt, setzen Sie die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 230 mg/m2 einmal täglich fort. Wenn sich der Anstieg des Bilirubins und/oder der hepatischen Aminotransferasen innerhalb von 28 Tagen nicht auf Grad 1 oder weniger erholt, ist die Nilotinib-Therapie abzubrechen. Wenn bei einer reduzierten Dosierung von 230 mg/m2 einmal täglich erhöhte Lipase- oder Amylase-Werte von Grad 3 oder höher oder erhöhte Bilirubin- und/oder hepatische Aminotransferase-Konzentrationen erneut auftreten, brechen Sie die Nilotinib-Therapie ab.

    Unterbrechen Sie die Therapie, wenn andere mittelschwere oder schwere nichthämatologische Toxizitäten (Grad 2 oder höher) auftreten. Sobald die Toxizität abgeklungen ist, setzen Sie die Therapie gegebenenfalls mit einer reduzierten Dosierung von 230 mg/m2 einmal täglich fort. Wenn die Toxizität bei einer reduzierten Dosierung erneut auftritt, brechen Sie die Nilotinib-Therapie ab. Wenn klinisch angemessen, erwägen Sie eine Eskalation der Dosierung wieder auf 230 mg/m2 zweimal täglich.

    Erwachsene

    CML Neu diagnostizierte chronische Phase der CML Oral

    300 mg zweimal täglich. Der Hersteller empfiehlt 200 mg einmal täglich, wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors erforderlich ist.

    In einer klinischen Phase-3-Studie betrug die mittlere Behandlungsdauer 82,8 Monate.

    Ein Abbruch der Therapie kann möglich sein sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Erhalten ≥ 3 Jahre Nilotinib-Therapie
  • Anhaltende molekulare Reaktion (MR4. 0; definiert als Bcr-Abl-Transkripte von ≤ 0,01 % für 1 Jahr)
  • Erzielte tiefe molekulare Reaktion (MR4,5; definiert als Bcr-Abl-Transkripte von ≤ 0,0032 %) unmittelbar vor Absetzen der Therapie
  • Bestätigte Expression typischer Bcr-Abl-Transkripte (e13a2/b2a2 oder e14a2/b3a2)
  • Keine Vorgeschichte einer beschleunigten Phase oder einer Explosionskrise
  • Keine Vorgeschichte eines Rückfalls nach behandlungsfreier Remission

    • Messen Sie das molekulare Ansprechen während und nach Absetzen der Therapie mit demselben von der FDA zugelassenen Test.

    Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, bei denen das molekulare Ansprechen nicht mehr stark ausgeprägt ist, müssen die Behandlung innerhalb von 4 Wochen mit der zuvor verwendeten Dosierung wieder aufnehmen zum Abbruch der Therapie; Überwachen Sie die Bcr-Abl-Transkriptspiegel monatlich, bis eine deutliche molekulare Reaktion wiederhergestellt ist, und danach alle 12 Wochen.

    Chronische oder beschleunigte Phase der CML nach Versagen einer vorherigen Therapie, die Imatinib Oral

    400 mg zweimal täglich beinhaltete. Der Hersteller empfiehlt 300 mg einmal täglich, wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors erforderlich ist.

    In einer klinischen Phase-2-Studie betrug die mittlere Behandlungsdauer 87,5 Monate.

    Ein Abbruch der Therapie kann möglich sein sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Erhalten ≥ 3 Jahre Nilotinib-Therapie
  • Vorherige Therapie nur mit Imatinib
  • Erzielte tiefe molekulare Reaktion (MR4,5; definiert als Bcr-Abl-Transkripte von ≤0,0032 %)
  • Anhaltende MR4. 5 für ≥1 Jahr unmittelbar vor Absetzen der Therapie
  • Bestätigte Expression typischer Bcr-Abl-Transkripte (e13a2/b2a2 oder e14a2/b3a2)
  • Keine Vorgeschichte einer beschleunigten Phase oder einer Explosionskrise
  • Keine Vorgeschichte eines Rückfalls nach behandlungsfreier Remission

    • Messen Sie die molekulare Reaktion während und nach Absetzen der Therapie mit demselben von der FDA zugelassenen Test.

