Pacritinib (Systemic)

Markennamen: Vonjo
Medikamentenklasse: Antineoplastische Wirkstoffe

Benutzung von Pacritinib (Systemic)

Myelofibrose mit mittlerem oder hohem Risiko

Behandlung von Erwachsenen mit primärer oder sekundärer Myelofibrose mit mittlerem oder hohem Risiko (Post-Polyzythämie vera oder postessentielle Thrombozythämie) und einer Thrombozytenzahl <50.000/mm3 .

Genehmigt im Rahmen einer beschleunigten Zulassung basierend auf dem Anteil der Patienten, die eine Verringerung des Milzvolumens um ≥ 35 % gegenüber dem Ausgangswert erreichen; Eine weitere Genehmigung kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in Bestätigungsstudien abhängig gemacht werden.

Von der FDA für diesen Zweck als Orphan Drug ausgewiesen.

Die medikamentöse Behandlung von Myelofibrose basiert auf prognostischen Risikomodellen. Bei asymptomatischen Patienten mit geringem Risiko wird eine alleinige Beobachtung empfohlen; Bei Patienten mit einer Erkrankung mit höherem Risiko ist die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (ASCT) die bevorzugte Behandlung. Bei Patienten, die nicht für eine Transplantation in Frage kommen, können JAK-Inhibitoren (d. h. Ruxolitinib, Pacritinib, Fedratinib) eingesetzt werden, um eine symptombasierte Behandlung zu ermöglichen und die Lebensqualität zu verbessern.

Die ersten für Myelofibrose zugelassenen JAK-Inhibitoren (z. B. Ruxolitinib, Feratinib) sind mit erheblichen Risiken hämatologischer Toxizitäten verbunden. Pacritinib ist eine zusätzliche Therapieoption für Patienten mit symptomatischer Myelofibrose und schwerer Thrombozytopenie. Spezifische Indikationen und Toxizitätsprofile der derzeit verfügbaren JAK2-Inhibitoren unterscheiden sich; Die Behandlung sollte individuell erfolgen.

Drogen in Beziehung setzen

Wie benutzt man Pacritinib (Systemic)

Allgemeines

Vorbehandlungsscreening

  • Führen Sie ein Blutbild einschließlich Leukozytendifferenzierung und Thrombozytenzahl durch.
  • Führen Sie Gerinnungstests durch (Prothrombinzeit [PT], aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT], Thrombinzeit [TT], und international normalisiertes Verhältnis [INR]).
  • Grundlinien-EKG durchführen.

    • Patientenüberwachung

  • Überwachen Sie das Blutbild einschließlich Leukozytendifferenzial und Thrombozytenzahl, wie klinisch angezeigt, während der medikamentösen Therapie.
  • Überwachen Sie das EKG, wie klinisch angezeigt, während der medikamentösen Therapie.
  • Überwachen Sie während der medikamentösen Therapie auf Anzeichen oder Symptome einer Infektion.

    • Andere allgemeine Überlegungen

  • Beenden Sie andere Kinasehemmer oder reduzieren Sie die Dosis entsprechend den spezifischen Verschreibungsinformationen für dieses Arzneimittel vor Beginn der Behandlung mit Pacritinib.
  • Beenden Sie Pacritinib 7 Tage vor elektiven chirurgischen Eingriffen oder invasiven Eingriffen aufgrund des Risikos von Blutung; Nehmen Sie das Medikament erst wieder auf, wenn die Blutstillung sichergestellt ist.

    • Verabreichung

    Orale Verabreichung

    Oral verabreichen; Mit oder ohne Nahrung einnehmen.

    Im Ganzen schlucken; Öffnen, brechen oder kauen Sie die Kapseln nicht.

    Wenn eine Dosis vergessen wird, sollte die Dosis zum nächsten geplanten Zeitpunkt eingenommen werden. Nehmen Sie keine zusätzliche Dosis ein.