    Patienten mit CML nach Versagen oder Unverträglichkeit einer vorherigen Therapie, die einen bestätigten Verlust von MR4,0 haben (2 aufeinanderfolgende Messungen, mindestens 4 (im Abstand von mehreren Wochen) oder ein Verlust der wesentlichen molekularen Reaktion muss die Behandlung innerhalb von 4 Wochen mit der vor dem Absetzen der Therapie verwendeten Dosierung wieder aufnehmen; Überwachen Sie die Bcr-Abl-Transkriptwerte monatlich, bis eine starke molekulare Reaktion wiederhergestellt ist, und danach alle 12 Wochen.

    Erwachsene: Dosisanpassung aufgrund von Toxizität. Verlängerung des QT-Intervalls. Oral

    Wenn QTc > 480 ms beträgt, unterbrechen Sie Nilotinib. Nehmen Sie die Behandlung innerhalb von 2 Wochen mit der vorherigen Dosierung wieder auf, wenn der QTcF (QT-Intervall korrigiert nach der Fridericia-Formel) auf <450 ms und innerhalb von 20 ms vom Ausgangswert zurückkehrt. Wenn der QTcF nach zweiwöchigem Absetzen von Nilotinib 450–480 ms beträgt, setzen Sie die Therapie mit einer reduzierten Dosierung von 400 mg einmal täglich fort. Wenn QTcF > 480 ms nach dieser Dosisreduktion, brechen Sie Nilotinib ab.

    Unerwünschte hämatologische Wirkungen Oral

    Passen Sie die Dosierung an, wenn Neutropenie und/oder Thrombozytopenie (ohne Zusammenhang mit Leukämie) auftritt.

    Wenn ANC <1000 /mm3 und/oder Blutplättchen <50.000/mm3, Nilotinib zurückhalten. Wiederaufnahme der Behandlung innerhalb von 2 Wochen mit der vorherigen Dosierung, wenn die ANC > 1.000/mm3 und die Blutplättchen > 50.000/mm3 sind. Wenn das Blutbild länger als 2 Wochen niedrig bleibt, reduzieren Sie die Dosierung auf 400 mg einmal täglich.

    Andere nicht hämatologische Nebenwirkungen Oral

    Unterbrechen Sie die Therapie bei Patienten mit erhöhten Lipase-, Amylase-, Bilirubin- und/oder hepatischen Aminotransferase-Konzentrationen des Grades 3 oder höher. Wenn die Toxizität auf Grad 1 oder weniger sinkt, nehmen Sie die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 400 mg einmal täglich wieder auf (bei Erwachsenen, die Nilotinib entweder als Erstlinientherapie bei CML oder nach Versagen einer vorherigen Therapie erhalten).

    Therapie unterbrechen wenn andere mittelschwere oder schwere nichthämatologische Toxizitäten auftreten; Sobald die Toxizität abgeklungen ist, setzen Sie die Therapie gegebenenfalls mit einer reduzierten Dosierung von 400 mg einmal täglich fort. Wenn die Toxizität bei einer reduzierten Dosierung erneut auftritt, brechen Sie die Nilotinib-Therapie ab. Wenn klinisch angemessen, erwägen Sie eine Eskalation der Dosierung wieder auf 300 mg zweimal täglich (bei Erwachsenen, die Nilotinib als Erstlinientherapie bei CML erhalten) oder 400 mg zweimal täglich (bei Patienten, die Nilotinib nach Versagen einer vorherigen Therapie erhalten).

    Verschreibungsgrenzen

    Pädiatrische Patienten

    Neu diagnostizierte orale CML in der chronischen Phase

    ≥1 Jahr: Maximal 400 mg pro Dosis.

    CML in der chronischen Phase nach Versagen einer vorherigen oralen Therapie

    ≥1 Jahr: Maximal 400 mg pro Dosis.

    Besondere Patientengruppen

    Leberfunktionsstörung

    Wenn möglich, ziehen Sie eine alternative Therapie in Betracht. Wenn die Anwendung von Nilotinib erforderlich ist, erwägen Sie eine Reduzierung der Anfangsdosis.

    Neu diagnostizierte CML in der chronischen Phase: Bei Erwachsenen mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B oder C) reduzieren Anfangsdosis auf 200 mg zweimal täglich, gefolgt von einer Dosiserhöhung auf 300 mg zweimal täglich je nach Verträglichkeit.

    Chronische oder akzelerierte Phase der CML nach Versagen einer vorherigen Therapie: Bei Erwachsenen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A oder B), reduzieren Sie die Anfangsdosis auf 300 mg zweimal täglich, gefolgt von einer Dosissteigerung auf 400 mg zweimal täglich je nach Verträglichkeit. Reduzieren Sie bei Erwachsenen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) die Anfangsdosis auf 200 mg zweimal täglich, gefolgt von einer Dosissteigerung, je nach Verträglichkeit, auf 300 mg zweimal täglich und dann auf 400 mg zweimal täglich.

    Nierenfunktionsstörung

    Der Hersteller gibt keine spezifischen Dosierungsempfehlungen.

    Geriatrische Patienten

    Der Hersteller gibt keine spezifischen Dosierungsempfehlungen.

    Totale Gastrektomie< /h4>

    Die Nilotinib-Exposition ist bei Patienten reduziert, die sich einer vollständigen Gastrektomie unterzogen haben. Erwägen Sie eine häufigere Nachsorge dieser Patienten. Erwägen Sie bei Bedarf eine Erhöhung der Nilotinib-Dosis oder die Einleitung einer alternativen Therapie.

    Warnungen

    Kontraindikationen
  • Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder langes QT-Syndrom.
    • Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

    Warnungen

    Verlängerung des QT-Intervalls

    Es ist eine von der Plasmakonzentration abhängige Verlängerung des QT-Intervalls aufgetreten; kann mit Torsades de Pointes einhergehen, die zu Synkope, Krampfanfällen und/oder plötzlichem Tod führen.

    Eine EKG-Überwachung wird zu Beginn, 7 Tage nach Beginn der Medikamenteneinnahme, etwa 7 Tage nach etwaigen Dosisanpassungen und empfohlen in regelmäßigen Abständen während der Therapie, um Auswirkungen auf das QT-Intervall zu überwachen.

    Kontraindiziert bei Patienten mit Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder langem QT-Syndrom.

    Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder Antiarrhythmika oder anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern Das QT-Intervall kann zu einer erheblichen Verlängerung des QT-Intervalls führen; Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe.

    Die Einnahme zusammen mit Nahrungsmitteln kann zu einer erheblichen Verlängerung des QT-Intervalls führen. Nicht mit Nahrung verabreichen.

    Mortalität

    Plötzliche Todesfälle wurden bei Patienten berichtet, die Nilotinib erhielten. Es besteht die Möglichkeit, dass Anomalien der ventrikulären Repolarisation zu ihrem Auftreten beigetragen haben.

    Andere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

    Hämatologische Auswirkungen

    Myelosuppression Grad 3 oder 4 (Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie) wurde gemeldet; normalerweise reversibel durch Zurückhalten oder Reduzieren der Dosierung.

    Führen Sie während der ersten 2 Monate der Therapie alle 2 Wochen und danach monatlich (oder wie klinisch indiziert) Blutbilduntersuchungen durch.

    Kardiovaskuläre Auswirkungen

    Kardiovaskuläre Auswirkungen ( d. h. arterielle Gefäßverschlussereignisse, kardiale Ereignisse im Zusammenhang mit ischämischen Herzerkrankungen, periphere arterielle Verschlusskrankheit, ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse) wurden gemeldet.

    Bewerten Sie den kardiovaskulären Status und die Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse vor Beginn der Therapie und in regelmäßigen Abständen während der Therapie .

    Pankreatitis und erhöhte Serumlipase

    Es wurden Erhöhungen der Serumlipase vom Grad 3 oder 4 gemeldet. Vorsicht bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte. Überwachen Sie die Serumlipase monatlich oder wie klinisch angezeigt; Eine Unterbrechung der Therapie und/oder eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.

    Wenn Lipase-Erhöhungen mit abdominalen Symptomen einhergehen, unterbrechen Sie die Therapie und ziehen Sie diagnostische Tests in Betracht, um eine Pankreatitis auszuschließen.

    Lebereffekte

    Grad 3 oder Es wurden 4 Erhöhungen von Serumbilirubin, AST, ALT und/oder alkalischer Phosphatase gemeldet. Überwachen Sie die Leberfunktionstests monatlich oder wie klinisch angezeigt und nach Dosisanpassungen; Eine Unterbrechung der Therapie und/oder eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.

    Eine pharmakogenetische Analyse zur Bewertung des möglichen Zusammenhangs zwischen genetischen Polymorphismen von Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 und Nilotinib-assoziierter Hyperbilirubinämie ergab ein erhöhtes Risiko für Hyperbilirubinämie mit (TA )7/(TA)7-Genotyp relativ zu den (TA)6/(TA)6- und (TA)6/(TA)7-Genotypen; Der größte Anstieg des Bilirubins wurde bei Patienten mit dem (TA)7/(TA)7-Genotyp (UGT1A1*28) beobachtet.