    Dosierung

    Erhältlich als PacritiniBCitrat; Dosierung ausgedrückt in Pacritinib.

    Erwachsene

    Myelofibrose mit mittlerem oder hohem Risiko oral

    200 mg zweimal täglich.

    Dosisanpassung aufgrund oraler Toxizität

    Wenn während der Pacritinib-Therapie Nebenwirkungen auftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie, eine Dosisreduktion und/oder ein Absetzen des Arzneimittels erforderlich sein. Wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist, sollte die Dosierung von Pacritinib wie in Tabelle 1 beschrieben reduziert werden.

    Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktion bei Pacritinib-Toxizität.1

    Dosisreduktionsniveau

    Dosisreduktion danach Erholung von der Toxizität (Anfangsdosis = 200 mg zweimal täglich)

    Erstes

    100 mg zweimal täglich

    Zweites

    100 mg einmal täglich

    Dritter

    Arzneimittel absetzen

    Die folgende Tabelle zeigt die empfohlene Dosisanpassung (d. h. vorübergehende Unterbrechung der Therapie, Dosisreduktion, Abbruch der Therapie) für bestimmte Nebenwirkungen je nach Schweregrad .

    Tabelle 2. Dosierungsänderung bei Pacritinib-Toxizität.1

    Nebenwirkung und Schweregrad

    Änderung

    Durchfall

    Neuer Ausbruch: Einleiten von Anti -Medikamente gegen Durchfall; fördern Sie eine ausreichende orale Flüssigkeitszufuhr

    Grad 3 oder 4: Therapie unterbrechen, bis sich der Durchfall auf Grad 1 oder niedriger verbessert; Wiederaufnahme der Einnahme mit der zuletzt verabreichten Dosis. Verstärken Sie die Durchfallmedikation und sorgen Sie für Flüssigkeitsersatz. Wenn der Durchfall erneut auftritt, unterbrechen Sie die Therapie, bis der Durchfall auf Grad 1 oder niedriger oder den Ausgangswert zurückgegangen ist. Wiederaufnahme der Therapie mit 50 % der letzten Dosis, sobald die Toxizität abgeklungen ist. Bei Patienten, die die Einnahme des Arzneimittels wieder aufnehmen, ist eine gleichzeitige antidiarrhoische Behandlung erforderlich.

    Thrombozytopenie

    Klinisch signifikante Verschlechterung der Thrombozytopenie, die >7 Tage anhält: Therapie unterbrechen, bis die Thrombozytopenie abgeklungen ist; Wiederaufnahme bei 50 % der letzten Dosierung. Wenn die Toxizität erneut auftritt, unterbrechen Sie die Therapie, bis die Thrombozytopenie abgeklungen ist. Wiederaufnahme bei 50 % der letzten Dosierung.

    Blutung

    Mäßige Blutung; Intervention angezeigt: Therapie unterbrechen, bis die Blutung abgeklungen ist; Wiederaufnahme mit der gleichen Dosierung. Wenn die Blutung erneut auftritt, unterbrechen Sie die Therapie, bis die Blutung abgeklungen ist. Wiederaufnahme bei 50 % der letzten Dosierung

    Schwere Blutung; Transfusion, invasiver Eingriff oder Krankenhausaufenthalt angezeigt: Therapie unterbrechen, bis die Blutung abgeklungen ist; Wiederaufnahme bei 50 % der letzten Dosierung. Wenn die Blutung erneut auftritt, brechen Sie die Therapie ab.

    Lebensbedrohliche Blutung; Dringende Intervention angezeigt: Therapie abbrechen.

    Verlängertes QT-Intervall

    QTc-Verlängerung >500 ms oder >60 ms vom Ausgangswert: Therapie unterbrechen. Wenn die QTc-Verlängerung innerhalb einer Woche auf ≤ 480 ms oder den Ausgangswert abklingt, nehmen Sie die Behandlung mit der gleichen Dosierung wieder auf; Wenn die Zeit bis zum Abklingen >1 Woche beträgt, nehmen Sie die Therapie mit einer reduzierten Dosierung wieder auf.