    Elektrolytstörungen

    Elektrolytstörungen 3. oder 4. Grades (Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie usw.) Hyponatriämie) gemeldet.

    Korrektur von Elektrolytanomalien vor der Verabreichung von Nilotinib; Überwachen Sie die Elektrolyte regelmäßig während der Therapie.

    Tumorlysesyndrom

    Kann das Risiko eines Tumorlysesyndroms erhöhen, vor allem bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, die gegen die Imatinib-Therapie resistent sind oder diese nicht vertragen.

    Korrigieren Sie die Harnsäure Überprüfen Sie die Elektrolytwerte vor Beginn der Therapie und überwachen Sie danach regelmäßig die Elektrolytwerte. Achten Sie während der Therapie auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr.

    Blutung

    Es wurde über schwere Blutungen, manchmal mit tödlichem Ausgang, berichtet.

    Überwachen Sie auf Blutungserscheinungen. Wenn ein hämorrhagisches Ereignis auftritt, sorgen Sie für eine geeignete Behandlung.

    Laktoseintoleranz

    Enthält Laktose-Monohydrat; Nicht empfohlen bei Patienten mit der seltenen erblichen Galaktoseintoleranz, schwerem Laktasemangel mit schwerer Unverträglichkeit gegenüber laktosehaltigen Produkten oder Glucose-Galactose-Malabsorption.

    Flüssigkeitsretention oder Ödeme

    Flüssigkeitsretention wurde berichtet. Es wurde über Ergüsse (einschließlich Pleuraerguss, Perikarderguss, Aszites) oder Lungenödem berichtet.

    Überwachen Sie auf Anzeichen und Symptome einer Flüssigkeitsretention (z. B. unerwartete schnelle Gewichtszunahme, Schwellung) und Atemwegs- oder Herzbeeinträchtigungen (z. B. Atemnot). Atem) während der Therapie.

    Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung pädiatrischer Patienten

    Nilotinib wurde mit Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Knochenwachstum und der Knochenentwicklung in Verbindung gebracht. Bei 3 Patienten wurde eine Wachstumsverzögerung gemeldet.

    Wachstum und Entwicklung während der Therapie bei pädiatrischen Patienten überwachen.

    Fetale/neonatale Morbidität und Mortalität

    Kann dem Fötus schaden; Bei Tieren wurde eine maternale und embryofetale Toxizität nachgewiesen.

    Vermeiden Sie eine Schwangerschaft während der Therapie. Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Nilotinib-Therapie und raten Sie diesen Patientinnen, während der Therapie mit Nilotinib und ≥ 14 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Bei Anwendung während der Schwangerschaft oder wenn die Patientin schwanger wird, müssen Sie sich über die mögliche Gefahr für den Fötus informieren.

    Spezifische Bevölkerungsgruppen

    Schwangerschaft

    Kann den Fötus schädigen.

    Bei Anwendung während der Schwangerschaft oder wenn die Patientin schwanger wird, über die mögliche Gefahr für den Fötus informieren.

    Stillzeit

    Verteilt in die Milch von Ratten; Es ist nicht bekannt, ob Nilotinib in die Muttermilch übergeht. Unterbrechen Sie das Stillen während der Therapie und ≥ 14 Tage nach der letzten Dosis.

    Pädiatrische Anwendung

    Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nilotinib wurden bei pädiatrischen Patienten ≥ 1 Jahr mit Ph+ CML in der chronischen Phase untersucht neu diagnostizierte oder fehlgeschlagene vorherige Therapie. Keine Daten für pädiatrische Patienten unter 2 Jahren.

    Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern stimmen im Allgemeinen mit denen überein, die bei Erwachsenen beobachtet wurden; Allerdings traten Hyperbilirubinämie Grad 3 oder 4 und Erhöhungen der Serum-Aminotransferase-Konzentrationen bei pädiatrischen Patienten häufiger auf als bei Erwachsenen. Bei pädiatrischen Patienten mit Ph+-CML in der chronischen Phase, die Nilotinib erhielten, wurde über unerwünschte Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung berichtet. Überwachen Sie Wachstum und Entwicklung bei pädiatrischen Patienten.

    Geriatrische Anwendung

    Bei neu diagnostizierten CML-Patienten in der chronischen Phase gibt es keinen Unterschied in den wichtigsten molekularen Ansprechraten zwischen Patienten ≥ 65 Jahren und jüngeren Erwachsenen.