    Besondere Patientengruppen

    Leberfunktionsstörung

    Keine spezifischen Dosierungsempfehlungen für Patienten mit Leberfunktionsstörung .

    Patienten mit Child-Pugh-Klasse B: Vermeiden Sie die Anwendung.

    Patienten mit Child-Pugh-Klasse C: Vermeiden Sie die Verwendung.

    Nierenfunktionsstörung

    Keine spezifischen Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

    Patienten mit eGFR (MDRD) <30 ml/Minute: Vermeiden Sie die Anwendung.

    Geriatrische Anwendung

    Keine spezifischen Dosierungsempfehlungen für geriatrische Patienten.

    Warnungen

    Kontraindikationen
  • Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren.
    • Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

    Blutung

    Schwere und tödliche Blutungen wurden bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl von <100.000/mm3 berichtet.

    Eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder ein dauerhaftes Absetzen kann erforderlich sein.

    Vermeiden Sie die Anwendung bei Patienten mit aktiven Blutungen.

    Halten Sie die Behandlung 7 Tage vor einem geplanten chirurgischen Eingriff oder invasive Eingriffe.

    Beurteilen Sie die Thrombozytenzahl regelmäßig, je nach klinischer Indikation.

    Behandeln Sie Blutungen durch Behandlungsunterbrechung und medizinische Intervention.

    Durchfall

    Durchfall kommt häufig vor; Die mittlere Zeit bis zur Besserung betrug 2 Wochen. Die Inzidenz nimmt mit der Zeit ab; Eine Unterbrechung der Behandlung kann erforderlich sein.

    Kontrollieren Sie bereits bestehende Durchfälle, bevor Sie mit der Behandlung beginnen. Gehen Sie mit Medikamenten gegen Durchfall, Flüssigkeitsersatz und Dosisanpassungen um.

    Behandeln Sie den Zustand umgehend mit Medikamenten gegen Durchfall, sobald die ersten Symptome auftreten. Unterbrechen oder reduzieren Sie die Dosierung bei Patienten mit erheblichem Durchfall trotz optimaler unterstützender Behandlung.

    Thrombozytopenie

    Es wurde eine Verschlechterung der Thrombozytopenie gemeldet. Eine Unterbrechung und Dosisreduktion von Pacritinib kann erforderlich sein.

    Überwachen Sie die Thrombozytenzahl vor der Behandlung und wie klinisch angezeigt während der Behandlung.

    Unterbrechen Sie Pacritinib bei Patienten mit klinisch signifikanter Verschlechterung der Thrombozytopenie, die > anhält 7 Tage. Sobald die Toxizität abgeklungen ist, beginnen Sie erneut mit 50 % der zuletzt verabreichten Dosierung.

    Wenn die Toxizität erneut auftritt, setzen Sie Pacritinib aus; Nehmen Sie das Medikament wieder mit 50 % der zuletzt verabreichten Dosis ein, sobald die Toxizität abgeklungen ist.

    Verlängertes QT-Intervall

    Kann zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen. Eine QTc-Verlängerung von > 500 ms oder ein Anstieg von ≥ 60 ms gegenüber dem Ausgangswert war bei mit Pacritinib behandelten Patienten höher als bei Patienten in der Kontrollgruppe.

    Unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit einer QTc-Verlängerung wurden berichtet; Es wurden keine Fälle von Torsades de pointes gemeldet.

    Vermeiden Sie die Anwendung bei Patienten mit einem Ausgangs-QTc von >480 ms. Vermeiden Sie die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit erheblichem Potenzial für eine QTc-Verlängerung.

    Korrigieren Sie eine Hypokaliämie vor und während der Behandlung. Verwalten Sie die QTc-Verlängerung durch Dosisunterbrechung und Elektrolytmanagement.