    Bei CML-Patienten in der chronischen Phase, die Nilotinib erhielten, nachdem eine vorherige Therapie, zu der Imatinib gehörte, versagt hatte, gab es keinen Unterschied in den großen zytogenetischen Ansprechraten zwischen Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und jüngeren Erwachsenen.

    Bei CML-Patienten in der beschleunigten Phase, die Nilotinib erhielten Nilotinib nach Versagen einer vorherigen Therapie, zu der auch Imatinib gehörte, betrug die hämatologische Ansprechrate 29 % bei Patienten ≥ 65 Jahre, verglichen mit 44 % bei Patienten < 65 Jahren.

    Keine wesentlichen Unterschiede in der Sicherheit im Vergleich zu jüngeren Erwachsene.

    Leberfunktionsstörung

    Erhöhte Nilotinib-Exposition bei Patienten mit Leberfunktionsstörung. Wenn möglich, erwägen Sie eine alternative Therapie. Wenn eine Nilotinib-Therapie erforderlich ist, reduzieren Sie die Anfangsdosis und überwachen Sie das QT-Intervall genau.

    Nierenfunktionsstörung

    Nicht bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung untersucht; Es ist jedoch nicht zu erwarten, dass eine Nierenfunktionsstörung die Nilotinib-Clearance verringert.

    Pharmakogenomik

    Nilotinib kann die Bilirubinkonzentration im Serum erhöhen. Ein statistisch signifikanter Anstieg des Risikos einer Hyperbilirubinämie bei Patienten mit Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (TA)7/(TA)7-Genotyp im Vergleich zu (TA)6/(TA)6 und (TA)6/(TA). )7 Genotypen. Der größte Anstieg des Bilirubins wurde bei Patienten mit dem (TA)7/(TA)7-Genotyp (UGT1A1*28) beobachtet.

    Häufige unerwünschte Wirkungen

    Zu den unerwünschten nichthämatologischen Wirkungen, die bei 20 % oder mehr der erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die Nilotinib erhielten, berichteten, gehören Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Juckreiz, Erbrechen, Durchfall, Husten, Verstopfung, Arthralgie, Nasopharyngitis, Fieber und Nachtschweiß.

    Zu den unerwünschten hämatologischen Wirkungen zählen Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie.

    Bei Patienten, die Nilotinib nach Erreichen einer anhaltenden molekularen Reaktion absetzten, traten muskuloskelettale Symptome auf berichteten im ersten Jahr der behandlungsfreien Phase häufiger (34 % bei neu diagnostizierter CML und 48 % bei vorbehandelter CML) im Vergleich zu während der Nilotinib-Therapie, nahmen jedoch im zweiten Jahr ab (9 % bei neu diagnostizierter CML und 15 % bei Bei den Patienten, die in die Wiederaufnahmephase der Nilotinib-Behandlung eintraten, verringerten sich die muskuloskelettalen Symptome bei Patienten mit neu diagnostizierter oder zuvor behandelter CML (jeweils 12,5 bzw. 25 %).

    Welche anderen Medikamente beeinflussen? Nilotinib (Systemic)

    Hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert.

    Hemmt CYP2C8, CYP2D6 und UGT1A1; induziert CYP2B6 und CYP2C8. Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch diese Isoenzyme metabolisiert werden.

    Substrat und Inhibitor des Effluxtransporters P-gp (ABCB1).

    Arzneimittel und Lebensmittel, die hepatische mikrosomale Enzyme beeinflussen

    Wirksame CYP3A4-Inhibitoren: Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkung (erhöhte Serum-Nilotinib-Konzentrationen). Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung; Unterbrechen Sie die Nilotinib-Therapie, wenn die Verwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors erforderlich ist. Wenn eine Unterbrechung nicht möglich ist, erwägen Sie eine reduzierte Nilotinib-Dosis (200 mg einmal täglich als Erstlinientherapie bei CML bei Erwachsenen oder 300 mg einmal täglich bei Erwachsenen mit vorbehandelter CML) und überwachen Sie die QT-Intervallverlängerung engmaschig. Die empfohlene Dosisanpassung basiert auf pharmakokinetischen Studien, nicht auf klinischen Erfahrungen. Wenn der CYP3A4-Inhibitor abgesetzt wird, erhöhen Sie die Nilotinib-Dosis nach einer geeigneten Auswaschphase auf die übliche angegebene Dosierung.