    Major Adverse Cardiac Events (MACE)

    Erhöhtes Risiko für Major Adverse Cardiac Events (MACE), einschließlich kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall, wurde bei Patienten berichtet, die andere JAK-Inhibitoren zur Behandlung rheumatoider Arthritis erhielten .

    Berücksichtigen Sie die Risiken und Vorteile von Pacritinib vor Beginn oder Fortsetzung der Therapie, insbesondere bei Patienten, die derzeit oder in der Vergangenheit geraucht haben, und bei Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren. Weisen Sie den Patienten an, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn Symptome schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse auftreten.

    Thromboembolische Ereignisse

    Schwere und manchmal tödliche thromboembolische Ereignisse, einschließlich TVT, LE und arterielle Thrombose in den Extremitäten, wurden bei Patienten berichtet, die andere JAK-Inhibitoren zur Behandlung rheumatoider Arthritis erhielten.

    Untersuchen und behandeln Sie umgehend alle Patienten, bei denen während der Behandlung mit Pacritinib Thrombosesymptome auftreten.

    Sekundäre Malignome

    Ein weiterer JAK-Inhibitor erhöhte das Risiko für Lymphome und andere Malignome, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC), bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.

    Risiko und Nutzen abwägen von Pacritinib vor Beginn der Therapie oder bei der Überlegung, ob Pacritinib fortgesetzt werden soll, insbesondere bei Patienten mit einer bekannten bösartigen Erkrankung (außer erfolgreich behandeltem NMSC), bei Patienten, die eine bösartige Erkrankung entwickeln, und bei Patienten, die derzeit oder in der Vergangenheit rauchen.

    Infektionsrisiko

    Ein anderer JAK-Inhibitor erhöhte das Risiko schwerer Infektionen (im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie) bei Patienten mit myeloproliferativen Neoplasien.

    Schwere bakterielle, mykobakterielle, pilzliche und Es können virale Infektionen auftreten.

    Beseitigen Sie aktive schwere Infektionen vor Beginn der Behandlung mit Pacritinib. Beobachten Sie Patienten auf Anzeichen und/oder Symptome einer Infektion und leiten Sie umgehend eine geeignete Behandlung ein.

    Setzen Sie aktive Überwachung und prophylaktische Antibiotika gemäß den klinischen Richtlinien ein.

    Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren

    Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren ist kontraindiziert.

    Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung mit mäßigen CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren.

    Spezifische Populationen

    Schwangerschaft

    Tierstudien zeigten maternale Toxizität und embryonalen und fetalen Verlust bei Dosierungen, die deutlich unter der empfohlenen Dosis für den Menschen lagen.

    Es liegen keine menschlichen Daten zur Bewertung eines Arzneimittels vor. Das mit der Anwendung von Pacritinib verbundene Risiko schwerwiegender Geburtsfehler, Fehlgeburten oder unerwünschter Folgen für Mutter oder Fötus.

    Machen Sie schwangere Frauen auf das potenzielle Risiko für einen Fötus aufmerksam. Berücksichtigen Sie den Nutzen und die Risiken von Pacritinib für die Mutter sowie mögliche Risiken für den Fötus, wenn Sie einer schwangeren Frau Pacritinib verschreiben.

    Stillzeit

    Keine Daten zum Vorhandensein von Pacritinib in menschlicher oder tierischer Milch und zu Auswirkungen auf gestillte Mütter Kind oder Auswirkungen auf die Milchproduktion.

    Frauen sollten während der Einnahme des Arzneimittels und für mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen.

    Frauen und Männer mit reproduktivem Potenzial

    Reduzierte männliche Paarung und Fruchtbarkeit bei Mäusen. Pacritinib kann die männliche Fruchtbarkeit beim Menschen beeinträchtigen.

    Pädiatrische Anwendung

    Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen.

    Geriatrische Anwendung

    Die Erfahrung bei Patienten ≥ 65 Jahren reicht nicht aus, um festzustellen, ob geriatrische Patienten anders reagieren als jüngere Personen.