    Potente CYP3A4-Induktoren: Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkung (verminderte Plasma-Nilotinib-Konzentrationen). Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung.

    Durch hepatische mikrosomale Enzyme metabolisierte Arzneimittel

    Substrate von CYP3A4, CYP2C8, CYP2D6: Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkung (erhöhte Plasmasubstratkonzentrationen).

    Substrate von CYP2B6 und CYP2C8: Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkung (verminderte Plasmasubstratkonzentrationen).

    Durch Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) metabolisierte Arzneimittel

    Substrate von UGT1A1: Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkung (erhöhte Konzentrationen von Medikamente, die durch dieses Enzym metabolisiert werden).

    Substrate oder Inhibitoren von P-Glykoprotein-Transportsystemen (P-gp)

    Substrate von P-gp: Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkung (erhöhte Plasmasubstratkonzentrationen) .

    P-gp-Inhibitoren: Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkung (erhöhte Plasma-Nilotinib-Konzentrationen).

    Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

    Mögliche pharmakologische Wechselwirkungen (additive Wirkung auf die Verlängerung des QT-Intervalls). Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Nilotinib mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern. Wenn die Einnahme solcher Arzneimittel erforderlich ist, unterbrechen Sie die Nilotinib-Therapie. Wenn eine Unterbrechung nicht möglich ist, überwachen Sie die Patienten engmaschig auf eine Verlängerung des QT-Intervalls.

    Spezifische Medikamente und Lebensmittel

    Medikamente oder Lebensmittel

    Wechselwirkungen

    Kommentare

    Antazida

    Mögliche verminderte Bioverfügbarkeit von Nilotinib aufgrund verminderter Löslichkeit bei höherem pH-Wert

    Nilotinib 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach einem Antazidum verabreichen

    Antimykotika, Azole (Ketoconazol)

    Mögliche erhöhte Nilotinib-Plasmakonzentrationen

    Ketoconazol: Erhöhte Nilotinib-AUC um etwa das Dreifache

    Gleichzeitige Anwendung vermeiden; Unterbrechen Sie die Nilotinib-Therapie, wenn die Verwendung eines Antimykotikums mit starker CYP3A4-hemmender Wirkung erforderlich ist.

    Wenn eine Unterbrechung bei Erwachsenen nicht möglich ist, erwägen Sie eine reduzierte Nilotinib-Dosierung (200 mg einmal täglich als Erstlinientherapie bei CML oder 300 mg einmal täglich). nach Versagen einer vorherigen CML-Therapie, die Imatinib beinhaltete) und engmaschige Überwachung auf QT-Intervall-Verlängerung

    Wenn das Antimykotikum abgesetzt wird, erhöhen Sie die Nilotinib-Dosis nach einer geeigneten Auswaschphase auf die übliche angegebene Dosierung

    Antimykobakterielle Mittel ( Rifampin)

    Möglicherweise verringerte Nilotinib-Plasmakonzentrationen

    Rifampin: Verminderte AUC von Nilotinib um ca. 80 %

    Gleichzeitige Anwendung vermeiden

    Grapefruit

    Möglicherweise erhöhte Nilotinib-Plasmakonzentrationen

    Grapefruit in doppelter Stärke erhöhte die AUC von Nilotinib um das 1,3-Fache

    Grapefruitprodukte vermeiden

    Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten

    Möglicherweise verminderte Bioverfügbarkeit von Nilotinib aufgrund verminderter Löslichkeit bei höherem pH-Wert

    Verabreichen Sie Nilotinib 2 oder 10 Stunden vorher Stunden nach einem Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten

    Imatinib

    Anstieg der Nilotinib- und Imatinib-Exposition

    Erhöhte Nilotinib-AUC um 30–50 %

    Erhöhung der AUC von Imatinib um 20 %

    Midazolam

    Erhöhung der AUC von Midazolam um das 2,6-Fache

    Protonenpumpenhemmer

    Verminderte Bioverfügbarkeit und Exposition von Nilotinib infolge verminderter Löslichkeit bei höherem pH-Wert

    Esomeprazol: Reduzierte AUC von Nilotinib um 34 %

    Gleichzeitige Einnahme vermeiden verwenden; Wählen Sie alternative Medikamente wie Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida

    St. Johanniskraut (Hypericum perforatum)

    Möglicherweise verringerte Nilotinib-Konzentrationen

    Gleichzeitige Anwendung vermeiden

    Warfarin

    Bei gesunden Personen war eine Einzeldosis Nilotinib wirksam die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Warfarin nicht verändern

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