    Leberfunktionsstörung

    Leicht (Child-Pugh-Klasse A): AUC um 8,5 % gesunken.

    Mäßig (Child-Pugh-Klasse B): AUC um 36 % gesunken. Vermeiden Sie die Anwendung.

    Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C): AUC verringerte sich um 45 %. Vermeiden Sie die Anwendung.

    Nierenfunktionsstörung

    eGFR 15 bis 29 ml/Minute: Die maximale Plasmakonzentration und AUC von Pacritinib stiegen um etwa 30 %. Vermeiden Sie die Verwendung.

    eGFR <15 ml/Minute bei Hämodialyse: Die maximale Plasmakonzentration und AUC von Pacritinib stiegen um etwa 30 %. Vermeiden Sie die Verwendung.

    Häufige Nebenwirkungen

    Nebenwirkungen (≥20 %): Durchfall, Thrombozytopenie, Übelkeit, Anämie, periphere Ödeme.

    Welche anderen Medikamente beeinflussen? Pacritinib (Systemic)

    Wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert.

    Pacritinib hemmt CYP1A2, 2C19 und 3A4 und in geringerem Maße CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9 und 2D6.

    Pacritinib ist ein Induktor von CYP1A2 und 3A4.

    Pacritinib ist kein Substrat des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP), des Multidrug-Resistenz-assoziierten Proteins (MRP) 2, der organischen Anionentransporter (OAT) 1 und 3 und der organischen Anionentransportpolypeptide (OATP). 1B1 und 1B3, organische Kationentransporter (OCT) 1 und 2 oder P-Glykoprotein (P-gp).

    Pacritinib ist ein Inhibitor von BCRP, OCT1, OCT2 und P-gp, aber kein Inhibitor der Gallensalz-Exportpumpe (BSEP), MRP2, OAT1 oder OAT3.

    Arzneimittel, die hepatische mikrosomale Enzyme beeinflussen

    WirkSAMe CYP3A4-Inhibitoren: Pharmakokinetische Wechselwirkung (erhöhte Pacritinib-Spitzenplasmakonzentrationen und AUC). ). Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.

    Mäßige CYP3A4-Inhibitoren: Pharmakokinetische Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Vermeiden.

    Potente CYP3A4-Induktoren: Pharmakokinetische Wechselwirkung (verringerte Pacritinib-Spitzenplasmakonzentrationen und AUC). Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.

    Mäßige CYP3A4-Induktoren: Pharmakokinetische Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Vermeiden.

    Medikamente, die durch hepatische mikrosomale Enzyme metabolisiert werden

    CYP1A2-Substrate: Pharmakokinetische Wechselwirkung (erhöhte Substratplasmakonzentration). Vermeiden Sie eine gleichzeitige Verabreichung.

    CYP 3A4-Substrate: Pharmakokinetische Wechselwirkung (erhöhte Substratplasmakonzentration). Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung.

    Arzneimittel, die Transportsysteme beeinflussen oder von ihnen beeinflusst werden

    P-gp-Substrate: Pharmakokinetische Wechselwirkung (erhöhte Substratplasmakonzentration). Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung.

    BCRP-Substrate: Pharmakokinetische Wechselwirkung (erhöhte Substratplasmakonzentration). Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung.

    OCT1-Substrate: Pharmakokinetische Wechselwirkung (erhöhte Substratplasmakonzentration). Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung.

    Medikamente, die mit einer QT-Verlängerung in Zusammenhang stehen

    Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln mit erheblichem Potenzial für eine QTc-Verlängerung mit Pacritinib.

    Spezifische Arzneimittel und Lebensmittel

    Wirkstoff

    Wechselwirkung

    Kommentare

    Clarithromycin

    Erhöhte Spitzenplasmakonzentrationen (um 30 %) und AUC (um 80 %)

    Kontraindiziert. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung

    Rifampin

    Reduzierte Spitzenplasmakonzentrationen (um 51 %) und AUC (um 87 %)

    Kontraindiziert. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung

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